一种马来酸氯苯那敏化合物及其药物组合物

摘要

本发明属于医药技术领域，具体的说，涉及一种马来酸氯苯那敏化合物及其药物组合物。所述的马来酸氯苯那敏化合物具有式（I）所示的化学结构式，该化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示。本发明所提供的马来酸氯苯那敏化合物是一种不同于现有技术的马来酸氯苯那敏的新晶型化合物，采用这种新晶型化合物制得的布洛伪麻那敏片中氯苯那敏的达峰时间和半衰期得到了明显的缩短，缩小了氯苯那敏与布洛芬和盐酸伪麻黄碱在达峰时间和半衰期上的差距，使该三种药物活性成分的血药浓度达到有效浓度和消退的时间尽量一致，从而协同增强了本发明布洛伪麻那敏片的药效。

权利要求

1.一种式(I)所示的马来酸氯苯那敏晶体化合物，其特征在于，所述的马来酸氯苯那敏晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示；

2.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有权利要求1所述的马来酸氯苯那敏晶体化合物。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物还含有布洛芬和盐酸伪麻黄碱两种药物活性成分，其中，所述的药物组合物中马来酸氯苯那敏晶体化合物与布洛芬和盐酸伪麻黄碱的质量比为2:200:30。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为由马来酸氯苯那敏晶体化合物、布洛芬和盐酸伪麻黄碱三种药物活性成分和药学上可接受的辅料制得的布洛伪麻那敏片。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的布洛伪麻那敏片每1000片包括如下重量份的原料组分：

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的布洛伪麻那敏片每1000片包括如下重量份的原料组分：

7.根据权利要求5或6所述的药物组合物，其特征在于，所述的布洛伪麻那敏片的原料组分还包括包衣材料。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的包衣材料为薄膜包衣预混剂和纯化水制成的包衣液。

9.一种权利要求5或6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括以下步骤：(1)按所述用量称取原辅料；将布洛芬、盐酸伪麻黄碱粉碎，使其全部通过80目筛，备用；将马来酸氯苯那敏晶体化合物粉碎过100目筛，备用；

(2)配制粘合剂：另取淀粉适量，加入纯化水，搅拌混合制得淀粉混悬液；将所述用量的聚山梨酯加入到适量的纯化水中并煮沸后，在搅拌下加入到淀粉混悬液中，得淀粉糊，配制10％淀粉糊，放冷至50-60℃备用；

(3)取马来酸氯苯那敏晶体化合物与2/3所述用量的微晶纤维素按等量稀释法混合得到混合粉A；

(4)将混合粉A与羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、淀粉、盐酸伪麻黄碱和布洛芬预混得到混合粉B；

(5)将步骤(2)中已配好的10％淀粉糊加入到混合粉B中制软材；将所制得的软材过筛制粒，得到湿颗粒；

(6)将已经制好的湿颗粒干燥至颗粒水分不大于2.5％，出料得干颗粒；将干燥后的颗粒过筛整粒，得布洛伪麻那敏片干颗粒；

(7)将已经制得的干颗粒与硬脂酸镁及剩余的微晶纤维素总混后压片即得。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法还包括进一步将所得的布洛伪麻那敏片进行包衣。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述的包衣为采用薄膜包衣预混剂和纯化水制成的包衣液进行包衣。

说明书

一种马来酸氯苯那敏化合物及其药物组合物

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种马来酸氯苯那敏化合物及其药物组合物。

背景技术

[0002] 布洛芬是有效的前列腺素合成酶抑制剂，具有解热、镇痛及抗炎作用；在水中几乎不溶，在氢氧化钠或碳酸钠试液中易溶。口服易吸收，用药后经直肠吸收，Tmax（表示从服药后到血药浓度达到峰值所用时间）约为0.92±0.33h，用量200mg时，血药浓度为22μg/ml～27μg/ml；用量400mg时为23μg/ml～45μg/ml；用量600mg时为43μg/ml～57μg/ml。一次用药后半衰期T1/2一般为1.82h。

[0003] 盐酸伪麻黄碱具有选择性的收缩血管作用，消除鼻咽部粘膜充血、肿胀，减轻鼻塞等症状，在水中极易溶解，口服后吸收快，Tmax为1h左右，0.5～2h之间平均血药浓度为274±33μg/ml，平均半衰期（T1/2）为4.35h。

[0004] 马来酸氯苯那敏协同缓解鼻粘膜充血，有一定的嗜睡及抗胆碱能副作用，在水中易溶，口服经胃肠道吸收较慢，生物利用度约为25%～50%，口服后15～60min起效，Tmax为3～6h，半衰期（T1/2）为12～15h。

[0005] 在治疗感冒过程中，以上三种药物一起作用可以从不同角度缓解感冒症状，尤其是能同时缓解感冒引起的头痛、发热、鼻塞、四肢酸痛及咽喉肿痛等各种症状。但由于以上三种药物各自的吸收、半衰期不同，使三者血药浓度曲线相差较大，不能在相同或相近时间同时达到治疗浓度并保持一定时间，所以以上三种药物分别同时、以每天相同次数服用，则可能引起半衰期长的药物不能及时消除，从而在体内累积，导致一些副作用的发生；半衰期短的药物则不能维持有效血药浓度，达不到治疗效果。

[0006] 目前包含以上三种药物活性成分的复方药物已在美国上市，其是采用常规传统的制剂工艺制得的普通制剂，该复方药物一天服用三次，服用次数较多，且其同样由于该三种药物各自的吸收、半衰期不同，各药物活性成分释放不均衡，药效不理想。

[0007] 申请号为200910191072.8的中国专利申请公开了一种治疗感冒的复方药物及其制备工艺。它包含有效量的布洛芬、盐酸伪麻黄碱和马来酸氯苯那敏活性成分，及适量药用辅料，其中：将部分有效量的布洛芬和有效量的盐酸伪麻黄碱制成缓释制剂；将余量的布洛芬和有效量的马来酸氯苯那敏制成速释制剂；再将缓释制剂与速释制剂按常规制成各种药物制剂。本发明采用缓释技术和速释技术，有效地控制了三种不同药物活性成分在体内的吸收利用，使该三种药物活性成分的血药浓度达到有效浓度和消退的时间一致，从而协同增强了本发明复方药物的药效，提高了本发明复方药物的生物利用度。

[0008] 上述方法虽然有效地控制了三种不同药物活性成分在体内的吸收利用，使该三种药物活性成分的血药浓度达到有效浓度和消退的时间一致，然而既要使用缓释技术，又要使用速释技术，其制备方法复杂。有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

[0009] 本发明的第一目的在于提供一种马来酸氯苯那敏化合物。

[0010] 本发明的第二目的在于提供一种药物组合物，所述的药物组合物中含有本发明所述的马来酸氯苯那敏化合物。

[0011] 本发明的第三目的在于提供所述的药物组合物的制备方法。

[0012] 为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：

[0013] 一种式（I）所示的马来酸氯苯那敏化合物，其特征在于，所述的马来酸氯苯那敏化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示；

[0014]

[0015] 包含布洛芬、盐酸伪麻黄碱和马来酸氯苯那敏三种药物活性成分的复方药物中，由于布洛芬达峰时间短、半衰期短，盐酸伪麻黄碱达峰时间较短、半衰期较短，而马来酸氯苯那敏达峰时间长、半衰期长，若以上三种药物分别同时、以每天相同次数服用，则可能引起半衰期长的药物不能及时消除，从而在体内累积，导致一些副作用的发生；半衰期短的药物则不能维持有效血药浓度，达不到治疗效果。药物多晶型在制剂中的研究和应用广泛，通过改变药物的结晶形态和晶型，对于药物的稳定性，溶解度和溶解速度，生物利用度等都有影响。本发明在对马来酸氯苯那敏原料药进行了大量的研究后，通过不断改变结晶条件制得了一种马来酸氯苯那敏的新晶型化合物，并通过药效学试验，惊喜地发现采用这种马来酸氯苯那敏的新晶型化合物制得的布洛伪麻那敏片中氯苯那敏的达峰时间和半衰期得到了明显的缩短，减少了氯苯那敏与布洛芬和盐酸伪麻黄碱在达峰时间和半衰期上的差距，使该三种药物活性成分的血药浓度达到有效浓度和消退的时间尽量一致。

[0016] 本发明中，所述的马来酸氯苯那敏化合物采用如下方法制备得到：

[0017] 1）制备粗品溶液：将马来酸氯苯那敏粗品加入由氯仿与乙醇配制而成的混合溶剂中，加热至40～60℃，搅拌使溶解，过滤除去不溶性微粒，得到粗品溶液，备用；

[0018] 2）制备结晶溶剂：将丙酮与乙醚按体积比0.5～1.5：10的比例配制结晶溶剂，所述结晶溶剂体积为马来酸氯苯那敏粗品重量的8～12倍；

[0019] 3）结晶：搅拌下，向步骤1）所得的粗品溶液中流加步骤2）所得结晶溶剂，有固体析出；滴加完毕后，继续在搅拌下滴加乙醚，滴加的体积为马来酸氯苯那敏粗品重量的3～7倍，整个滴加过程控制溶液温度为40～60℃；滴毕，降温至3～8℃静置2～4h，过滤，洗涤，干燥，得到所述的马来酸氯苯那敏晶体化合物。

[0020] 在本发明中，马来酸氯苯那敏粗品可采用现有技术的方法制备得到，也可以为市售的马来酸氯苯那敏。

[0021] 采用本发明制备方法制得了一种马来酸氯苯那敏晶体化合物，该晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示。

[0022] 作为本发明的优选方案，上述制备方法中，其中，步骤1）中所述马来酸氯苯那敏粗品与所述混合溶剂的重量体积比为1：5～10。

[0023] 所述混合溶剂中氯仿与乙醇的体积比为1：5～7。

[0024] 步骤3）中流加步骤2）所得结晶溶剂时的搅拌速度为250～300r/min；滴加乙醚时的搅拌速度为120～180r/min。

[0025] 所述流加的速率为10～15ml/min；所述滴加的速率为5～8ml/min。

[0026] 本发明中所称“重量”单位为克或千克，与之对应的“体积”单位为毫升或升，即当马来酸氯苯那敏粗品使用的重量单位为克时，操作过程中溶剂的体积单位为毫升；当马来酸氯苯那敏粗品使用的重量单位为千克时，操作过程中溶剂的体积单位为升。

[0027] 为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：

[0028] 一种药物组合物，其中，所述的药物组合物含有本发明所述的马来酸氯苯那敏化合物。

[0029] 所述的药物组合物还含有布洛芬和盐酸伪麻黄碱两种药物活性成分，其中，所述的药物组合物中马来酸氯苯那敏化合物与布洛芬和盐酸伪麻黄碱的质量比为2:200:30。

[0030] 进一步的所述的药物组合物为由马来酸氯苯那敏化合物、布洛芬和盐酸伪麻黄碱三种药物活性成分和药学上可接受的辅料制得的布洛伪麻那敏片。

[0031] 更进一步的，所述的布洛伪麻那敏片每1000片包括如下重量份的原料组分：

[0032]

[0033]

[0034] 作为一种优选方案，所述的布洛伪麻那敏片每1000片包括如下重量份的原料组分：

[0035]

[0036] 本发明中，所述的布洛伪麻那敏片的原料组分还包括包衣材料。

[0037] 所述的包衣材料为薄膜包衣预混剂和纯化水制成的包衣液。

[0038] 为实现本发明的第三目的，本发明采用如下技术方案：

[0039] 一种本发明所述的药物组合物的制备方法，其中，所述的制备方法包括以下步骤：

[0040] （1）按所述用量称取原辅料；将布洛芬、盐酸伪麻黄碱粉碎，使其全部通过80目筛，备用；将马来酸氯苯那敏粉碎过100目筛，备用；

[0041] （2）配制粘合剂：另取淀粉适量，加入纯化水，搅拌混合制得淀粉混悬液；将所述用量的聚山梨酯加入到适量的纯化水中并煮沸后，在搅拌下加入到淀粉混悬液中，得淀粉糊，配制10%淀粉糊，放冷至50-60℃备用；

[0042] （3）取马来酸氯苯那敏与2/3所述用量的微晶纤维素按等量稀释法混合得到混合粉A；

[0043] （4）将混合粉A与羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、淀粉、盐酸伪麻黄碱和布洛芬预混得到混合粉B；

[0044] （5）将步骤（2）中已配好的10%淀粉糊加入到混合粉B中制软材；将所制得的软材过筛制粒，得到湿颗粒；

[0045] （6）将已经制好的湿颗粒干燥至颗粒水分不大于2.5%，出料得干颗粒；将干燥后的颗粒过筛整粒，得布洛伪麻那敏片干颗粒；

[0046] （7）将已经制得的干颗粒与硬脂酸镁及剩余的微晶纤维素总混后压片即得。

[0047] 本发明中，所述的制备方法还包括进一步将所得的布洛伪麻那敏片进行包衣。

[0048] 本发明中，所述的包衣为采用薄膜包衣预混剂和纯化水制成的包衣液进行包衣。

[0049] 与现有技术相比，本发明制得了一种不同于现有技术的马来酸氯苯那敏的新晶型化合物，并通过药效学试验，惊喜地发现采用这种马来酸氯苯那敏的新晶型化合物制得的布洛伪麻那敏片中氯苯那敏的达峰时间和半衰期得到了明显的缩短，缩小了氯苯那敏与布洛芬和盐酸伪麻黄碱在达峰时间和半衰期上的差距，使该三种药物活性成分的血药浓度达到有效浓度和消退的时间尽量一致，从而协同增强了本发明布洛伪麻那敏片的药效。

附图说明

[0050] 图1为实施例1所制备的马来酸氯苯那敏化合物的X射线粉末衍射图；

[0051] 图2-a为20名健康受试者交叉口服受试制剂和参比制剂后，布洛芬的平均血药浓度-时间曲线；

[0052] 图2-b为20名健康受试者交叉口服受试制剂和参比制剂后，伪麻黄碱的平均血药浓度-时间曲线；

[0053] 图2-c为20名健康受试者交叉口服受试制剂和参比制剂后，氯苯那敏的平均血药浓度-时间曲线。

具体实施方式

[0054] 本发明的具体实施方式仅限于进一步的解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。

[0055] 【实施例1】马来酸氯苯那敏化合物的制备

[0056] 1）制备粗品溶液：将马来酸氯苯那敏粗品加入由氯仿与乙醇配制而成的混合溶剂中，加热至50℃，搅拌使溶解，过滤除去不溶性微粒，得到粗品溶液，备用；

[0057] 2）制备结晶溶剂：将丙酮与乙醚按体积比1.0：10的比例配制结晶溶剂，所述结晶溶剂体积为马来酸氯苯那敏粗品重量的10倍；

[0058] 3）结晶：搅拌下，向步骤1）所得的粗品溶液中流加步骤2）所得结晶溶剂，有固体析出；滴加完毕后，继续在搅拌下滴加乙醚，滴加的体积为马来酸氯苯那敏粗品重量的4倍，整个滴加过程控制溶液温度为50℃；滴毕，降温至5℃静置3h，过滤，洗涤，干燥，得到所述的马来酸氯苯那敏晶体化合物。

[0059] 将得到的马来酸氯苯那敏化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示。

[0060] 以下为本发明的实施例2-9，步骤同实施例1，具体工艺参数见表1：

[0061] 表1、实施例2-9

[0062]

[0063] 将实施例2-9所得到的马来酸氯苯那敏化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱同实施例1。

[0064] 【制剂实施例1】布洛伪麻那敏片的制备

[0065] 处方：

[0066] 素片：

[0067]

[0068] 制备方法：

[0069] （1）按所述用量称取原辅料；将布洛芬、盐酸伪麻黄碱粉碎，使其全部通过80目筛，备用；将马来酸氯苯那敏粉碎过100目筛，备用；

[0070] （2）配制粘合剂：另取淀粉12.1g，加入18.15g纯化水，搅拌混合制得淀粉混悬液；将1.8g聚山梨酯80加入到102.85g纯化水中并煮沸后，在搅拌下加入到淀粉混悬液中，得淀粉糊，称重，用理论重量134.9g减去实际重量，计算烧水过程中损耗的纯化水，将损耗部分补充到理论量，制得10%淀粉糊，放冷至50-60℃备用；

[0071] （3）取马来酸氯苯那敏与2/3所述用量的微晶纤维素按等量稀释法混合得到混合粉A；

[0072] （4）将混合粉A与羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、淀粉、盐酸伪麻黄碱和布洛芬预混得到混合粉B；

[0073] （5）将步骤（2）中已配好的10%淀粉糊加入到混合粉B中制软材；将所制得的软材过筛制粒，得到湿颗粒；

[0074] （6）将已经制好的湿颗粒干燥至颗粒水分不大于2.5%，出料得干颗粒；将干燥后的颗粒过筛整粒，得布洛伪麻那敏片干颗粒；

[0075] （7）将已经制得的干颗粒与硬脂酸镁及剩余的微晶纤维素总混后压片即得。

[0076] 【制剂实施例2】布洛伪麻那敏片的制备

[0077] 处方：

[0078] 素片：

[0079]

[0080] 包衣液：

[0081] 薄膜包衣预混剂（85G68918型） 7.2g

[0082] 纯化水 28.8g

[0083] 制备方法：

[0084] （1）按所述用量称取原辅料；将布洛芬、盐酸伪麻黄碱粉碎，使其全部通过80目筛，备用；将马来酸氯苯那敏粉碎过100目筛，备用；

[0085] （2）配制粘合剂：同制剂实施例1；

[0086] （3）取马来酸氯苯那敏与2/3所述用量的微晶纤维素按等量稀释法混合得到混合粉A；

[0087] （4）将混合粉A与羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、淀粉、盐酸伪麻黄碱和布洛芬预混得到混合粉B；

[0088] （5）将步骤（2）中已配好的10%淀粉糊加入到混合粉B中制软材；将所制得的软材过筛制粒，得到湿颗粒；

[0089] （6）将已经制好的湿颗粒干燥至颗粒水分不大于2.5%，出料得干颗粒；将干燥后的颗粒过筛整粒，得布洛伪麻那敏片干颗粒；

[0090] （7）将已经制得的干颗粒与硬脂酸镁及剩余的微晶纤维素总混后压片得素片；

[0091] （8）用处方量的薄膜包衣预混剂和纯化水制成的包衣液对所得的素片进行包衣，包衣增重约1%，即得所述的布洛伪麻那敏片。

[0092] 【制剂实施例3】布洛伪麻那敏片的制备

[0093] 处方：

[0094]

[0095] 制备方法：同制剂实施例1。

[0096] 【制剂实施例4】布洛伪麻那敏片的制备

[0097] 处方：

[0098]

[0099]

[0100] 制备方法：同制剂实施例1。

[0101] 【制剂实施例5】布洛伪麻那敏片的制备

[0102] 处方：

[0103] 素片：

[0104]

[0105] 包衣液：

[0106] 薄膜包衣预混剂（85G68918型） 7.2g

[0107] 纯化水 28.8g

[0108] 制备方法：同制剂实施例2。

[0109] 【制剂实施例6】布洛伪麻那敏片的制备

[0110] 处方：

[0111] 素片：

[0112]

[0113] 包衣液：

[0114] 薄膜包衣预混剂（85G68918型） 7.2g

[0115] 纯化水 28.8g

[0116] 制备方法：同制剂实施例2。

[0117] 【制剂实施例7】布洛伪麻那敏片的制备

[0118] 处方：

[0119] 素片：

[0120]

[0121] 包衣液：

[0122] 薄膜包衣预混剂（85G68918型） 7.2g

[0123] 纯化水 28.8g

[0124] 制备方法：同制剂实施例2。

[0125] 【制剂实施例8】布洛伪麻那敏片的制备

[0126] 处方：

[0127] 素片：

[0128]

[0129] 包衣液：

[0130] 薄膜包衣预混剂（85G68918型） 7.2g

[0131] 纯化水 28.8g

[0132] 制备方法：同制剂实施例2。

[0133] 试验例1、药效学试验

[0134] 1、材料与方法

[0135] 1.1药品与试剂

[0136] 受试制剂：采用本发明制剂实施例2的方法制得的布洛伪麻那敏片（每片含布洛芬200mg，伪麻黄碱30mg，氯苯那敏2mg）；参比制剂：采用本发明制剂实施例2的处方和制备方法制得的布洛伪麻那敏片（每片含布洛芬200mg，伪麻黄碱30mg，氯苯那敏2mg，所不同的是所用的马来酸氯苯那敏为市售的原料药）。布洛芬标准品（中国药品生物制品检定所，批号：100179-200303），氯苯那敏对照品（中国药品生物制品检定所，批号：100047-200606，含量：99.7%），伪麻黄碱对照品（中国药品生物制品检定所，批号：171237-200505），内标丙咪嗪（湖南洞庭药业股份有限公司，批号：071101）。色谱纯甲醇、乙腈和叔丁基甲基咪（MTBE）购自广州迪马公司，实验用水均为双蒸水，其余试剂均为分析纯。

[0137] 仪器：岛津LC-20A液相色谱仪系统，包括CBM-20Alite系统控制器、LC-20AT输液泵、CTO-20A柱温箱、SIL-20A自动进样器、SPD检测器和LC solution工作站；Waters2695型高效液相色谱仪，带自动进样器和柱温箱，美国Waters公司；MassLynx4.1软件，美国Waters公司；AB-265S型精密天平，日本梅特勒公司；漩涡混合器，上海沪西分析仪器厂。

[0138] 受试对象

[0139] 20名男性健康受试者，年龄为（25.2±2.0）岁，体重为（64±4）kg，身高为（172±3）cm，无烟酒嗜好。试验前经病史询问、体格检查和实验室检查（包括血、尿常规、肝、肾功能检查）未发现异常。受试者无药物过敏史和药物依赖史，无精神病史以及其他慢性病史。2wk内未服任何药物，受试期间统一清淡饮食。本试验经中南大学湘雅三医院医学伦理委员会批准，受试者均签署知情同意书。

[0140] 1.2试验方案和血样采集

[0141] 20名受试者随机分为2组，双周期交叉服用受试制剂1片或参比制剂1片，清洗期为2wk。受试者于试验前12h清淡饮食后禁食，试验当日清晨空腹口服受试制剂或参比制剂，用温开水300mL送服。服药2h后方可饮水，4h和10h后统一进餐。受试者于服药前及服药后0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0、36.0、48.0h分别从肘静脉取血5mL，置肝素管中，立即离心分离血浆，置-20℃下冻存备用。

[0142] 1.2.1血浆中布洛芬浓度的测定

[0143] 1.2.1.1、血浆样品处理

[0144] 取血浆200μL，加入甲醇400μL，涡旋2min，然后以13000×g离心10min，取上清液40μL进样分析。

[0145] 1.2.1.2、色谱条件

[0146] 色谱柱：菲罗门Synergi4u Polar-RP（250mm×4.6mm，4μm），柱温：40℃，检测-1波长：220nm，流动相：乙腈-20mmol·L 磷酸盐缓冲液（pH=4.0）（27:73，V/V），流速：
-1
1.0mL·min 。

[0147] 1.2.2血浆中氯苯那敏和伪麻黄碱浓度的测定

[0148] 1.2.2.1、血浆样品处理

[0149] 取血浆200μL，加入113μg·L-1丙咪嗪（内标）50μL，混匀后加入MTBE600μL，涡旋震荡2min，然后以13000×g离心10min，转移上清液400μL至新EP管中，于40℃水浴氮气挥干，再用200μL流动相溶解，取20μL进样。

[0150] 1.2.2.2、色谱条件

[0151] 色谱柱为菲罗门Thermo Hypurity C18柱（50mm×2.1mm，5μm），流动相为甲-1 -1醇-20mmol·L 甲酸铵溶液（含0.1％的甲酸）（70∶30，V／V），流速为0.25mL·min ，柱温为40℃，自动进样瓶温15℃。

[0152] 1.2.2.3、质谱条件

[0153] 离子源为ESI，毛细管电压：3500V，源温度：100℃，去溶剂气体温度：350℃，锥孔-1 -1 -3气体流速：50L·h ，去溶剂气体流速：350L·h ，碰撞气压：4.0×10 PSI；检测方式用正离子多离子反应监测（MRM）。用于定量分析的离子反应分别为m／z275.2→m／z230.2（氯苯那敏），m／z166.5→m／z148.5（伪麻黄碱）和m／z281.3→m／z85.7（内标，丙咪嗪）；碰撞能量分别为20V（氯苯那敏）、15V（伪麻黄碱）和20V（内标，丙咪嗪），驻留时间均为300ms。

[0154] 2、血药浓度测定结果

[0155] 试验过程中20人均按方案完成了试验。该20名健康受试者交叉口服受试制剂和参比制剂后，布洛芬、伪麻黄碱和氯苯那敏的平均血药浓度-时间曲线分别见图2-a、图2-b和图2-c。

[0156] 从图2-a和图2-b可以看出，与采用市售的马来酸氯苯那敏原料药制得的参比制剂相比，采用本发明的马来酸氯苯那敏制得的受试制剂中布洛芬和伪麻黄碱的平均血药浓度-时间曲线相似，而从氯苯那敏的平均血药浓度-时间曲线（图2-c）可以看出，采用本发明的马来酸氯苯那敏制得的受试制剂中氯苯那敏的达峰时间短，从而协同增强本发明复方药物的药效。

[0157] 对本发明其它制剂实施例制得的布洛伪麻那敏片也进行了上述试验，其获得的结果相似。