一种舒芬太尼凝胶制剂及其制备方法

摘要

本发明提供了一种舒芬太尼凝胶制剂及其制备方法，本发明的凝胶制剂按照重量百分比包括以下组分：舒芬太尼0.05-0.25%、卡波姆9400.3-1.5%、氨丁三醇0.1-1.2%、乙醇1-10%、丙二醇5-15%、聚乙二醇4000.5-2.0%、依地酸二钠0.005-0.015%、三乙醇胺1.0-2.5%。本发明通过采用氨丁三醇来溶解舒芬太尼，从而解决舒芬太尼游离碱在水中难溶解的问题，提高舒芬太尼对皮肤的穿透性，使舒芬太尼透过皮肤的吸收率提高，通过局部外用给药治疗局部疼痛疗效明显提高，同时为患者提供了一种新的给药途径。本发明的凝胶制剂为透皮吸收好半固体状凝胶，舒芬太尼完全溶解而分散于凝胶剂中，利于患者缓解疼痛。制作工艺简单，制剂质量稳定可靠。

权利要求

1.一种舒芬太尼凝胶制剂，其中，按照重量百分比由以下组分组成：

2.一种权利要求1所述的舒芬太尼凝胶制剂的制备方法，其包括以下步骤：将卡波姆置处方总配量50％的纯水中，浸泡24小时；将氨丁三醇置处方总配量10％的水中溶解，备用；将舒芬太尼置乙醇中搅拌分散均匀，加入氨丁三醇水溶液搅拌溶解，至溶液完全澄清，备用；将依地酸二钠和剩余的纯水搅拌溶解至无可见颗粒，备用；将已溶胀好的卡波姆

940经120目的过滤，将处方量的丙二醇、聚乙二醇400、依地酸二钠溶液和舒芬太尼溶液加入至卡波姆中，搅拌15分钟；将三乙醇胺加入卡波姆基质中，搅拌30分钟，控制pH在

7.0-8.5，停止搅拌，灌装，包装，即得舒芬太尼凝胶制剂。

说明书

一种舒芬太尼凝胶制剂及其制备方法

发明领域

[0001] 本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种舒芬太尼凝胶制剂及其制备方法。

[0002] 发明背景

[0003] 舒芬太尼（Sufentanil）化学名为：N-〔4-(甲氧甲基)-1-〔2-(2-噻吩基)乙基〕-4-哌啶基〕-N-苯丙酰胺，是一种强效的阿片类镇痛药，同时也是一种特异性μ-受体激动剂，对μ-受体的亲合力比芬太尼（fentanyl)强7～10倍。本品的镇痛效果比芬太尼强好几倍，而且有良好的血液动力学稳定性，可同时保证足够的心肌氧供应。静脉给药后几分钟内就能发挥最大的药效。药理学研究结果中，重要的一方面是心血管的稳定性，脑电图反应与芬太尼类同，同时不存在免疫抑制、溶血或组胺释放等副作用。

[0004] 中国药典（2005年版）收载了枸橼酸舒芬太尼注射剂。现有文献对其他剂型报道较少。本发明通过采用氨丁三醇来溶解舒芬太尼，从而解决舒芬太尼游离碱在水中溶解性不佳的问题，提高舒芬太尼对皮肤的穿透性，使舒芬太尼透过皮肤的吸收率提高，通过局部外用给药治疗局部疼痛疗效明显提高，同时为患者提供了一种新的给药途径。

[0005] 本发明的凝胶制剂为透皮吸收好半固体状凝胶，舒芬太尼完全溶解而分散于凝胶剂中，利于患者缓解疼痛。制作工艺简单，制剂质量稳定可靠。

发明内容

[0006] 本发明提供一种新的舒芬太尼半固体状凝胶，可完全溶解并分散于凝胶剂中，可有效透过皮肤，迅速吸收，从而达到较好的疗效。

[0007] 一方面，本发明提供一种舒芬太尼凝胶制剂，其中，按照重量百分比包括以下组分：

[0008]

[0009] 另一方面，本发明涉及一种舒芬太尼凝胶制剂的制备方法，其包括以下步骤：将卡波姆置处方总配量50%的纯水中，浸泡24小时；将氨丁三醇置处方总配量10%的水中溶解，备用；将舒芬太尼置乙醇中搅拌分散均匀，加入氨丁三醇水溶液搅拌溶解，至溶液完全澄清，备用；将依地酸二钠和剩余的纯水搅拌溶解至无可见颗粒，备用；将已溶胀好的卡波姆940经120目的过滤，将处方量的丙二醇、聚乙二醇400、依地酸二钠溶液和舒芬太尼溶液加入至卡波姆中，搅拌15分钟；将三乙醇胺加入卡波姆基质中，搅拌30分钟，控制pH在7.0-8.5，停止搅拌，灌装，包装，即得舒芬太尼凝胶制剂。

[0010] 本发明通过采用氨丁三醇来溶解舒芬太尼，从而解决舒芬太尼（游离碱）在水中难溶解的问题，提高舒芬太尼对皮肤的穿透性，使舒芬太尼透过皮肤的吸收率提高，通过局部外用给药治疗局部疼痛疗效明显提高，同时为患者提供了一种新的给药途径。

[0011] 本发明的凝胶制剂为透皮吸收好半固体状凝胶，舒芬太尼完全溶解而分散于凝胶剂中，利于患者缓解疼痛。制作工艺简单，制剂质量稳定可靠。

[0012] 本发明所述的赋形剂包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格（氏）溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。

[0013] 本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种稀释剂。稀释剂的实例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氢钙二水合物、微晶纤维素和粉化纤维素。优选的稀释剂是微晶纤维素。微晶纤维素可以得自于数个供应商，包括FMC Corporation制造的Avicel PH101、Avicel PH102、Avicel PH103、Avicel PH105和Avicel PH200。

[0014] 本发明的药物组合物还可以任选含有崩解剂。崩解剂可以是数种改性淀粉、改性纤维素聚合物或者聚羧酸中的一种，比如交联羟甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、波拉克林钾和羟甲基纤维素钙（CMCCalcium)。在一种实施方案中，崩解剂是交联羟甲纤维素钠。交联羟甲纤维素钠NF类型A在市场上以商品名“Ac-di-sol”获得。

[0015] 本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种表面活性剂或者润湿剂。表面活性剂可以为阴离子、阳离子或者中性表面活性剂。阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、油烯基硫酸钠和与硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸钠。阳离子表面活性剂包括苯扎氯铵和烷基三甲基溴化铵。中性表面活性剂包括甘油单油酸脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脱水山梨醇脂。润湿剂的实施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。

[0016] 本发明还可以任选将抗氧化剂加入到制剂中，从而给予其化学稳定性。抗氧化剂选自a-生育酚、Y-生育酚、S-生育酚、生育酚富集天然来源的提取物，L-抗坏血酸和它的钠或者钙盐、抗坏血酰棕榈酸酯、掊酸丙酯、掊酸辛酯、掊酸十二烷基酯、丁基化羟基甲苯(BHT)和丁基化羟基苯甲醚（BHA)。在一种实施方案中，抗氧化剂为BHT或者BHA。

[0017] 本发明药组合物的优选剂型是通过压缩方法制备的片剂。所述片剂可以用比如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物进行涂膜，该混合物中含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；聚乙烯醇（PVA)和聚乙二醇（PEG)的混合物，含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；或者任何其它适宜的即时释放涂覆剂。包衣对最终的片剂提供味道掩蔽和另外的稳定性。市售的涂膜为Colorcon提供的为配制粉末混合物的 。

[0018] 本发明还可以加入甜味剂和/或增香剂。

具体实施方式

[0019] 以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。

[0020] 实施例1

[0021]

[0022] 配制过程

[0023] 将卡波姆置处方总配量50%的纯化水中，浸泡24小时。将氨丁三醇置处方总配量10%的水中溶解，备用。将舒芬太尼置乙醇中搅拌分散均匀，加入氨丁三醇水溶液搅拌溶解，至溶液完全澄清，备用。将依地酸二钠和剩余的纯化水搅拌溶解至无可见颗粒，备用；将已溶胀好的卡波姆940经120目的过滤，将处方量的丙二醇、聚乙二醇400、依地酸二钠溶液和舒芬太尼溶液加入至卡波姆中。搅拌15分钟；将三乙醇胺加入卡波姆基质中，搅拌30分钟，控制pH在7.3-8.5，停止搅拌，灌装，包装，即得舒舒芬太尼凝胶。

[0024] 实施例2

[0025] 将舒芬太尼原料按下述处方配制成舒芬太尼凝胶：

[0026]

[0027] 将卡波姆置处方总配量50%的纯化水中，浸泡24小时。将氨丁三醇置处方总配量10%的水中溶解，备用。将舒芬太尼置乙醇中搅拌分散均匀，加入氨丁三醇水溶液搅拌溶解，至溶液完全澄清，备用。将依地酸二钠和剩余的纯化水搅拌溶解至无可见颗粒，备用；将已溶胀好的卡波姆940经120目的过滤，将处方量的丙二醇、聚乙二醇400、依地酸二钠溶液和舒芬太尼溶液加入至卡波姆中。搅拌15分钟；将三乙醇胺加入卡波姆基质中，搅拌30分钟，控制pH在7.3-8.5，停止搅拌，灌装，包装，即得舒芬太尼凝胶。

[0028] 实施例3

[0029] 将舒芬太尼原料按下述处方配制成舒芬太尼凝胶：

[0030]

[0031]

[0032] 将卡波姆置处方总配量50%的纯化水中，浸泡24小时。将氨丁三醇置处方总配量10%的水中溶解，备用。将舒芬太尼置乙醇中搅拌分散均匀，加入氨丁三醇水溶液搅拌溶解，至溶液完全澄清，备用。将依地酸二钠和剩余的纯化水搅拌溶解至无可见颗粒，备用；将已溶胀好的卡波姆940经120目的过滤，将处方量的丙二醇、聚乙二醇400、依地酸二钠溶液和舒芬太尼溶液加入至卡波姆中。搅拌15分钟；将三乙醇胺加入卡波姆基质中，搅拌30分钟，控制pH在7.3-8.5，停止搅拌，灌装，包装，即得舒芬太尼凝胶。

[0033] 生物活性测试

[0034] 实施例4

[0035] 实验选择以Franz扩散池为实验装置，以舒芬太尼透过离体小乳猪皮的量为考察指标，观察本发明的实施例1-3的产品（规格：0.5%，5mg/支）透皮吸收测定结果如表1:

[0036] 表1透皮吸收情况

[0037]批号 实施例1 实施例2 实施例3
透过率%（1h） 0.80 0.85 0.82

[0038]透过率%（2h） 1.23 1.28 1.26
透过率%（4h） 1.92 1.95 1.89
透过率%（8h） 2.64 2.68 2.63
透过率%（12h） 2.87 2.92 2.89
透过率%（24h） 3.34 3.38 3.35

[0039] 由体外经皮渗透性试验结果可知，实施例1-3的舒芬太尼凝胶样品透皮吸收情况明显高于现有的对照药，并且随时间的增加透过率不断加大；24小时的透过率平均值约为3.36%，从而说明本发明凝胶制剂透皮吸收效果较佳，增加了局部用药时的血药浓度，提高