埃索美拉唑镁三水合物的制备方法

摘要

本发明公开了一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，包括以下步骤：1）取奥美拉唑硫醚，然后加入手性配体、催化剂和有机溶剂，加热搅拌反应，以形成奥美拉唑硫醚手性复合物；2）加入无机氧化剂进行氧化反应，将奥美拉唑硫醚氧化为埃索美拉唑；3）加入无机碱水溶液进行提取，使步骤2）得到的埃索美拉唑形成埃索美拉唑无机盐而溶解于无机碱水溶液层；4）向步骤3）得到的无机碱水溶液层加入无机镁盐，搅拌反应，然后进行离心、干燥，制得所述的埃索美拉唑镁三水合物。该制备方法具有产物纯度高、产率高，工艺简单、高效、环境友好、成本低等优点。

权利要求

1.一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，包括以下步骤：

1)取奥美拉唑硫醚，然后加入手性配体、催化剂、有机溶剂和水，加热搅拌反应，以形成奥美拉唑硫醚手性复合物；

2)加入无机氧化剂和相转移催化剂进行氧化反应，将奥美拉唑硫醚氧化为埃索美拉唑；

3)加入无机碱水溶液进行提取，使步骤2)得到的埃索美拉唑形成埃索美拉唑无机盐而溶解于无机碱水溶液层；

4)向步骤3)得到的无机碱水溶液层加入无机镁盐，搅拌反应，然后进行离心、干燥，制得所述的埃索美拉唑镁三水合物；

其中，在步骤1)中，所述的手性配体为D-酒石酸二乙酯，所述的催化剂为钛酸四异丙酯，所述的有机溶剂为乙酸正丁酯或者乙酸正戊酯；

在步骤2)中，所述的无机氧化剂为次氯酸钠溶液，其有效氯含量为4％～5％；所述次氯酸钠溶液的用量为奥美拉唑硫醚重量的3～5倍；所述的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基硫酸氢铵或十二烷基三甲基氯化铵；所述相转移催化剂的用量为奥美拉唑硫醚重量的0.1％～5％。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤1)中，手性配体的用量为奥美拉唑硫醚的0.2～2.0当量；催化剂的用量为奥美拉唑硫醚的0.2～2.0当量；有机溶剂的用量为奥美拉唑硫醚重量的3～6倍；水的用量为奥美拉唑硫醚重量的0.5％～1％。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤2)中，所述氧化反应的反应温度为0～12℃；反应时间为3～4小时。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤3)中，所述的无机碱水溶液为氢氧化钠水溶液，其质量浓度为12.5％，用量为奥美拉唑硫醚重量的10～15倍。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：在步骤3)得到的无机碱水溶液层中，先加入有机溶剂，并用酸溶液调节pH值至6.5～7.0，取有机溶剂层，再加入无机碱水溶液进行提取，重复若干次，直至得到纯化的埃索美拉唑无机盐；其中，所述的有机溶剂为乙酸正丁酯或乙酸正戊酯，其用量为奥美拉唑硫醚重量的3～5倍；所述的酸溶液为盐酸溶液。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤4)中，所述的无机镁盐为硫酸镁、二水合氯化镁或五水合氯化镁；所述无机镁盐的用量为奥美拉唑硫醚的0.9～1.1当量。

说明书

埃索美拉唑镁三水合物的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种药物制备方法，特别是涉及一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法。

背景技术

[0002] 埃索美拉唑（Esomeprazole），化学名为：双-S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，分子式为C17H19N3O3S（如下式I所示），分子量为345.42。埃索美拉唑是奥美拉唑（Omeprazole）的左旋异构体，即(S)-异构体，是全球第一个异构体质子泵抑制剂（I-PPI），由于其具有更高的生物利用度、胃内pH>4的时间更长，用药量低且疗效显著，因而具有更广的临床应用前景。

[0003] （式I）

[0004] 目前，埃索美拉唑的制备方法主要有以下几种：（1）外消旋体拆分法，通过在奥美拉唑分子中引入一手性基团，使原外消旋体产生立体异构，经分离纯化后将引入的手性基团解离，得到单一对映异构体的埃索美拉唑，此方法的缺点是收率低、成本高；（2）生物化学法，采用微生物进行选择性氧化奥美拉唑硫醚，得到单一对映异构体的埃索美拉唑，此方法的缺点是设备要求高、成本高，不利用大规模生产；（3）不对称氧化法，在手性配体和催化剂的存在下，对映选择氧化奥美拉唑硫醚成亚砜，得到单一对映异构体的埃索美拉唑，此方法的优点是收率较高、成本低、设备要求低、操作简便、危险性小。

[0005] 由于埃索美拉唑不稳定、极易分解，往往将其制备成碱性盐，例如钠盐、镁盐、钾盐、钙盐等，而具有生物活性并且可应用于临床的是埃索美拉唑钠和埃索美拉唑镁三水合物。研究表明，埃索美拉唑镁三水合物具有较优的药效。

[0006] 埃索美拉唑镁三水合物的制备主要有以下两种方法：（1）先合成埃索美拉唑，通过重结晶对埃索美拉唑进行纯化，将纯化后的埃索美拉唑溶于二氯甲烷中，然后加入氢氧化钠溶液成盐析出，再加入无机镁盐置换，干燥后得到埃索美拉唑镁三水合物；（2）先合成埃索美拉唑，将埃索美拉唑溶于甲醇中，然后加入氢氧化钾和晶种搅拌过夜，析出埃索美拉唑钾，再将埃索美拉唑钾溶于甲醇中，加入无机镁盐置换，加热干燥后得到埃索美拉唑镁三水合物。由于埃索美拉唑镁三水合物中含有三个结晶水，若对终产物采用溶剂进行精制纯化，结晶水容易脱离，因此，现有的制备方法都需要先对中间体--埃索美拉唑或者埃索美拉唑钾进行纯化，否则所制得的终产物难以达到质量标准。但由于中间体埃索美拉唑的稳定性差，极易分解；而中间体埃索美拉唑钾又极易吸潮、不易干燥，因此，对中间体进行分离纯化的方式，导致了制备工艺繁琐、难度大、生产周期长以及产品收率低等问题。

发明内容

[0007] 基于此，有必要针对现有技术所存在的问题，提供一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，该制备方法具有产物纯度高、产率高，工艺简单、高效、环境友好、成本低等优点。

[0008] 一种埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，包括以下步骤：

[0009] 1）取奥美拉唑硫醚（化学名称为：5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑），然后加入手性配体、催化剂和有机溶剂，加热搅拌反应，以形成奥美拉唑硫醚手性复合物；

[0010] 2）加入无机氧化剂进行氧化反应，将奥美拉唑硫醚氧化为埃索美拉唑；

[0011] 3）加入无机碱水溶液进行提取，使步骤2）得到的埃索美拉唑形成埃索美拉唑无机盐而溶解于无机碱水溶液层；

[0012] 4）向步骤3）得到的无机碱水溶液层加入无机镁盐，搅拌反应，然后进行离心、干燥，制得所述的埃索美拉唑镁三水合物。

[0013] 在其中一个实施例中，在步骤1）中，所述的手性配体为D-酒石酸二乙酯，所述的催化剂为钛酸四异丙酯，所述的有机溶剂为乙酸正丁酯或者乙酸正戊酯，反应体系中还添加有水。

[0014] 在其中一个实施例中，在步骤1）中，手性配体的用量为奥美拉唑硫醚的0.2～2.0当量，优选的是0.3～0.8当量；催化剂的用量为奥美拉唑硫醚的0.2～2.0当量，优选的是0.3～0.8当量；有机溶剂的用量为奥美拉唑硫醚重量的3～6倍；水的用量为奥美拉唑硫醚重量的0.5%～1%。

[0015] 在步骤1）中，水的用量控制为奥美拉唑硫醚重量的0.5%～1%，若水的用量过多，会使催化剂钛酸四异丙酯遇水分解；若水的用量过少，则难以形成奥美拉唑硫醚手性复合物。

[0016] 在其中一个实施例中，在步骤2）中，所述的无机氧化剂为次氯酸钠溶液，其有效氯含量为4%～5%；所述次氯酸钠溶液的用量为奥美拉唑硫醚重量的3～5倍，优选的是3.5～4.5倍。

[0017] 在其中一个实施例中，在步骤2）中，所述氧化反应的反应体系中还添加有相转移催化剂；所述的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵（TEBA）、四丁基硫酸氢铵（TBAB）或十二烷基三甲基氯化铵；所述相转移催化剂的用量为奥美拉唑硫醚重量的0.1%～5%。

[0018] 在其中一个实施例中，在步骤2）中，所述氧化反应的反应温度为0～12℃，优选为5～10℃；反应时间为3～4小时。

[0019] 在其中一个实施例中，在步骤3）中，所述的无机碱水溶液为氢氧化钠水溶液，其质量浓度为12.5%，用量为奥美拉唑硫醚重量的10～15倍。

[0020] 在其中一个实施例中，在步骤3）得到的无机碱水溶液层中，先加入有机溶剂，并用酸溶液调节pH值至6.5～7.0，取有机溶剂层，再加入无机碱水溶液进行提取，重复若干次，直至得到纯化的埃索美拉唑无机盐。其中，所述的有机溶剂为乙酸正丁酯或乙酸正戊酯，其用量为奥美拉唑硫醚重量的3～5倍；所述的酸溶液为盐酸溶液。

[0021] 在其中一个实施例中，在步骤4）中，所述的无机镁盐为硫酸镁、二水合氯化镁或五水合氯化镁，优选的是二水合氯化镁；所述无机镁盐的用量为奥美拉唑硫醚的0.9～1.1当量。

[0022] 本发明所述的埃索美拉唑镁三水合物的制备工艺路线如下：

[0023]

[0024] 在本发明所述的制备方法中，手性配体与催化剂在有机溶剂和少量水的存在下，形成手性配体催化剂，继而与奥美拉唑硫醚络合，形成具有特定空间构型的奥美拉唑硫醚手性复合物；然后在无机氧化剂的作用下发生氧化反应，得到手性的埃索美拉唑；随后加入无机碱水溶液进行提取，使埃索美拉唑以无机盐的形式溶解于水层，由此进行分离纯化；最后加入无机镁盐和水，使埃索美拉唑形成埃索美拉唑镁三水合物。

[0025] 本发明所述的埃索美拉唑镁三水合物的制备方法具有以下优点：

[0026] 1、以D-酒石酸二乙酯作为手性配体，以钛酸四异丙酯作为催化剂，两者在有机溶剂和少量水的存在下可形成手性配体催化剂（如下式II所示），继而与奥美拉唑硫醚络合形成具有特定空间构型的手性复合物，然后加入氧化剂进行不对称氧化反应，得到手性的埃索美拉唑，本方法具有高度的立体选择性和专一性等优点，能够提高目标产物的产率。

[0027] （式II）

[0028] 2、以乙酸正丁酯或乙酸正戊酯作为反应溶剂，其对反应起始物、中间产物埃索美拉唑，以及过氧化物“砜”（如下式III所示）等反应副产物均有良好的溶解度；加入无机碱水溶液进行提取后，反应中间体埃索美拉唑形成无机盐溶解于水溶液中，而不溶于乙酸正丁酯或乙酸正戊酯中，而过氧化物“砜”所形成的无机盐则大部分溶解于乙酸正丁酯或乙酸正戊酯中，小部分溶解于水溶液中。因此，通过若干次的酸化--有机溶剂萃取--碱溶液提取后（如下式IV所示），能够用乙酸正丁酯或乙酸正戊酯将过氧化物“砜”的无机盐从无机碱水溶液层中除去，得到纯化的埃索美拉唑无机盐，随后加入无机镁盐进行置换，离心干燥后即可得到纯化的埃索美拉唑镁三水合物。本发明利用中间产物与副产物不同的溶解性能，通过简单的溶剂萃取方法即能使中间产物得到纯化，而无需采用重结晶、色谱柱等繁琐的纯化手段，避免了中间产物在纯化、储存过程中发生分解、吸潮等问题，而中间产物纯化后能够一步得到纯化的目标产物，无需使用有机溶剂进行纯化，避免了结晶水的脱离。

[0029] （式III）

[0030]（式IV）

[0031] 3、采用无机氧化剂次氯酸钠溶液，并在反应体系中加入相转移催化剂，次氯酸钠溶液与有机溶剂形成非均相反应体系，在相转移催化剂的作用下进行进行不对称氧化反应。本方法通过非均相反应体系，反应起始物溶解于有机溶剂中，氧化剂次氯酸钠溶解在水相中，能够控制氧化剂的浓度，避免过度氧化而导致过氧化物“砜”杂质含量升高；此外，由于不对称氧化反应对水分的限量要求较高，若反应体系水分过多，会导致手性复合物遇水分解，因此传统工艺中往往采用过氧化氢异丙苯、过氧化氢二异丙苯，异丙基过氧化氢等有机氧化剂，以降低反应体系的水分含量，但这些有机氧化剂存在危险性告、价格昂贵、环境污染大等问题；本发明所采用的次氯酸钠溶液为无机氧化剂，与传统的有机氧化剂相比，具有危险性低、价格便宜、环境污染小等优点，而本发明通过采用非均相反应体系，避免了次氯酸钠溶液中的水分对不对称氧化反应的影响，确保了氧化产物的纯度和产率。

[0032] 4、本发明所采用的手性配体（D-酒石酸二乙酯）、有机溶剂（乙酸正丁酯、乙酸正戊酯）均能够在反应结束后进行回收，循环使用，以降低生产成本，减少对环境的污染。反应结束后，只需用水洗涤除去酸、碱等水溶性无机物，然后对溶剂进行干燥，即可同时回收有机溶剂和催化剂，并可继续用于反应。

[0033] 本发明所述的制备方法，采用不对称氧化和非均相反应，并利用中间产物与副产物在特定溶剂中不同的溶解性能，能够“一勺烩”合成出目标产物，而且产物纯度高、产率高，具有工艺简单、高效、环境友好、成本低等优点。

附图说明

[0034] 图1为埃索美拉唑镁三水合物的质谱图；

[0035] 图2为埃索美拉唑镁三水合物的1H-NMR图谱；

[0036] 图3为埃索美拉唑镁三水合物的13C-NMR图谱；

[0037] 图4为埃索美拉唑镁三水合物的红外图谱。

具体实施方式

[0038] 实施例一：埃索美拉唑镁三水合物的制备

[0039] 将62g（0.188mol）奥美拉唑硫醚、20g（0.097mol）D-酒石酸二乙酯、21g（0.074mol）钛酸四异丙酯、220g乙酸正丁酯、0.4g水加入500mL三颈瓶中，升温至50℃，搅拌反应1.5小时；降温至10℃，加入2.0g苄基三乙基氯化铵（TEBA）、240g次氯酸钠溶液（有效氯含量为4%～5%），控温在10℃下反应3小时。通过高效液相色谱监控反应，当奥美拉唑硫醚含量在1%以下时，停止反应，制得埃索美拉唑。随后，向反应体系加入700g质量浓度为12.5%的氢氧化钠水溶液进行提取，埃索美拉唑形成埃索美拉唑钠而溶解于碱水层；弃去乙酸正丁酯层，收集碱水层，加入220g乙酸正丁酯，并用质量浓度为10%的盐酸水溶液调节pH值至7.0，埃索美拉唑钠经酸化后形成埃索美拉唑而溶于有机层；收集有机层，加入
700g质量浓度为12.5%的氢氧化钠水溶液进行提取，埃索美拉唑形成埃索美拉唑钠而溶解于碱水层；收集碱水层，用质量浓度为10%的盐酸水溶液调节pH值至10～11（以防镁离子在较高的pH环境下形成氢氧化镁沉淀），然后滴加氯化镁水溶液（将24g二水氯化镁溶于
100g水中制备而成，通过滴加氯化镁水溶液，以防止结晶物中含有杂质），搅拌反应2小时，离心，收集固体，真空干燥，得到埃索美拉唑镁三水合物47.6g，摩尔产率为70%。

[0040] 经高效液相色谱检测产物纯度：埃索美拉唑镁三水合物的含量99.7%，奥美拉唑硫醚含量为0.06%，过氧化物“砜”杂质含量为0.07%，异构体杂质含量为0.06%。

[0041] 实施例二：埃索美拉唑镁三水合物的制备

[0042] 将80g（0.243mol）奥美拉唑硫醚、28.4g（0.139mol）D-酒石酸二乙酯、41.4g（0.146mol）钛酸四异丙酯、320g乙酸正戊酯、0.7g水加入500mL三颈瓶中，升温至50℃，搅拌反应1.5小时；降温至10℃，加入1.0g苄基三乙基氯化铵（TEBA）、320g次氯酸钠溶液（有效氯含量为4%～5%），控温在9℃下反应4小时。通过高效液相色谱监控反应，当奥美拉唑硫醚含量在1%以下时，停止反应，制得埃索美拉唑。随后，向反应体系加入850g质量浓度为12.5%的氢氧化钠水溶液进行提取，埃索美拉唑形成埃索美拉唑钠而溶解于碱水层；弃去乙酸正戊酯层，收集碱水层，加入320g乙酸正戊酯，并用质量浓度为10%的盐酸水溶液调节pH值至6.5，埃索美拉唑钠经酸化后形成埃索美拉唑而溶于有机层；收集有机层，加入850g质量浓度为12.5%的氢氧化钠水溶液进行提取，埃索美拉唑形成埃索美拉唑钠而溶解于碱水层；收集碱水层，用质量浓度为10%的盐酸水溶液调节pH值至10～11（以防镁离子在较高的pH环境下形成氢氧化镁沉淀），然后滴加氯化镁水溶液（将32g二水氯化镁溶于
100g水中制备而成，通过滴加氯化镁水溶液，以防止结晶物中含有杂质），搅拌反应2小时，离心，收集固体，真空干燥，得到埃索美拉唑镁三水合物55.8g，摩尔产率为72%。

[0043] 经高效液相色谱检测产物纯度：埃索美拉唑镁三水合物的含量99.8%，奥美拉唑硫醚含量为0.06%，过氧化物“砜”杂质含量为0.06%，异构体杂质含量为0.08%。

[0044] 实施例三：埃索美拉唑镁三水合物的制备

[0045] 取实施例一反应结束后弃去的乙酸正丁酯层，用200g水洗涤3次，将乙酸正丁酯层洗至中性，然后分别加入无水硫酸钠、分子筛进行干燥，将乙酸正丁酯层的水分含量控制在0.08%以下，得到回收的乙酸正丁酯。

[0046] 将100g（0.304mol）奥美拉唑硫醚、50g（0.176mol）钛酸四异丙酯、0.5g水以及回收的乙酸正丁酯（含有催化剂D-酒石酸二乙酯）加入500mL三颈瓶中，升温至50℃，搅拌反应1.5小时；降温至5℃，加入1.0g苄基三乙基氯化铵（TEBA）、380g次氯酸钠溶液（有效氯含量为4%～5%），控温在8℃下反应4小时。通过高效液相色谱监控反应，当奥美拉唑硫醚含量在1%以下时，停止反应，制得埃索美拉唑。随后，向反应体系加入1100g质量浓度为12.5%的氢氧化钠水溶液进行提取，埃索美拉唑形成埃索美拉唑钠而溶解于碱水层；弃去乙酸正丁酯层，收集碱水层，加入450g乙酸正丁酯，并用质量浓度为10%的盐酸水溶液调节pH值至7.0，埃索美拉唑钠经酸化后形成埃索美拉唑而溶于有机层；收集有机层，加入1100g质量浓度为12.5%的氢氧化钠水溶液进行提取，埃索美拉唑形成埃索美拉唑钠而溶解于碱水层；收集碱水层，加入450g乙酸正丁酯，并用质量浓度为10%的盐酸水溶液调节pH值至7.0，埃索美拉唑钠经酸化后形成埃索美拉唑而溶于有机层；收集有机层，加入
1100g质量浓度为12.5%的氢氧化钠水溶液进行提取，埃索美拉唑形成埃索美拉唑钠而溶解于碱水层；收集碱水层，用质量浓度为10%的盐酸水溶液调节pH值至10～11（以防镁离子在较高的pH环境下形成氢氧化镁沉淀），然后滴加氯化镁水溶液（将40g二水氯化镁溶于
150g水中制备而成，通过滴加氯化镁水溶液，以防止结晶物中含有杂质），搅拌反应2小时，离心，收集固体，真空干燥，得到埃索美拉唑镁三水合物79g，摩尔产率为72%。

[0047] 经高效液相色谱检测产物纯度：埃索美拉唑镁三水合物的含量99.6%，奥美拉唑硫醚含量为0.07%，过氧化物“砜”杂质含量为0.08%，异构体杂质含量为0.06%。

[0048] 实施例四：结构鉴定

[0049] 采用元素分析仪，测定实施例一至三所制得的埃索美拉唑镁三水合物的C、[0050] N、S组成，测定结果如表1所示。

[0051] 表1埃索美拉唑镁三水合物的元素分析结果

[0052]

[0053] 采用高分辨质谱仪，对实施例一至三所制得的埃索美拉唑镁三水合物进行质谱分析，其质谱分析结果如图1所示。其中，离子峰m/z=713.2187是埃索美拉唑镁三水合物脱掉3个分子水后形成的离子峰（C34H36O6S2N6Mg），离子峰m/z=346是埃索美拉唑（C17H20O3N3S）的离子峰。

[0054] 采用超导脉冲傅里叶变换核磁共振谱仪，以氘代二甲基亚砜（DMSO-D6）为溶剂，TMS为内标，测定实施例一至三所制得的埃索美拉唑镁三水合物的核磁共振图谱（如图2、图3所示），其鉴定结果如表2、表3所示。

[0055]

[0056] 表2埃索美拉唑镁三水合物的1H-NMR图谱鉴定结果

[0057]

[0058]

[0059] 表3埃索美拉唑镁三水合物的13C-NMR图谱鉴定结果

[0060]

[0061] 采用傅里叶变换红外光谱仪，测定实施例一至三所制得的埃索美拉唑镁三水合物的红外图谱（如图4所示），其鉴定结果如表4所示。

[0062] 表4埃索美拉唑镁三水合物的红外图谱

[0063]

[0064]

[0065] 备注：ν伸缩振动，δ弯曲振动，s强吸收，m中等吸收，w弱吸收，br宽吸收。

[0066] 上述元素分析、质谱、核磁共振图谱和红外图谱的测定结果表明，实施例一至三所制得的终产物均为埃索美拉唑镁三水合物。

[0067] 以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。