本发明涉及盐酸伊曲康唑的合成方法，可有效解决得率低，产品稳定性不好，质量差，成本高，污染环境的问题，方法是，将伊曲康唑加入有机溶剂中，拌匀，机溶剂与伊曲康唑的质量比为1-5︰1，滴加质量浓度为36%～38%的盐酸，伊曲康唑与盐酸的质量比为2～8︰1，搅拌3-6小时，降温至10-30℃，过滤，得结晶体，结晶体用有机溶剂洗涤2-3次，干燥，得盐酸伊曲康唑；本发明不再通氯化氢气体，除掉了制备氯化氢气体的安全隐患；减轻了对设备的腐蚀；改善了产品质量，产品得率可达到98.5%～100%，无需精制；减少了单位能耗；降低了生产成本；提高了制剂的溶出度和稳定性；有利于环境保护、工人身体健康和大规模工业化生产。
1.一种盐酸伊曲康唑的合成方法，其特征在于，由以下步骤实现：将伊曲康唑加入有机溶剂中，拌匀，有机溶剂与伊曲康唑的质量比为1-5︰1，滴加质量浓度为36%～38%的盐酸，伊曲康唑与盐酸的质量比为2～8︰1，搅拌3-6小时，降温至10-30℃，过滤，得结晶体，结晶体用有机溶剂洗涤2-3次，干燥，得盐酸伊曲康唑；
2.根据权利要求1所述的盐酸伊曲康唑的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂与伊曲康唑的质量比为2～4︰1；伊曲康唑与盐酸的质量比为4～6︰1。
3.根据权利要求1所述的盐酸伊曲康唑的合成方法，其特征在于，由以下方法实现的：向反应瓶中加入120g无水乙醇，50g伊曲康唑，搅拌均匀，再滴加质量浓度为37%的盐酸
12g，搅拌反应3小时，降温至20℃，过滤，得结晶体，结晶体用无水乙醇洗涤2-3次，干燥，得盐酸伊曲康唑结晶，收率98.1%，质量含量98.8%。
4.根据权利要求1所述的盐酸伊曲康唑的合成方法，其特征在于，由以下方法实现的：向反应瓶中加入200g无水乙醇，50g伊曲康唑，搅拌均匀，再滴加质量浓度为38%的盐酸
10g，搅拌反应5小时，降温至10℃，过滤，得结晶体，结晶体用无水乙醇洗涤2-3次，干燥，得盐酸伊曲康唑结晶，收率96.8%，质量含量99.2%。
5.根据权利要求1所述的盐酸伊曲康唑的合成方法，其特征在于，由以下方法实现的：向反应瓶中加入140g甲醇，50g伊曲康唑，搅拌均匀，再滴加质量浓度为36%的盐酸9g，搅拌反应6小时，降温至30℃，过滤，得结晶体，结晶体用甲醇洗涤2-3次，干燥，得盐酸伊曲康唑结晶，收率90.8%，质量含量98.5%。
6.根据权利要求1所述的盐酸伊曲康唑的合成方法，其特征在于，由以下方法实现的：向反应瓶中加入80g甲醇，50g伊曲康唑，搅拌均匀，再滴加质量浓度为37%的盐酸13g，搅拌反应4小时，降温至10℃，过滤，得结晶体，结晶体用甲醇洗涤2-3次，干燥，得盐酸伊曲康唑结晶，收率97.9%，质量含量99.0%。
一种盐酸伊曲康唑的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及医药化工技术领域，特别是一种盐酸伊曲康唑的合成方法。
背景技术
[0002] 盐酸伊曲康唑是为了改善伊曲康唑溶出度，而开发的一种广谱、高效、治愈率高的三唑类抗真菌类新药。实验证明，盐酸伊曲康唑和对照药伊曲康唑一样，体外都具有广谱和高效的抗真菌作用，而广泛用于治疗多种真菌感染性疾病。盐酸伊曲康唑的合成工艺比较复杂，共有十三步，其反应的最后一步为成盐反应，由伊曲康唑即4-[4-[4-[4-[[cis-2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(1RS)-1-甲基丙基]-1,2,4-三唑-3-酮与盐酸结合成2分子的盐酸盐。其结构式如下：
[0003]
[0004] 专利CN1285590C有提到将伊曲康唑溶于有机溶剂，通入氯化氢气体进行成盐反应，再冷却过滤得到盐酸伊曲康唑的方法。
[0005] 而制备氯化氢气体的主要方法有：①亚硫酸氢钠和氯化钾固体加热得到250℃反应，搅拌要均匀，产气量远低于理论量；②.硫酸滴加到盐酸中或盐酸往硫酸中滴加，要求不间断均匀搅动、盐酸浓度大于31%、硫酸浓度大于98%、并有防倒吸装置；③.浓硫酸滴加到氯化钠/氯化铵固体上，缓慢加热，再用浓硫酸洗气瓶洗气，缺点是反应慢，产气量低于理论量。④.加热浓盐酸也可制得氯化氢气体，但很多水蒸汽与氯化氢气体同时冒出，使得气体质量比较差。盐酸伊曲康唑有易吸湿的性质，又要求氯化钠气体含水量控制在一定范围内，这在生产中比较难以控制。
[0006] 该成盐方法存在下述不足：
[0007] 1、氯化氢气体的制法复杂，多用到浓硫酸，存在较大安全隐患，通氯化氢气体对通气管道和设备腐蚀性太大，环境污染严重，且气体含水量和通气量难控制。
[0008] 2、由于伊曲康唑在溶剂中不能全部溶解，通气反应过程中反应液变稠，严重影响搅拌效果。
[0009] 3、得到的盐酸伊曲康唑呈粉末状固体，做成制剂后影响产品溶出度和稳定性。得率低，产品稳定性不好，质量差，而且成本高，污染环境，因此，其改进和创新势在必行。
发明内容
[0010] 针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种盐酸伊曲康唑的合成方法，可有效解决得率低，产品稳定性不好，质量差，成本高，污染环境的问题。
[0011] 本发明解决的技术方案是，该合成方法是，将伊曲康唑加入有机溶剂中，拌匀，机溶剂与伊曲康唑的质量比为1-5︰1，滴加质量浓度为36%～38%的盐酸，伊曲康唑与盐酸的质量比为2～8︰1，搅拌3-6小时，降温至10-30℃，过滤，得结晶体，结晶体用有机溶剂洗涤2-3次，干燥，得盐酸伊曲康唑；
[0012] 所述的有机溶剂是甲醇、无水乙醇或二者的混合物；
[0013] 所述的有机溶剂与伊曲康唑的质量比为2～4︰1；伊曲康唑与盐酸的质量比为4～6︰1。
[0014] 由上述可知，本发明不再通氯化氢气体，除掉了制备氯化氢气体的安全隐患；减轻了对设备的腐蚀；改善了产品质量，产品得率可达到98.5%～100%，无需精制；减少了单位能耗；降低了生产成本；提高了制剂的溶出度和稳定性；有利于环境保护、工人身体健康和大规模工业化生产。
具体实施方式
[0015] 以下结合实施例，对本发明的具体实施方式作详细说明。
[0016] 实施例1
[0017] 本发明在具体实施时，是由以下方法实现的：向反应瓶中加入120g无水乙醇，50g伊曲康唑，搅拌均匀，再滴加质量浓度为37%的盐酸12g，搅拌反应3小时，降温至20℃，过滤，得结晶体，结晶体用无水乙醇洗涤2-3次，干燥，得盐酸伊曲康唑结晶，收率98.1%，质量含量98.8%。
[0018] 实施例2
[0019] 本发明在具体实施时，也可是由以下方法实现的：向反应瓶中加入200g无水乙醇，50g伊曲康唑，搅拌均匀，再滴加质量浓度为38%的盐酸10g，搅拌反应5小时，降温至10℃，过滤，得结晶体，结晶体用无水乙醇洗涤2-3次，干燥，得盐酸伊曲康唑结晶，收率96.8%，质量含量99.2%。
[0020] 实施例3
[0021] 本发明在具体实施时，是由以下方法实现的：向反应瓶中加入140g甲醇，50g伊曲康唑，搅拌均匀，再滴加质量浓度为36%的盐酸9g，搅拌反应6小时，降温至30℃，过滤，得结晶体，结晶体用甲醇洗涤2-3次，干燥，得盐酸伊曲康唑结晶，收率90.8%，质量含量98.5%。
[0022] 实施例4
[0023] 本发明在具体实施时，是由以下方法实现的：向反应瓶中加入80g甲醇，50g伊曲康唑，搅拌均匀，再滴加质量浓度为37%的盐酸13g，搅拌反应4小时，降温至10℃，过滤，得结晶体，结晶体用甲醇洗涤2-3次，干燥，得盐酸伊曲康唑结晶，收率97.9%，质量含量99.0%。
[0024] 本发明方法稳定可靠，产品得率高，质量好，节能环保，经反复试验和测试，取得了满意的有益技术效果，使盐酸伊曲康唑溶出度和稳定性有大幅度提高，同时提高了成盐的安全性，降低了能耗，减少了生产成本，有利于环境保护、工人身体健康和大规模工业化生产，经测试，和现有技术相比，方法简单，一次产品含量可达到98.5%～100%，溶出度大大提
