一种美洛昔康化合物及其片剂

摘要

本发明涉及一种美洛昔康化合物及其片剂。所述的美洛昔康具有式（I）所示的化学结构式，该化合物为晶体化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；所述的片剂每1000片由以下重量份的美洛昔康为活性成分和各种辅料制备而成：美洛昔康5～10重量份、微晶纤维素50～70重量份、预胶化淀粉20～40重量份、低取代羟丙基纤维素10～30重量份、泊洛沙姆3～5重量份、羧甲淀粉钠10～20重量份、3%PVP K30的水溶液适量、硬脂酸镁0.5～1重量份。本发明的美洛昔康化合物具有较好的溶解性，其制得的片剂溶出优良，稳定性好，并且具有较好的生物利用度。

权利要求

1.一种美洛昔康化合物，其特征在于，所述的美洛昔康具有式(I)所示的化学结构式，该化合物为晶体化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；

2.一种含有权利要求1所述的美洛昔康化合物的片剂，其特征在于，所述的片剂每

1000片由以下重量份的权利要求1所述的美洛昔康化合物为活性成分和各种辅料制备而成：

3.根据权利要求2所述的片剂，其特征在于，所述的片剂每1000片由以下重量份的权利要求1所述的美洛昔康化合物为活性成分和各种辅料制备而成：

4.根据权利要求2或3所述的片剂，其特征在于，所述的低取代羟丙基纤维素采用内外加法。

5.根据权利要求4所述的片剂，其特征在于，所述的片剂还包括包衣材料。

6.根据权利要求5所述的片剂，其特征在于，所述的包衣材料为欧巴代和乙醇制成的包衣液。

7.一种权利要求2-4任意一项所述的片剂的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：

1)筛分

分别按所述用量称取权利要求1所述的美洛昔康化合物、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉及羧甲淀粉钠，分别过100目筛；

2)混合

按权利要求1所述的美洛昔康化合物→羧甲淀粉钠→1/2所述用量的低取代羟丙基纤维素→预胶化淀粉→微晶纤维素的次序，等量递增法进行预混合，再置混合器内混合均匀得混合粉；

3)制粒

制备3％的PVP K30水溶液适量，加入所述用量的泊洛沙姆，搅拌使溶解，作润湿剂；往上述混合粉中加入所制得的润湿剂，制成软材，20目筛制粒，干燥至颗粒水分<4％，18目筛整粒，得干颗粒；

4)总混

于上述干颗粒中加入所述用量的硬脂酸镁及剩余1/2所述用量的低取代羟丙基纤维素，进行总混，得混合物；

5)压片

对上述混合物进行压片，即得所述片剂。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述的干燥为70℃鼓风干燥。

9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法还包括进一步将所得的片剂进行包衣。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的包衣是采用欧巴代和乙醇制成的包衣液进行包衣。

说明书

一种美洛昔康化合物及其片剂

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种美洛昔康化合物及其片剂。

背景技术

[0002] 美洛昔康（meloxicam，MLX）为新型的非甾体抗炎药（NSAIDs），1996年由德国Boehringer Ingelheim公司首次在南非上市。有研究报道，MLX在低剂量下（低于每天15mg），是环氧化酶-2（COX-2）优先选择性抑制剂。MLX与萘普生、布洛芬、吡罗昔康等传统的NSAIDs相比，抗炎镇痛效果相似，而胃肠道耐受性显著提高，病人用药期间，几乎没有胃肠穿孔、出血、溃疡情况、恶心、呕吐现象少。

[0003] CN103054872A公开了一种美洛昔康药物组合物及其制备方法。美洛昔康药物组合物按重量百分含量计包含以下组分：2％～10％的有效成分美洛昔康、70％～80％的填充剂、7％～11％的崩解剂、2％～5％的粘合剂、0.2％～0.8％的增溶剂、0.2％～5％的润滑剂，以及适量的溶剂。本发明所提供的美洛昔康的药物组合物合理的辅料选取及比例分配，使本发明所制得的美洛昔康片在体外溶出上具有明显提高。该药物组合物中针对美洛昔康难溶于水的特点，加入了增溶剂以增加片剂的溶出。所述的增溶剂为泊洛沙姆、聚山梨酯-80、十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上的组合物。

[0004] CN103099791A涉及一种增加溶出度的美洛昔康口服制剂及其制备方法。其特征是主要含：美洛昔康：1，增溶剂：0.02～0.047，粘合剂：0.20～0.40，填充剂：3.33～4.67，润滑剂：0.013～0.08，崩解剂：0.33～1.33。该制剂改善了药物溶出度，提高了临床疗效。由于美洛昔康属于难溶性药物，在胃肠道的溶出过程是影响主药吸收乃至生物利用度的限速因素，该口服制剂中在处方中增加增溶剂（辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯）是一种有效的促吸手段。

[0005] CN101618026A公开了一种美洛昔康片及其生产工艺和用途，产品由美洛昔康、乳糖、预胶化淀粉、低取代羟丙纤维素、聚山梨酯-80、12%浓度冲浆用预胶化淀粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、乙醇、胃溶性薄膜包衣预混剂组成。生产方法包括制作片芯、包衣等步骤。

[0006] “美洛昔康片的工艺研究与质量控制”【高秀睿，藏恒昌，等.美洛昔康片的工艺研究与质量控制，齐鲁药事，2008年，27（9）：555-558】采用正交试验法，以溶出度作为指标，对处方中碱化剂、黏合剂和崩解剂进行筛选，采用紫外分光光度法测定美洛昔康片的含量和溶出度。得出美洛昔康片的最佳处方是每片含柠檬酸钠20mg，聚维酮K3018mg，交联聚维酮12mg。该处方中，针对美洛昔康难溶于水的特点，加入了碱化剂以增加片剂的溶出。

[0007] 药典规定的片剂溶出度是片剂中主药在规定的溶剂中溶出的速率与程度。在一定的时间内，主药溶出的多少，将直接影响到药物的疗效。现有技术中针对美洛昔康难溶于水的特点，大多在片剂的制备过程中增加增溶剂或碱化剂以促进片剂的溶出。然而，在长期应用中，发现以美洛昔康为主要有效成分的片剂的稳定性不好，影响了药品疗效的发挥。

[0008] 本发明人从有效成分美洛昔康入手，经过大量的研究后制得了一种美洛昔康的新晶型化合物，该化合物较现有技术的美洛昔康相比具有较好的溶解性，从而保证了该药物从制剂中溶出的速率，并惊喜地发现采用该新晶型美洛昔康制得的片剂不仅具有较好的稳定性，还具有显著提高的生物利用度，从而完成了本发明。

发明内容

[0009] 本发明的目的在于提供一种美洛昔康化合物，所述的美洛昔康是一种不同于现有技术的美洛昔康新晶型化合物，该化合物具有较好的溶解性。

[0010] 为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

[0011] 一种美洛昔康化合物，其中，所述的美洛昔康具有式（I）所示的化学结构式，该化合物为晶体化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；

[0012]

[0013] 美洛昔康为微黄色至淡黄色或微黄绿色至淡黄绿色的结晶性粉末，在水中几乎不溶。而药物的溶解性直接影响药物从制剂中的溶出速率，对于难溶性或溶出速度很慢的药物来说，其从制剂中的溶解释放就成为药物吸收的限速过程，即药物的溶解性成为影响药物吸收的主要因素，从而直接影响药物的起效时间、药效强度及持续时间。因此，开发一种溶解性改善的美洛昔康就显得尤为重要。对于同一种化合物，因为结晶条件如溶剂、反溶剂、温度、冷却速度等的不同，可以得到不同晶格排列的结晶，即多晶型。不同晶型的同一药物在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面可能有显著的差异。本发明通过大量的研究得到了一种溶解性改善的美洛昔康新晶型。

[0014] 本发明所述的美洛昔康晶体化合物是采用如下方法制备得到的：

[0015] （1）取美洛昔康原料药，在0～5℃条件下加入氢氧化钠溶液适量，搅拌使美洛昔康溶解，再加入二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶剂，搅拌得到澄清溶液；

[0016] （2）向步骤（1）所得的澄清溶液中加入活性炭脱色，搅拌，过滤，得滤液；

[0017] （3）将步骤（2）得到的滤液升温至20～30℃，边搅拌边加入盐酸调节pH值至弱酸性；

[0018] （4）加毕，继续在搅拌条件下滴加20～30℃的丙酮，滴加完后降温至0～5℃，静置，过滤，洗涤，真空干燥得到所述的美洛昔康化合物。

[0019] 其中，步骤（1）中，所述的美洛昔康原料药与二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶剂的用量比为1g：5～10ml；所述氢氧化钠溶液的浓度为10～15%，这里的百分数指质量百分比浓度。

[0020] 所述的二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶剂中二甲基甲酰胺与甲醇的体积比为1：0.2～0.5。

[0021] 步骤（2）中，活性炭的用量为澄清溶液总量的0.01～0.02%（g/ml），所述搅拌的时间为0.5～1.5小时。

[0022] 步骤（3）中，加入盐酸时的搅拌速度为90～120r/min。

[0023] 步骤（4）中，所述丙酮与二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶剂的体积比为3～5：1。

[0024] 步骤（4）中，加入丙酮时的搅拌速度为20～30r/min。

[0025] 同一种化合物，不同的晶型结构造成内部固态结构不同，导致其晶格能不同，从而导致其物理性能也不同，所以不同的晶型可以有不同的表观溶解度和溶解速率。据于此，本发明人试图通过改变美洛昔康化合物的晶体结构，从而改善美洛昔康的溶解性，以期得到一种溶解性较好的美洛昔康。

[0026] 本发明人经过大量的反复的试验，不断改变结晶方法以及包括溶剂、反溶剂、温度等结晶条件，最终得到了一种美洛昔康的新晶型，该新晶型的美洛昔康与现有技术的美洛昔康相比具有改善的水中溶解性。

[0027] 本发明还提供一种美洛昔康片，其中，所述的片剂每1000片由以下重量份的美洛昔康为活性成分和各种辅料制备而成：

[0028]

[0029] 优选，所述的片剂每1000片由以下重量份的美洛昔康为活性成分和各种辅料制备而成：

[0030]

[0031]

[0032] 本发明中使用低取代羟丙基纤维素作为崩解剂，可明显缩短美洛昔康的崩解时限，从而提高药物溶出度。

[0033] 当原料本身具有一定的粘性时，加入润湿剂可以润湿并诱发原料的粘性制成软材从而制成硬度适宜的颗粒。如果粘度过大，制成的药片过硬，不利于药物从固体制剂中溶出。通过调整润湿剂的种类和用量，可提高固体制剂中药物的溶出。本发明中，采用泊洛沙姆和3%PVP K30的水溶液作为润湿剂，片剂的溶出度得到了明显的提高。其中3%PVP K30的水溶液的用量为适量，即用量只要能满足能够溶解泊洛沙姆，使原辅料能达到制软材的量即可，这一点为本领域技术人员都能想到的。根据本发明的美洛昔康片剂的具体处方所用的3%PVP K30的水溶液的用量约为80ml。

[0034] 本发明通过血药浓度试验，表明在处方和制备方法相同的条件下，采用本发明所提供的美洛昔康化合物制得的美洛昔康片与市售的美洛昔康原料药制得的美洛昔康片相比，采用本发明所提供的美洛昔康化合物制得的美洛昔康片具有更加优良的血药浓度曲线。

[0035] 本发明中，所述的低取代羟丙基纤维素采用内外加法。

[0036] 本发明中的低取代羟丙基纤维素采用内外加法，更加速了美洛昔康片的崩解，从而缩短了美洛昔康片的崩解时间。

[0037] 本发明中，所述的美洛昔康片还包括包衣材料。

[0038] 本发明中，所述的包衣材料为欧巴代和乙醇制成的包衣液。

[0039] 本发明的还进一步提供所述的美洛昔康片的制备方法，该方法包括如下步骤：

[0040] 1）筛分

[0041] 分别按所述用量称取美洛昔康、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉及羧甲淀粉钠，分别过100目筛；

[0042] 2）混合

[0043] 按美洛昔康→羧甲淀粉钠→1/2所述用量的低取代羟丙基纤维素→预胶化淀粉→微晶纤维素的次序，等量递增法进行预混合，再置混合器内混合均匀得混合粉；

[0044] 3）制粒

[0045] 制备3%的PVP K30水溶液适量，加入所述用量的泊洛沙姆，搅拌使溶解，作润湿剂；往上述混合粉中加入所制得的润湿剂，制成软材，20目筛制粒，干燥至颗粒水分<4%，18目筛整粒，得干颗粒；

[0046] 4）总混

[0047] 于上述干颗粒中加入所述用量的硬脂酸镁及剩余1/2所述用量的低取代羟丙基纤维素，进行总混，得混合物；

[0048] 5）压片

[0049] 对上述混合物进行压片，即得美洛昔康片。

[0050] 流动性的好坏将直接影响制剂的片重差异、含量均匀性。拥有较好的流动性利于压片机模孔的填充，这在高速压片机中的意义更为重要。主辅料在混合过程中不同的混合次序对所得混合粉的流动性具有一定的影响。本发明通过测定样品的休止角考察了不同的混合次序对混合粉的流动性的影响，从而确定了主辅料的混合次序。

[0051] 本发明的制备方法中，在对主辅料进行筛分后按照上述次序对主辅料进行混合所得混合粉的流动性良好。

[0052] 同时，本发明中，采用泊洛沙姆和3%PVP K30的水溶液作为润湿剂使片剂的溶出度得到了明显的提高。

[0053] 上述制备方法中，步骤3）中所述的干燥为70℃鼓风干燥。

[0054] 本发明中，所述的制备方法还包括进一步将所得的美洛昔康片进行包衣。

[0055] 本发明中，所述的包衣是采用欧巴代和乙醇制成的包衣液进行包衣。

[0056] 与现有技术相比，本发明具有如下优点：

[0057] （1）本发明所提供的美洛昔康化合物具有较好的溶解性；

[0058] （2）本发明所提供的美洛昔康片不仅具有较好的溶出效果，而且稳定性良好；

[0059] （3）本发明所提供的美洛昔康片具有优良的生物利用度。

附图说明

[0060] 图1为本发明的美洛昔康晶体化合物的X-射线粉末衍射图；

[0061] 图2为18例健康男性受试者单次口服美洛昔康参比片1、参比片2、试验片15mg平均血药浓度-时间曲线。

具体实施方式

[0062] 下面给出实施例对本发明进行进一步说明，有必要指出的是以下实施例不能理解为对本发明保护范围的限定，该领域的技术熟练人员根据上述发明内容对本发明作出的一些非本质的改进和调整仍属于本发明的保护范围。

[0063] 实施例1、美洛昔康化合物的制备

[0064] （1）取美洛昔康原料药50g，在0℃条件下加入质量百分比浓度为10%的NaOH溶液适量，搅拌使美洛昔康溶解，再加入二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶剂250ml（混合溶剂中二甲基甲酰胺与甲醇的体积比为1：0.2），搅拌得到澄清溶液；

[0065] （2）向步骤（1）所得的澄清溶液中加入0.01%（g/ml）的活性炭脱色，搅拌0.5小时，过滤，得滤液；

[0066] （3）将步骤（2）得到的滤液升温至20℃，边搅拌边加入盐酸调节pH值至6，其中搅拌速度为90r/min；

[0067] （4）加毕，继续在搅拌速度为20r/min的条件下滴加20℃的丙酮，丙酮与二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶剂的体积比为3：1；滴加完后降温至0℃，静置3小时，过滤，洗涤，真空干燥得到所述的美洛昔康化合物。

[0068] 将所得的美洛昔康晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

[0069] 实施例2、美洛昔康化合物的制备

[0070] （1）取美洛昔康原料药50g，在5℃条件下加入质量百分比浓度为15%的NaOH溶液适量，搅拌使美洛昔康溶解，再加入二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶剂500ml（混合溶剂中二甲基甲酰胺与甲醇的体积比为1：0.5），搅拌得到澄清溶液；

[0071] （2）向步骤（1）所得的澄清溶液中加入0.02%（g/ml）的活性炭脱色，搅拌0.5～1.5小时，过滤，得滤液；

[0072] （3）将步骤（2）得到的滤液升温至30℃，边搅拌边加入盐酸调节pH值至5，其中搅拌速度为120r/min；

[0073] （4）加毕，继续在搅拌速度为30r/min的条件下滴加30℃的丙酮，丙酮与二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶剂的体积比为5：1；滴加完后降温至5℃，静置3小时，过滤，洗涤，真空干燥得到所述的美洛昔康化合物。

[0074] 将所得的美洛昔康晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1相吻合。

[0075] 实施例3、美洛昔康化合物的制备

[0076] （1）取美洛昔康原料药50g，在3℃条件下加入质量百分比浓度为12%的NaOH溶液适量，搅拌使美洛昔康溶解，再加入二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶剂350ml（混合溶剂中二甲基甲酰胺与甲醇的体积比为1：0.3），搅拌得到澄清溶液；

[0077] （2）向步骤（1）所得的澄清溶液中加入0.015%（g/ml）的活性炭脱色，搅拌1小时，过滤，得滤液；

[0078] （3）将步骤（2）得到的滤液升温至25℃，边搅拌边加入盐酸调节pH值至6，其中搅拌速度为110r/min；

[0079] （4）加毕，继续在搅拌速度为25r/min的条件下滴加25℃的丙酮，丙酮与二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶剂的体积比为4：1；滴加完后降温至3℃，静置3小时，过滤，洗涤，真空干燥得到所述的美洛昔康化合物。

[0080] 将所得的美洛昔康晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1相吻合。

[0081] 实施例4、美洛昔康化合物的制备

[0082] （1）取美洛昔康原料药50g，在2℃条件下加入质量百分比浓度为14%的NaOH溶液适量，搅拌使美洛昔康溶解，再加入二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶剂400ml（混合溶剂中二甲基甲酰胺与甲醇的体积比为1：0.4），搅拌得到澄清溶液；

[0083] （2）向步骤（1）所得的澄清溶液中加入0.02%（g/ml）的活性炭脱色，搅拌0.8小时，过滤，得滤液；

[0084] （3）将步骤（2）得到的滤液升温至28℃，边搅拌边加入盐酸调节pH值至6，其中搅拌速度为100r/min；

[0085] （4）加毕，继续在搅拌速度为28r/min的条件下滴加28℃的丙酮，丙酮与二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶剂的体积比为3.5：1；滴加完后降温至2℃，静置3小时，过滤，洗涤，真空干燥得到所述的美洛昔康化合物。

[0086] 将所得的美洛昔康晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图与实施例1相吻合。

[0087] 制剂实施例1、美洛昔康片

[0088] 1、处方：

[0089]

[0090] 2、制备方法：

[0091] （1）筛分

[0092] 照处方，分别取实施例1的美洛昔康、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉及羧甲淀粉钠，分别过100目筛；

[0093] （2）混合

[0094] 按美洛昔康→羧甲淀粉钠→低取代羟丙基纤维素（1/2处方量）→预胶化淀粉→微晶纤维素的次序，等量递增法进行预混合，再置混合器内混合使混合均匀，得混合粉；

[0095] （3）制粒

[0096] 制备3%的PVP K30水溶液约80ml，加入处方量的泊洛沙姆，搅拌使溶解，作润湿剂；将上述混合粉制成软材，20目筛制粒，干燥至颗粒水分<4%；18目筛整粒，得干颗粒；

[0097] （4）总混

[0098] 于上述干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁及剩余1/2处方量的低取代羟丙基纤维素，进行总混，得混合物；

[0099] （5）压片

[0100] 对上述混合物进行压片得到美洛昔康片。

[0101] 制剂实施例2、美洛昔康片

[0102] 处方：

[0103] （1）片芯处方：

[0104]

[0105] （2）包衣液处方：

[0106] 欧巴代（OY-C-7000A） 6.0g

[0107] 80%乙醇 100.00ml

[0108] 制备方法：

[0109] （1）筛分

[0110] 照处方，分别取实施例2的美洛昔康、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉及羧甲淀粉钠，分别过100目筛；

[0111] （2）混合

[0112] 按美洛昔康→羧甲淀粉钠→低取代羟丙基纤维素（1/2处方量）→预胶化淀粉→微晶纤维素的次序，等量递增法进行预混合，再置混合器内混合约30分钟，使混合均匀，得混合粉；

[0113] （3）制粒

[0114] 制备3%的PVP K30水溶液约80ml，加入处方量的泊洛沙姆，搅拌使溶解，作润湿剂；将上述混合粉制成软材，20目筛制粒，70℃鼓风干燥，至颗粒水分<4%；18目筛整粒，得干颗粒；

[0115] （4）总混

[0116] 于上述干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁及剩余1/2处方量的低取代羟丙基纤维素，进行总混，得混合物；

[0117] （5）压片

[0118] 对上述混合物进行压片得到美洛昔康片芯；

[0119] （6）包衣

[0120] （6.1）包衣液的制备

[0121] 取80%乙醇溶液100ml，搅拌器下匀速搅拌；按处方量称取欧巴代（OY-C-7000A），缓慢逐量加入上述80%乙醇溶液中，搅拌使分散均匀，并维持搅拌状态至少45分钟，得到包衣液。

[0122] （6.2）包衣

[0123] 取片芯，吹去片面细粉，置于包衣锅中，调节适宜包衣锅转速，鼓热风（出风温度约55℃），使片芯温度维持40～50℃；喷包衣液进行包衣，并同步吹热风干燥，使最终包衣增重约为3.0%，得到美洛昔康包衣片。

[0124] 制剂实施例3、美洛昔康片

[0125] 处方：

[0126]

[0127]

[0128] 制备方法：同制剂实施例1。

[0129] 制剂实施例4、美洛昔康片

[0130] 处方：

[0131]

[0132] 制备方法：同制剂实施例1。

[0133] 制剂实施例5、美洛昔康片

[0134] 处方：

[0135] （1）片芯处方：

[0136]

[0137] （2）包衣液处方：

[0138] 欧巴代（OY-C-7000A 6.0g

[0139] 80%乙醇 100.00ml

[0140] 制备方法：同制剂实施例2。

[0141] 制剂实施例6、美洛昔康片

[0142] 处方：

[0143] （1）片芯处方：

[0144]

[0145] （2）包衣液处方：

[0146] 欧巴代（OY-C-7000A） 6.0g

[0147] 80%乙醇 100.00ml

[0148] 制备方法：同制剂实施例2。

[0149] 制剂实施例7、美洛昔康片

[0150] 处方：

[0151]

[0152] （2）包衣液处方：

[0153] 欧巴代（OY-C-7000A） 6.0g

[0154] 80%乙醇 100.00ml

[0155] 制备方法：同制剂实施例2。

[0156] 对比例1、美洛昔康片

[0157] 1、处方：

[0158]

[0159] 2、制备方法：同制剂实施例1，所不同的是步骤（3）为：往上述混合粉中加入40%乙醇适量制成软材，20目筛制粒，干燥至颗粒水分<4%；18目筛整粒，得干颗粒；其它步骤同制剂实施例1。

[0160] 对比例2、美洛昔康片

[0161] 1、处方：

[0162]

[0163] 2、制备方法：同制剂实施例1，所不同的是步骤（3）为：往上述混合粉中加入6%淀粉浆适量制成软材，20目筛制粒，干燥至颗粒水分<4%；18目筛整粒，得干颗粒；其它步骤同制剂实施例1。

[0164] 试验例1、溶解度试验

[0165] 1、样品

[0166] 美洛昔康对照品1：市售的美洛昔康（宁波市医药技术研究有限公司）；

[0167] 美洛昔康对照品2：按照CN102775401A实施例1的方法制得的美洛昔康；

[0168] 美洛昔康试验品1：本发明实施例1制得的美洛昔康化合物；

[0169] 美洛昔康试验品2：本发明实施例2制得的美洛昔康化合物。

[0170] 2、试验方法

[0171] 将美洛昔康对照品1充分研细，干燥至恒重，称取50mg，加入蒸馏水250ml，置于恒温振荡仪中，于25±0.2℃，100r/min条件下振荡，分别于不同的时间点取样，0.45μm微孔滤膜过滤，测定吸收度，计算浓度。由实验结果可知，美洛昔康是一种疏水难溶药物，0～12h范围内，其浓度随时间的增加呈线性增加，12～24h范围内，浓度增加速率降低，逐渐趋向饱和，美洛昔康约在48h溶解达到平衡，此时所得浓度即为平衡溶解度，为4.5μg/ml。同法可测得美洛昔康对照品1在5℃时的平衡溶解度为3.5μg/ml。

[0172] 同法测定美洛昔康对照品2、美洛昔康试验品1和美洛昔康试验品2在25℃和5℃时的平衡溶解度。结果如下表1所示：

[0173] 表1、溶解度试验结果

[0174]对照品1 对照品2 试验品1 试验品2
25℃时的平衡溶解度 4.5μg/ml 4.5μg/ml 17.2μg/ml 17.3μg/ml
5℃时的平衡溶解度 3.5μg/ml 3.6μg/ml 16.1μg/ml 16.3μg/ml

[0175] 从上述试验结果可知，较市售的美洛昔康相比，本发明的美洛昔康化合物具有明显改善的溶解度。

[0176] 对本发明其它实施例所制得的美洛昔康化合物也进行了上述试验，其获得的结果相似。

[0177] 试验例2、混合顺序对流动性的影响

[0178] 片剂的制备过程中，主辅料的混合顺序对混合粉的流动性的影响较大。该试验例通过测定样品的休止角来考察不同的混合顺序对混合粉的流动性的影响。

[0179] 样品1：按美洛昔康→羧甲淀粉钠→1/2所述用量的低取代羟丙基纤维素→预胶化淀粉→微晶纤维素的次序，等量递增法进行预混合，再置混合器内混合均匀得混合粉；（主辅料各用量及筛分同制剂实施例1）

[0180] 样品2：按美洛昔康→1/2所述用量的低取代羟丙基纤维素→羧甲淀粉钠→预胶化淀粉→微晶纤维素的次序，等量递增法进行预混合，再置混合器内混合均匀得混合粉；（主辅料各用量及筛分同制剂实施例1）

[0181] 样品3：按美洛昔康→预胶化淀粉→羧甲淀粉钠→1/2所述用量的低取代羟丙基纤维素→微晶纤维素的次序，等量递增法进行预混合，再置混合器内混合均匀得混合粉；（主辅料各用量及筛分同制剂实施例1）

[0182] 样品4：按美洛昔康→微晶纤维素→羧甲淀粉钠→1/2所述用量的低取代羟丙基纤维素→预胶化淀粉的次序，等量递增法进行预混合，再置混合器内混合均匀得混合粉。（主辅料各用量及筛分同制剂实施例1）

[0183] 休止角的测定方法：用已知半径（R）的圆盘接受由漏斗流下的颗粒，将颗粒从漏斗连续的注入，直到得到最高的圆锥体为止。测得圆锥体的高（H），按Tanα=H/R算出休止角α，重复测定5次，求取平均值。

[0184] 测定结果见表2。

[0185] 表2

[0186]样品1 样品2 样品3 样品4
休止角α 33° 45° 48° 52°

[0187] 从上述结果可以看出，采用本发明的混合顺序所得的混合粉具有较好的流动性。

[0188] 试验例3、产品质量考察

[0189] 1、质量检验方法

[0190] 照溶出度测定法（《中国药典》2005年版二部附录X C第一法），以磷酸盐缓冲液-1（pH7.4）900mL为溶剂，转速：75r·min ，依法操作，经45min时，取溶液10mL，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取在105℃干燥至恒重的美洛昔康对照品约20mg，精密称定，置-1 -1
200mL量瓶中，加0.1mol·L 氢氧化钠溶液75mL，超声使溶解，加0.1mol·L 磷酸二氢钾溶液100mL，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，置50mL量瓶中，加磷酸盐缓冲液（pH7.4）至刻度，摇匀，作为对照品溶液；取上述两种溶液，照分光光度法（《中国药典》2005年版二部附录IV A），在362nm波长处分别测定吸收度，计算出每片溶出量，限度为标示量的75%，应符合规定。

[0191] 2、经过一年多时间的20多个批次的生产试验和平行对照试验，采用本发明的处方生产美洛昔康片不仅外形光洁美观，片面字迹清晰，硬度（脆碎度）良好，含量稳定，而且溶出度等各项质量指标优良。表3为本发明制剂实施例1的处方和对比例1、对比例2的处方平行对照试验主要项目检测结果的比较。

[0192] 表3、本发明与对比例的美洛昔康片平行对照试验主要项目检测结果

[0193]

[0194] 从表3可以看出，较对比例1和对比例2相比，本发明采用泊洛沙姆和3%PVP K30水溶液代替40%乙醇或6%淀粉浆作为润湿剂制粒，制得的美洛昔康片不仅外形光洁美观，片面字迹清晰，硬度（脆碎度）良好，含量稳定，而且溶出度等各项质量指标优良。

[0195] 3、为了验证本发明和对比例工艺生产的美洛昔康片质量（溶出度指标）的稳定性，本发明进行了跟踪考察，对2012年1月按照本发明制剂实施例1、对比例1和对比例2生产的美洛昔康片进行留样观察比较，结果见表4。

[0196] 表4、本发明与对比例的美洛昔康片其溶出度状况留样观察结果

[0197]

[0198] 从表4可以看出，与对比例1和对比例2相比，采用本发明的处方进行生产，不仅产品溶出度指标大幅度提高，而且通过两年时间的留样观察结果来看，其质量是稳定可靠的，证明本发明处方是完全可行的。对提高产品质量，保证药品疗效具有积极的作用。

[0199] 对本发明其它制剂实施例所制备的美洛昔康片也进行了上述试验，其获得的结果相似。

[0200] 试验例4、溶出度试验

[0201] 1、样品

[0202] 美洛昔康对照片1（莫比可，德国勃林格殷格翰公司，每片7.5mg）；

[0203] 美洛昔康对照片2（按照CN103054872A实施例1制得的美洛昔康片，每片7.5g）；

[0204] 美洛昔康对照片3（按照本发明制剂实施例1的处方和方法制得的美洛昔康片，每片7.5mg，所不同的是所用的美洛昔康为市售的美洛昔康原料药，由宁波市医药技术研究有限公司提供）；

[0205] 美洛昔康试验片（本发明制剂实施例1制得的美洛昔康片，每片7.5mg）。

[0206] 2、方法：溶出度测定同试验例1。

[0207] 溶出度比较：将本发明的试验片和上述三种对照片进行溶出试验数据对比，方法同试验3项下，结果见表5。

[0208] 表5、本发明的美洛昔康片和对照片的溶出度比较（n=6）

[0209]

[0210] 结果表明，本发明的试验片能较快崩解，且药物于30min内达90%以上，与对照片1相比具有明显提高的溶出度，与对照片2和对照片3具有相近的溶出度。

[0211] 3、为了验证本发明和现有技术的美洛昔康片质量（溶出度指标）的稳定性，本发明进行了跟踪考察，对现有技术的对照片1、对照片2、对照片3和本发明的试验片进行留样观察比较，结果见表6。

[0212] 表6、本发明与对比例的美洛昔康片其溶出度状况留样观察结果

[0213]

[0214] 通过9个月时间的留样观察结果来看，本发明产品质量是稳定可靠的，对提高产品质量，保证药品疗效具有积极的作用。

[0215] 对本发明其它制剂实施例所制备的美洛昔康片也进行了上述试验，其获得的结果相似。

[0216] 试验例5、血药浓度试验

[0217] 1、药品、试剂与仪器

[0218] 美洛昔康片（试验片，本发明制剂实施例1制得的美洛昔康片，每片7.5mg）；美洛昔康片（参比片1，按照本发明制剂实施例1的处方和方法制得的美洛昔康片，每片7.5mg，所不同的是所用的美洛昔康为市售的美洛昔康原料药，由宁波市医药技术研究有限公司）；进口美洛昔康片（参比片2，每片7.5mg，德国勃林殷格翰大药厂）。甲醇，优级纯，北京化工厂；其余试剂均为分析纯。试验用水为去离子亚沸重蒸水。

[0219] 高效液相色谱仪：Merek Hitaehi L-6000泵，Waters484紫外、Waters7454B积分仪，G ilosn231自动进样器。

[0220] 2、方法

[0221] 2.1受试者

[0222] 18例男性健康志愿者，年龄（20.1±1.0）岁，身高（170.9±5.5）cm，体重（61.7±4.6）kg。受试者无心、肝、肾及代谢异常病史，无药物过敏史，经全面体检，血、尿常规，肝、肾功能，X线胸透，血压及心电图均正常。受试者2周内未服用任何药物，服药前禁食12h，于次日晨7：30-8：00分别空腹口服试验片、参比片1及参比片2各15mg，用150mL温开水送服。服药4h后进统一食谱饮食。试验期间规定饮水时间及饮水量，忌烟、酒、茶、咖啡及避免剧烈运动。

[0223] 2.2试验设计与血样采集

[0224] 18例受试者采用三制剂、三周期交叉试验设计，随机分成3组，每组6例，依照随机顺序分别口服美洛昔康试验片、参比片1或参比片2，药间清洗期为2周。于服药前（0h）和服药后0.5，1，2，3，5，7，9，12，24，48，72，96，120h肘静脉采血4mL，离心分离血浆，血浆于-40℃贮存待测。

[0225] 2.3样品处理及标准曲线的制备

[0226] 吸取0.5mL血浆，加人lmol·L-1盐酸75μL，混匀后，加乙醚3.5mL，振摇10min，-1离心10min（3500r·min ），取有机相3mL，于37℃水浴吹干，用甲醇0.2mL复溶，取20μL进样。

[0227] 精密称取美洛昔康标准品，配制浓度分别为0.05，0.1，0.5，1，2，3μg·L-1的标准血样溶液，按样品处理下操作并进行HPLC分析，记录其峰面积，求3次峰面积（A）的平均-1 6值，以A与浓度（C，μg·L ）线性回归，得回归方程：C=-0.002945+6.142×10A，r=0.9978-1 -1
（n=5）。在0.05～3.0μg·L 浓度范围内线性关系良好，最低检测浓度为0.05μg·L 。

[0228] 2.4色谱条件

[0229] 固定相为Supelco C18色谱柱（250mm×4.6mm，10μm），流动相：甲醇-磷酸盐缓冲-1液（l：1，pH7.4），流速1mL·min 。检测波长为362nm。

[0230] 2.5数据处理

[0231] 采用3P97药动学等程序进行参数计算。

[0232] 3、结果

[0233] 平均血药浓度-时间曲线见图2所示。

[0234] 从图2可知，采用本发明的美洛昔康片（试验片）较参比片1和参比片2相比具有较好的血药浓度曲线，且在处方和制备方法相同的条件下，采用本发明所提供的美洛昔康化合物制得的美洛昔康片（试验片）与市售的美洛昔康原料药制得的美洛昔康片（参比片1）相比，采用本发明所提供的美洛昔康化合物制得的美洛昔康片（试验片）具有更加优良的血药浓度曲线。

[0235] 对本发明其它实施例所制得的美洛昔康片也进行了上述试验，其获得的结果相似。