治疗心血管疾病和预测运动疗法功效的方法

摘要

用于治疗患有心血管疾病的受试者；为患有心血管疾病的受试者选择疗法；鉴定会或不会受益于运动疗法的患有心血管疾病的受试者；决定患有心血管疾病的受试者是否应当开始、继续、不开始、中止、或避免运动疗法；决定患有心血管疾病的受试者是否应当继续、中止、或避免运动疗法；减少患有心血管疾病的受试者中不良后果(或死亡)的风险；以及预测患有心血管疾病的受试者中运动疗法的功效的方法。这些方法包括测定受试者中可溶性ST2水平。

权利要求

1.特异性结合可溶性ST2的抗体或抗体片段在制备用于治疗患有心血管疾病的受试者的试剂盒中的用途，其中所述治疗包括：a)测定来自所述受试者的生物样品中的可溶性ST2水平；

b)鉴定在所述生物学样品中具有相比于可溶性ST2的风险或功效参照水平降低的可溶性ST2水平的受试者；和c)选择鉴定出的受试者进行运动疗法；

其中所述测定是使用特异性结合可溶性ST2的抗体或其抗体片段进行的。

2.特异性结合可溶性ST2的抗体或抗体片段在制备用于治疗患有心血管疾病的受试者的试剂盒中的用途，其中所述治疗包括：a)测定来自所述受试者的生物样品中的可溶性ST2水平；

b)鉴定在所述生物学样品中具有相比于可溶性ST2的风险或功效参照水平升高的可溶性ST2水平的受试者；和c)指示鉴定出的受试者不要开始、要中止、或要避免运动疗法；

其中所述测定是使用特异性结合可溶性ST2的抗体或其抗体片段进行的。

3.特异性结合可溶性ST2的抗体或抗体片段在制备用于为患有心血管疾病的受试者选择疗法的试剂盒中的用途，其中所述选择包括：a)测定来自所述受试者的生物样品中的可溶性ST2水平；和

b)将所述生物样品中的可溶性ST2水平与可溶性ST2的风险或功效参照水平比较；

其中所述测定是使用特异性结合可溶性ST2的抗体或其抗体片段进行的，其中所述生物样品中相比于所述风险或功效参照水平降低的可溶性ST2水平表明该受试者应当开始或继续运动疗法，而所述生物样品中相比于所述风险或功效参照水平升高的可溶性ST2水平表明该受试者不应当开始或应当中止运动疗法。

4.特异性结合ST2的抗体或抗体片段在制备用于鉴定会受益于运动疗法的患有心血管疾病的受试者的试剂盒中的用途，其中所述鉴定包括：a)测定来自所述受试者的生物样品中的可溶性ST2水平；和

b)选择所述生物学样品中具有相比于可溶性ST2的功效参照水平降低的可溶性ST2水平的受试者；

其中所述测定是使用特异性结合可溶性ST2的抗体或其抗体片段进行的，其中将选择出的受试者鉴定为会受益于运动疗法的受试者。

5.特异性结合可溶性ST2的抗体或抗体片段在制备用于鉴定不会受益于运动疗法的患有心血管疾病的受试者的试剂盒中的用途，其中所述鉴定包括：a)测定来自所述受试者的生物样品中的可溶性ST2水平；和

b)选择在所述生物学样品中具有相比于可溶性ST2的功效参照水平升高的可溶性ST2水平的受试者；

其中所述测定是使用特异性结合可溶性ST2的抗体或其抗体片段进行的，其中将选择出的受试者鉴定为不会受益于运动疗法的受试者。

6.特异性结合可溶性ST2的抗体或抗体片段在制备用于确定患有心血管疾病的受试者是否应当开始、继续、不开始、中止、或避免运动疗法的试剂盒中的用途，其中所述确定包括使用特异性结合可溶性ST2的抗体或其抗体片段测定来自所述受试者的生物样品中的可溶性ST2水平，其中相比于可溶性ST2的风险或功效参照水平降低的可溶性ST2水平表明该受试者应当开始或继续运动疗法，而相比于可溶性ST2的风险或功效参照水平升高的可溶性ST2水平表明该受试者不应开始或应当中止运动疗法。

7.特异性结合可溶性ST2的抗体或抗体片段在制备确定患有心血管疾病的受试者是应当中止或是应当继续运动疗法的试剂盒中的用途，其中所述确定包括：a)在运动疗法起始之前或之后的第一时间点测定来自所述受试者的生物样品中的可溶性ST2水平；和b)在运动疗法起始之后、且在所述第一时间点之后的第二时间点测定来自正在接受运动疗法的该受试者的生物样品中的可溶性ST2水平，其中所述测定是使用特异性结合可溶性ST2的抗体或其抗体片段进行的，其中所述第二时间点的生物样品中的可溶性ST2水平相比于所述第一时间点的生物样品中的可溶性ST2水平的升高表明该受试者应当中止该运动疗法，而所述第二时间点的生物样品中的可溶性ST2水平相比于所述第一时间点的生物样品中的可溶性ST2水平的降低表明该受试者应当继续该运动疗法。

8.特异性结合可溶性ST2的抗体或抗体片段在制备用于降低患有心血管疾病的受试者中不良后果的风险的试剂盒中的用途，其中所述降低包括：a)测定来自所述受试者的生物样品中的可溶性ST2水平；

b)鉴定在所述生物学样品中具有相比于可溶性ST2的风险参照水平降低的可溶性ST2水平的受试者；和c)选择该鉴定出的受试者进行运动疗法，

其中所述测定是使用特异性结合可溶性ST2的抗体或其抗体片段进行的。

9.特异性结合可溶性ST2的抗体或抗体片段在制备用于降低患有心血管疾病的受试者中不良后果的风险的试剂盒中的用途，所述降低包括：a)测定来自所述受试者的生物样品中的可溶性ST2水平；

b)鉴定在所述生物学样品中具有相比于可溶性ST2的风险参照水平升高的可溶性ST2水平的受试者；和c)指示该鉴定出的受试者不要开始或要中止运动疗法，

其中所述测定是使用特异性结合可溶性ST2的抗体或其抗体片段进行的。

10.权利要求8或9的用途，其中所述不良后果的风险是死亡的风险。

11.特异性结合可溶性ST2的抗体或抗体片段在制备用于预测患有心血管疾病的受试者中运动疗法的功效的试剂盒中的用途，所述预测包括：a)测定来自所述受试者的生物样品中的可溶性ST2水平；和

b)将所述生物样品中的可溶性ST2水平与可溶性ST2的功效参照水平比较；

其中所述测定是使用特异性结合可溶性ST2的抗体或其抗体片段进行的，其中所述生物样品中相比于所述可溶性ST2的功效参照水平降低的可溶性ST2水平表明该运动疗法会对该受试者有效，而所述生物样品中相比于所述可溶性ST2的功效参照水平升高的可溶性ST2水平表明该运动疗法不会对该受试者有效。

12.权利要求1-9和11中任一项的用途，其中所述生物样品包括血液或血清。

13.权利要求1-9和11中任一项的用途，其中所述可溶性ST2的风险或功效水平是预定的阈值。

14.权利要求1-9和11中任一项的用途，其中所述参照水平是风险参照水平。

15.权利要求14的用途，其中所述参照水平是：经历过或者曾经更有可能经历不良后果、且从事过运动的某个受试者中的可溶性ST2水平；经历过或者曾经更有可能经历不良后果、且从事过运动的受试者的群体中的可溶性ST2水平；或者如下所述的可溶性ST2的阈值水平，在从事运动疗法者中高于该水平则不良后果的风险增加。

16.权利要求1-9和11中任一项的用途，其中所述参照水平是功效参照水平。

17.权利要求16的用途，其中所述可溶性ST2的功效参照水平是如下所述的可溶性ST2阈值水平，低于该水平则受试者可能从运动疗法体验治疗效益。

18.权利要求1-9和11中任一项的用途，其中所述受试者有高胆固醇血、有高甘油三酯血、有高脂血、吸烟、有高血压、或体重指数大于30。

19.权利要求1-6、8、9、和11中任一项的用途，还包括测定所述生物样品中心肌钙蛋白I、B型利钠肽、心房利钠肽、或C反应蛋白的水平。

20.权利要求7的用途，还包括测定所述第一时间点的生物样品中或所述第二时间点的生物样品中心肌钙蛋白I、B型利钠肽、心房利钠肽、或C反应蛋白的水平。

21.权利要求1-9和11中任一项的用途，其中所述心血管疾病选自下组：心脏肥大、心肌梗死、卒中、动脉硬化、和心力衰竭。

22.权利要求1-9和11中任一项的用途，其中所述受试者被给予选自下组的至少一种治疗剂：抗炎剂、抗血栓剂、抗凝血剂、抗血小板剂、降脂剂、直接凝血酶抑制剂、糖蛋白IIb/IIIb受体抑制剂、钙通道阻断剂、β-肾上腺能受体阻断剂、环加氧酶-2抑制剂、以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂。

23.权利要求22的用途，其中所述RAAS抑制剂选自下组：血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、以及醛固酮拮抗剂。

24.权利要求22的用途，其中所述降脂剂是他汀。

说明书

治疗心血管疾病和预测运动疗法功效的方法

[0001] 优先权要求

[0002] 本申请要求享受2011年7月18日递交的美国临时申请系列号61/508,923和2011年7月19日递交的美国临时申请系列号61/509,359的权益，将上述申请的全部内容通过援引并入本文。

技术领域

[0003] 本发明涉及使用运动疗法治疗心血管疾病的方法，以及预测运动疗法的功效的方法。

背景技术

[0004] 循环生物标志物(circulating biomarkers)在慢性心力衰竭患者的诊断和管理中扮演关键角色(Braunwald,N.Engl.J.Med.358:2148-2159,2008)。利钠肽，例如脑利钠肽(BNP)和N端原利钠肽(NT-proBNP)，已经被证明是心力衰竭患者诊断、风险分层和管理的强有力工具(Felker et al.,Canadian Med.Assoc.J.175:611-617,2006)。除了对临床管理有用之外，生物标志物还可为揭示重要的生理关系背后的机制提供线索。运动不耐受(exercise intolerance)，通常表现为劳力性呼吸困难，是慢性心力衰竭的一种主要病态。已经证明最大运动能力(例如由氧摄取峰值[峰VO2]度量的)(Aaronson et al.,Circulation95:2660-2667,1997;Mancini et al.,Circulation83:778-786,1991)和亚最大运动能力(例如由6分钟行走测试的距离度量的)(Bittner et al.,JAMA270:1702-1707,
1993)在慢性心力衰竭中都具有相当大的预后重要性。

[0005] 对于确诊有心血管疾病的患者可以用多种疗法加以治疗。例如，运动疗法通常被用于确诊有心血管疾病的患者(参见，例如Korhonenet al.,J.Womens Health20:1051-1064,2011).

发明内容

[0006] 申请人已经发现患有心血管疾病的受试者中可溶性ST2水平与运动疗法功效之间的相关性，以及患有心血管疾病的受试者中可溶性ST2水平、运动疗法、以及不良后果(例如死亡)的风险之间的相关性。

[0007] 本文提供治疗患有心血管疾病的受试者的方法，在一些实施方案中，所述方法包括测定来自所述受试者的生物样品中的可溶性ST2水平；鉴定出在所述生物学样品中具有相比于可溶性ST2的风险参照水平降低的可溶性ST2水平的受试者；和选择该鉴定出的受试者进行运动疗法。还提供治疗患有心血管疾病的受试者的方法，包括测定来自所述受试者的生物样品中的可溶性ST2水平；鉴定出在所述生物学样品中具有相比于可溶性ST2的风险参照水平升高的可溶性ST2水平的受试者；和指示该鉴定出的受试者不要开始、要中止、或要避免运动疗法。

[0008] 还提供为患有心血管疾病的受试者选择疗法的方法，包括：测定来自所述受试者的生物样品中的可溶性ST2水平；和将所述生物样品中的可溶性ST2水平与可溶性ST2的风险参照水平比较；其中所述生物样品中相比于所述风险参照水平降低的可溶性ST2水平表明该受试者应当开始或继续运动疗法，而所述生物样品中相比于所述风险参照水平升高的可溶性ST2水平表明该受试者不应当开始或应当中止运动疗法。

[0009] 还提供鉴定会受益于运动疗法的患有心血管疾病的受试者的方法，包括测定来自所述受试者的生物样品中的可溶性ST2水平；和选择出在所述生物学样品中具有相比于可溶性ST2的风险参照水平降低的可溶性ST2水平的受试者；其中将选择出的受试者鉴定为会受益于运动疗法的受试者。还提供鉴定不会受益于运动疗法的患有心血管疾病的受试者的方法，包括：测定来自所述受试者的生物样品中的可溶性ST2水平；和选择出在所述生物学样品中具有相比于可溶性ST2的风险参照水平升高的可溶性ST2水平的受试者；其中将选择出的受试者鉴定为不会受益于运动疗法的受试者。

[0010] 还提供用于确定患有心血管疾病的受试者是否应当开始、应当继续、应当不开始、或应当中止运动疗法的方法，所述方法包括测定来自所述受试者的生物样品中的可溶性ST2水平，其中相比于风险参照水平降低的可溶性ST2水平表明该受试者应当开始或继续运动疗法，而相比于风险参照水平升高的可溶性ST2水平表明该受试者不应开始或应当中止运动疗法。

[0011] 还提供用于确定患有心血管疾病的受试者是应当中止或是应当继续运动疗法的方法，包括：在运动疗法起始之前或之后的第一时间点测定来自所述受试者的生物样品中的可溶性ST2水平；和在运动疗法起始之后，且在所述第一时间点之后的第二时间点测定来自正在接受运动疗法的该受试者的生物样品中的可溶性ST2水平，其中所述第二时间点的生物样品中的可溶性ST2水平相比于所述第一时间点的生物样品中的可溶性ST2水平的升高表明该受试者应当中止该运动疗法，而所述第二时间点的生物样品中的可溶性ST2水平相比于所述第一时间点的生物样品中的可溶性ST2水平的降低表明该受试者应当继续该运动疗法。

[0012] 在此处描述的方法的某些实施方案中，所述方法包括确定该受试者具有高于第一个参照水平(例如表明受试者患有心血管疾病，或者有不良心血管事件的风险的第一个水平；例如如US7,998,683;US2011/0262941;US2012/0040381;8,090,562;US2012/0065897;7,670,769;7,655,415;7,989,210;US2011/0250703;7,432,060;7,985,558;US2011/
028088中所述的，本文通过援引并入它们的全部)，且低于第二个风险参照水平(例如低于如本文所述的、表明受试者如果从事运动则有不良事件风险的第二个水平)的可溶性ST2水平，且选择该受试者进行运动疗法。因此在某些实施方案中，所述方法包括确定受试者的ST2水平落入与存在可受益于运动疗法的心血管疾病、且不存在运动疗法相关的不良事件的高风险相关联的范围。

[0013] 还提供降低患有心血管疾病的受试者中不良后果的风险的方法，包括测定来自所述受试者的生物样品中的可溶性ST2水平；鉴定出在所述生物学样品中具有相比于可溶性ST2的风险参照水平降低的可溶性ST2水平的受试者：和选择该鉴定出的受试者进行运动疗法。还提供降低患有心血管疾病的受试者中不良后果的风险的方法，包括测定来自所述受试者的生物样品中的可溶性ST2水平；鉴定在所述生物学样品中具有相比于可溶性ST2的风险参照水平升高的可溶性ST2水平的受试者；和指示该鉴定出的受试者不要开始或要中止运动疗法。在这些方法的某些实施方案中，所述不良后果的风险是死亡的风险。

[0014] 还提供预测患有心血管疾病的受试者中运动疗法的功效的方法，包括测定来自所述受试者的生物样品中的可溶性ST2水平；和将所述生物样品中的可溶性ST2水平与可溶性ST2的功效参照水平比较；其中所述生物样品中相比于功效参照水平降低的可溶性ST2水平表明该运动疗法会对该受试者有效，而所述生物样品中相比于所述功效参照水平升高的可溶性ST2水平表明该该运动疗法不会对该受试者有效。

[0015] 在这里描述的任何方法中，所述的生物样品包括血液或血清。在这里描述的任何方法中，所述的测定是使用与可溶性ST2结合的抗体或其抗体片段进行的。在这里描述的任何方法中，所述的可溶性ST2的风险或功效水平是预定的阈值。在这里描述的任何方法中，所述的可溶性ST2的参照水平是健康受试者中的可溶性ST2水平。在这里描述的任何方法中，所述受试者有高胆固醇血、有高甘油三酯血、有高脂血、吸烟、有高血压、或体重指数大于30。这里描述的方法的某些实施方案还包括测定所述生物样品中心肌钙蛋白I、B型利钠肽、心房利钠肽、或C反应蛋白的水平。这里描述的方法的某些实施方案还包括测定所述第一时间点的生物样品中或所述第二时间点的生物样品中心肌钙蛋白I、B型利钠肽、心房利钠肽、或C反应蛋白的水平。

[0016] 在这里描述的任何方法的某些实施方案中，所述心血管疾病选自下组：心脏肥大、心肌梗死、卒中、动脉硬化、和心力衰竭。在这里描述的任何方法的某些实施方案中，所述受试者被给予选自下组的至少一种治疗剂：抗炎剂、抗血栓剂(anti-thrombotic agents)、抗凝血剂(anti-coagulants)、抗血小板剂(anti-platelet agents)、降脂剂(lipid-reducing agents)(例如他汀(statin))、直接凝血酶抑制剂(direct thrombin inhibitors)、糖蛋白IIb/IIIb受体抑制剂、钙通道阻断剂、β-肾上腺能受体阻断剂、环加氧酶-2抑制剂、以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂。在某些实施方案中，所述RAAS抑制剂选自下组：血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、以及醛固酮拮抗剂。

[0017] 如本文中使用的，术语“心血管疾病”是指心脏和血管的病症，包括动脉、静脉、小动脉、小静脉、和毛细血管的病症。心血管疾病的非限定实例包括心脏肥大、心肌梗死、卒中、动脉硬化、和心力衰竭。其他心血管疾病的实例是本领域已知的。

[0018] 术语“可溶性ST2”是指含有与NCBI Accession No.NP_003847.2(SEQ ID NO:1)至少90%相同(例如至少95%,96%,97%,98%,99%,或100%相同)的序列、或含有与SEQ ID NO:1的氨基酸19-328至少90%相同(例如至少95%,96%,97%,98%,99%,或100%相同)的序列的可溶性蛋白，或含有与NCBI Accession No.NM_003856.2(SEQ ID NO:2)至少90%相同(例如至少95%,96%,97%,98%,99%,或100%相同)的序列、或含有与SEQ ID NO:2的核苷酸285-1214至少
90%相同(例如至少95%,96%,97%,98%,99%,或100%相同)的序列的核酸。

[0019] 术语“升高的”或“升高”意指测定或测量到的水平(例如人可溶性ST2蛋白水平)与参照水平(例如不具有某种疾病的受试者中、不呈现某种疾病的两种或多种症状的受试者中、或不被鉴定为有发生某种疾病的风险的受试者中的人可溶性ST2水平，或人可溶性ST2的阈水平)相比的差异，例如存在统计学显著的或可检测的增加。在某些实施方案中，所述参照是阈水平，且任何高于它的水平均被认为是“升高的”。人可溶性ST2的其他参照水平在本文中有记载并是本领域已知的。

[0020] 术语“参照水平”意指阈水平或者对照受试者或对照患者群体中的水平。参照水平将会取决于所实施的测定法，并且可以被本领域普通技术人员确定。参照水平的非限定性实例在本文中有记载并是本领域已知的。人可溶性ST2的参照水平可以使用本领域已知的方法来测定。

[0021] 在某些实施方案中，参照水平是风险参照水平，例如某个曾经经历或者曾经更有可能经历不良后果、且从事过运动的受试者中的可溶性ST2水平，

[0022] 曾经经历或者曾经更有可能经历不良后果、且从事过运动的受试者的群体中的可溶性ST2水平，或可溶性ST2的这样的阈水平：高于该水平的接受运动疗法者的不良后果风险增加。

[0023] 在某些实施方案中，参照水平是功效参照水平，例如，可溶性ST2的功效参照水平是从运动疗法体验过治疗效益的某个受试者中的水平；从运动疗法体验过治疗效益的受试者的群体中的水平；或者如下所述的可溶性ST2阈值水平，低于该水平则受试者可能从运动疗法体验治疗效益。

[0024] 术语“其他标志物”意指可用于诊断特定疾病之存在的蛋白质、核酸、脂质或糖，或它们的组合(例如两种或多种)。本文中所述的方法可以包括检测来自受试者的生物样品中的可溶性人ST2和至少一种其他标志物的水平。可检测的其他标志物的非限定性实例包括：proANP、NT-proANP、ANP、proBNP、NT-proBNP、BNP、肌钙蛋白、CRP、肌酸酐、血尿素氮(BUN)、肝功酶、白蛋白、以及细菌内毒素；还有美国专利申请公开号2007/0248981;2011/0053170;
2010/0009356;2010/0055683;和2009/0264779(每一篇均通过援引并入本文)中描述的那些标志物。

[0025] 术语“高甘油三酯血”(hypertriglyceridemia)意指大于或等于180ng/mL(例如大于或等于200ng/mL)的甘油三酯水平。

[0026] 术语“高胆固醇血”(hypercholesterolemia)意指受试者中至少一种形式的胆固醇或总胆固醇的水平增加。例如，有高胆固醇血的受试者可具有≥40mg/dL(例如，≥50mg/dL或≥60mg/mL)的高密度脂蛋白(HDL)水平，≥130mg/dL(例如，≥160mg/dL或≥200mg/dL)的低密度脂蛋白(LDL)水平，和/或≥200mg/dL(例如，240mg/dL)的总胆固醇水平。

[0027] 术语“高血压”是指收缩血压或舒张血压的水平增加。例如，有高血压的患者可具有≥120mmHg(例如≥140mmHg或≥160mmHg)的收缩血压，和/或≥80mmHg(例如，≥90mmHg或≥100mmHg)的舒张血压。

[0028] 术语“健康受试者”是指不具有某种疾病(does not have a disease)(例如心血管疾病)的受试者。例如，健康受试者未曾被诊断为具有某种疾病，且未呈现某种疾病状态的两种或更多种(例如，两种、三种、四种或五种)症状。

[0029] “死亡的风险”是指与参照群体相比，受试者由于疾病或与疾病(例如心血管疾病)相关的并发症而死亡的风险。本文中使用的术语“死亡的风险”不包括故意的或意外的死亡，例如由于钝伤或挤压伤，例如车辆事故所致的死亡。

[0030] 如本文中使用的，术语“生物样品”包括血液、血清、血浆、尿、和身体组织中的一种或多种。一般而言，生物样品是含有血清、血液或血浆的样品。

[0031] 术语“他汀”是指一类可抑制HMG-CoA还原酶的治疗性分子。他汀的非限定性实例包括：阿伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、罗苏伐他汀rosuvastatin、和辛伐他汀(simvastatin)。他汀的其他实例是本领域已知的。

[0032] “不良后果”意指受试者中作为某种疾病(例如心血管疾病)的结果而发生的任何有害的事件。患有心血管疾病的受试者中的不良后果的非限定性实例包括：器官衰竭、器官移植、入院或再入院、心血管疾病的一种或多种症状的复发、心血管疾病的一种或多种其他症状的发展、受试者经历的心血管疾病的一种或多种症状的频率、强度或持续时间的增加、首次或后续的心肌梗死、或死亡(mortality)。在优选的实施方案中，所述不良后果是死亡(mortality)。

[0033] 除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语的意思都与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的意义相同。描述了用于本发明的方法和材料；也可以使用本领域已知的其他合适的方法和材料。这些材料、方法和实例都只是示例说明性的，不意在构成限制。本文中提到的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其他参考文献都通过援引完整并入本文。如有冲突，应以本发明包括定义为准。

[0034] 在随附的附图和下面的详述中给出了一个或多个实施方案的细节。从详述、附图和权利要求将容易想到本发明的其他特征、目的和好处。

附图说明

[0035] 图1是Kaplan-Meier图，显示标明的组中心力衰竭受试者的存活比例的随时间变化。显示了可溶性ST2水平小于或等于20.4ng/mL(最上的线)、大于20.4ng/mL但小于或等于28.6ng/mL(中间的线)、以及大于28.6ng/mL(最下的线)(秩和检验，p<0.001)。

[0036] 图2是显示心力衰竭受试者中死亡率随时间变化的图和表。显示了可溶性ST2水平等于或小于35ng/mL(每个时间点上左侧的柱形)，或大于35ng/mL(每个时间点上右侧的柱形)的心力衰竭受试者的百分比死亡率(percentage mortality)数据。该表格还显示了可溶性ST2水平大于35ng/mL的受试者相比于可溶性ST2水平小于或等于35ng/mL的受试者在每个时间点上的相对死亡风险(relative risk of mortality)

[0037] 图3是Kaplan-Meier图，显示在标识的组中心力衰竭受试者的生存比例随时间的变化。显示了下述受试者的生存数据：可溶性ST2水平等于或小于35ng/mL且实施运动治疗方案(最上的线)；可溶性ST2水平大于35ng/mL且不实施运动治疗方案(自上起第二条线)；可溶性ST2水平大于35ng/mL且实施运动治疗方案(自下起第二条线)；和可溶性ST2水平等于或小于35ng/mL且实施运动治疗方案(最下的线)。

[0038] 图4是显示具有不同可溶性ST2水平的、实施运动治疗方案的心力衰竭受试者与不实施运动治疗方案的心力衰竭受试者相比在1年内的死亡危险比(hazard ratio for mortality)的图。

[0039] 图5显示可溶性人St2的蛋白质序列。信号肽氨基酸1-18(下划线)；去除信号序列氨基酸之后的成熟肽(19-328)。

[0040] 图6显示可溶性人ST2的mRNA序列。核苷酸286至1214编码可溶性人ST2的氨基酸序列(无信号序列)。

[0041] 图7A-B显示人ST2的长形式(膜结合型)的蛋白质序列。信号肽氨基酸1-18(下划线)；去除信号序列氨基酸之后的成熟肽(19-556)。

[0042] 图8显示人ST2的mRNA序列。核苷酸326至1939编码人ST2的长形式的氨基酸序列(无信号序列)。

[0043] 发明详述

[0044] 本申请提供用于治疗患有心血管疾病的受试者；为患有心血管疾病的受试者选择疗法；鉴定会或不会受益于运动疗法的受试者；确定患有心血管疾病的受试者是否应当开始、继续或中止运动疗法；以及预测运动疗法在患有心血管疾病的受试者中的效力的方法。还提供在患有心血管疾病的受试者中降低不良后果(例如死亡)的风险的方法。这些方法要求测定来自受试者的生物样品中的可溶性ST2水平。

[0045] 心血管疾病

[0046] 心血管疾病是心脏和血管的病症(例如动脉、静脉、小动脉、小静脉和毛细血管)。心血管疾病可以使用本领域公知的方法来诊断。心血管疾病的非限定性实例包括充血性心力衰竭、卒中、急性冠状动脉疾病、心律不齐、不对称性室中隔肥大(例如左心室肥大导致舒张期机能障碍)、心肌病、瓣膜机能障碍、心包炎、动脉粥样硬化、和心肌梗死。受试者可以由医务工作者(例如医师、医师的助手、护士、护士的助手、或者实验室技师)使用本文中描述的例示方法诊断为具有心血管疾病。其他用于诊断心血管疾病的方法是本领域已知的。

[0047] 心力衰竭是以共同特征心脏泵血障碍相联系的多种不同病因的临床综合征，其特征是心脏无法与代谢中组织的需求相应地泵血。可以通过观察下述非限定性的一种或多种症状来诊断受试者中的心力衰竭：呼吸困难；疲劳和虚弱；小腿、足踝、和足中的水肿；心跳快速或不规律；运动能力降低；持续咳嗽或哮鸣；白色或粉色带血痰；腹部肿胀(腹水)；液体潴留所致的突然体重增加；缺乏食欲；恶心；注意力集中困难或警觉度下降，和胸痛。其他用于诊断受试者中的心力衰竭的非限定性方法包括使用本领域中已知的可商购的诊断测试系统(例如酶联免疫吸附测定系统)。

[0048] 心肌梗死是由于心脏组织灌注不足造成的坏死病灶。心肌梗死通常是在先前由于动脉粥样硬化而狭窄的冠状动脉发生血栓性阻塞后，冠状动脉血流急剧减少而导致的。一般而言，心肌梗死是当动脉粥样硬化性板块破碎、破裂或溃烂，且形成附壁血栓，导致冠状动脉阻塞时发生。诊断心肌梗死的方法的非限定性示例包括使用本领域已知的多种可商购的诊断测试。一般而言，这些诊断测试可以分为四种类型：(1)组织坏死和炎症的非特异性指标；(2)心电图；(3)血清酶改变(例如肌酸磷酸激酶水平)；和(4)心脏造影。心肌梗死可以通过观察受试者中的一种或多种下述症状来诊断：胸痛(通常在躯体左侧)、颈部或下颚痛、肩或臂痛、皮肤湿冷(clammy skin)、呼吸困难、恶心、和呕吐。其他诊断心肌梗死的方法是本领域已知的。

[0049] 受试者的卒中可以通过观察一种或多种症状和/或通过物理检查(例如介入性和非介入性诊断工具，例如计算机断层摄影和磁共振成像)。卒中的症状的非限定实例包括：瘫痪、虚弱、知觉和/或视觉减退、麻木、刺痛、失语(例如无法言语或语言不清，或阅读或书写困难)、失认(即无法识别或辨认感官刺激)、记忆丧失、协调困难、昏睡、困倦或无意识、膀胱或肠缺乏控制、以及认知减退(例如痴呆、注意力易分散(limited attention span)、以及注意力无法集中(inability to concentrate))。在某些实例中，可以利用医学成像技术来鉴别在脑中有梗死或出血的受试者。

[0050] 心脏肥大典型地以无明显在先原因而发生的左心室肥大，通常是非扩大的室(non-dilated chamber)的肥大为特征。心脏肥大可通过利用心电图术或超声心动描记术(echocardiography)来诊断。

[0051] 动脉硬化是一种以变硬(hardening)或弹性丧失为特征的心血管疾病。动脉硬化可通过检测下述一种或多种物理症状来加以诊断：动脉狭窄区域以下脉搏弱或者消失，受累肢中的血压降低，由动脉中湍流导致的杂音，腹部或膝后的动脉瘤，伤口愈合不良，以及胆固醇水平升高。动脉硬化还可以利用包括但不限于下述的造影技术来检测：多普勒超声、心电图术、血管造影术、计算机断层摄影、或磁共振(例如磁共振血管造影术)。

[0052] 受试者可以在收治入院之后或者去健康护理诊所就诊之后被诊断出具有心血管疾病。有效的心血管疾病治疗处理可以通过观察受试者中心血管疾病的症状的数目的减少，或者受试者中心血管疾病的一种或多种症状(例如本发明中描述的任何症状)的频率、强度和/或持续时间的减少来确定。有效的心血管疾病治疗处理还可以通过检测来自受试者的生物样品中一种或多种心血管疾病的标志物(例如本领域已知的或本文中描述的任何心血管疾病标志物)的水平随时间的减少(例如与治疗开始之前、或者治疗期中某个较早的时间点上的第一时间点处的至少一种标志物的水平相比，在第二时间点处的所述标志物的显著减少)。心血管疾病的成功治疗还可以通过根据来确定不良事件的风险的降低(例如死亡、入院或再入院、器官衰竭、器官移植、或首次或后续的心肌梗死的风险的降低)(例如相比于被诊断有相同的心血管疾病、但不在接受治疗或者在接受其他不同治疗的患者群体)[0053] 运动疗法

[0054] 被诊断为患有心血管疾病的受试者经常在健康护理提供者指令/指示下实施运动疗法方案。运动疗法是这样的治疗方案，其涉及受试者(例如被诊断为具有心血管疾病的受试者)定期地实施物理活动。这种疗法进行过程中的物理活动可以是有氧运动(例如步行、慢跑/跑步、游泳、骑自行车、或划船)或无氧运动(例如举重或阻力训练)。物理活动可以在健康护理专业人员(例如理疗师、护士、护士的助手、医师的助手、或医师)在场的情况下进行。物理活性可以至少每周进行一次(例如至少每天一次、每天两次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、或每周六次)。在一些实施方案中，运动疗法方案中的一次物理活动可以持续5分钟至3小时、5分钟至2小时、5分钟至1小时、或10分钟至1小时。受试者进行的物理活动的强度和/或类型可以随着受试者的物理状况(例如年龄、心血管疾病的严重程度、其他疾病状态、体重和血压)而改变。受试者可在长时间内(例如在1个月至1年、1个月至2年、2年至5年、或4年至10年的期间内)持续进行运动疗法方案。在某些实施方案中，受试者可以在健康护理专业人员的监督下调整运动疗法方案的一个或多个参数，包括频率、强度、单次物理活动的长度、以及所进行的物理活动的类型。患有心血管疾病的受试者中运动疗法的功效可以使用任何用于确定心血管疾病的成功治疗的方法(例如本文中描述的或本领域已知的那些方法)来加以确定。受试者可以持续进行运动疗法方案直到健康护理专业人员指示其中止运动疗法，或直到特定的治疗结果已经得到实现(例如，已经实现了心血管疾病的症状数目的减少、已经实现了心血管疾病的一种或多种症状的严重程度、强度或频率的减少，或已经实现了所述受试者中心血管疾病的一种或多种标志物的水平的减少)。

[0055] ST2

[0056] ST2基因是白介素-1受体家族的一个成员，其蛋白质产物作为跨膜形式以及在血清中能够检出的可溶性受体二者存在(Kieser et al.,FEBS Lett.372(2-3):189-193,1995;Kumar et al.,J.Biol.Chem.270(46):27905-27913,1995;Yanagisawa et al.,FEBS Lett.302(1):51-53,1992;Kuroiwa et al.,Hybridoma19(2):151-159,2000)。可溶性ST2据称在一个心力衰竭实验模型中显著上调(Weinberg et al.,Circulation106(23):2961-
2966,2002)，且数据显示在慢性严重心力衰竭者中(Weinberg et al.,Circulation107(5):721-726,2003)，以及在急性心肌梗死者中(Shimpo et al.,Circulation109(18):
2186-2190,2004)人可溶ST2浓度也都有升高。

[0057] 不希望拘于理论，有人认为ST2的跨膜形式在调节2型T辅助细胞的应答中起作用(Lohning et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95(12):6930-6935,1998;Schmitz et al.,Immunity23(5):479-490,2005)，而且可能在严重或慢性炎症状况中耐受性的发展中起作用(Brint et al.,Nat.Immunol.5(4):373-379,2004)，而可溶形式的ST2在生长刺激的成纤维细胞中上调(Yanagisawa et al.,1992,同上)。实验数据提示在心肌细胞拉伸的状况中ST2基因显著上调(Weinberg et al.,2002,同上)，其方式类似于BNP基因的诱导(Bruneau et al.,Cardiovasc.Res.28(10):1519-1525,1994)。

[0058] Tominaga等人(FEBS Lett.258:301-304,1989)分离了在BALB/c-3T3细胞中通过生长刺激而特异性表达的小鼠基因。Haga等人(Eur.J.Biochem.270:163-170,2003)记载了ST2基因是基于其通过生长刺激而被诱导而得名的。ST2基因编码两种蛋白质产物。ST2或称sST2是可溶性分泌形式；ST2L则是非常类似于白介素-1受体的跨膜受体形式。HUGO命名委员会将ST2的人同源物(其克隆在Tominaga et al.,Biochim.Biophys.Acta.1171:215-218,1992中描述)命名为白介素1受体样1(Interleukin1Receptor-Like1，IL1RL1)。这两个术语在本领域中可互换使用。

[0059] 人ST2的较短的、可溶性的同种型的mRNA序列可在GenBank Acc.No.NM_003856.2找到(SEQ ID NO:2)，多肽序列可在GenBank Acc.No.NP_003847.2找到(SEQ ID NO:1)。人ST2的较长形式的mRNA序列在GenBank Acc.No.NM_016232.4(SEQ ID NO:4)，多肽序列在GenBank Acc.No.NP_057316.3(SEQ ID NO:3)。更多的信息可在公共数据库中获取：GeneID:9173,MIM ID#601203以及UniGene No.Hs.66。

[0060] 用于检测和测量可溶性ST2的方法是本领域已知的，例如如美国专利申请公开号2003/0124624,2004/0048286和2005/0130136，以及美国专利申请序列号13/083,333，以及申请号为PCT/US2011/031801的PCT申请中描述的，将上述文献的全部内容通过援引并入本申请。这些美国专利申请公布文本描述了利用结合可溶性ST2的抗体或抗体片段来测定可溶性ST2的水平的方法。用于测量可溶性ST2的试剂盒也是可商购的，例如由Medical&Biological Laboratories Co.,Ltd.(MBL International Corp.,Woburn,MA),No.7638生产的ST2ELISA试剂盒。此外用于测量ST2和其他生物标志物的装置描述与美国专利申请公布号2005/0250156(在此通过援引并入其全部内容)。

[0061] 如本文中详述的，可以测定来自受试者的任何生物样品，包括血液、血清、血浆、尿液和身体组织中的可溶性ST2水平。一般而言，测定含有血清、血液或血浆的样品中的可溶性ST2水平。可以测定这样的生物样品中的可溶性ST2水平，该样品已经在10℃以下(例如低于10℃、低于-20℃、或-196℃左右)保存了一段时间(例如至少1小时、1天、1周或1月)。

[0062] 在心力衰竭的患者中可溶性ST2的升高的浓度相当显著地预示死亡预后，可溶性ST2升高者在就诊后的生存曲线急剧分歧(Weinberg et al.,Circulation107:721-726,2003;Mueller et al.,Clin Chem.54(4):752-756,2008;Daniels et al.,Am.Heart J.160:721-728,2010;Ky et al.,Circ.Heart Fail.4(2):180-187,2011;和Manzano-Fernandez et al.,Am.J.Cardiol.107:259-267,2011)。显示心力衰竭患者中可溶性ST2与死亡的关系同病因无关，并取代了该情境下的所有其他死亡率生物标志物预测子，包括其他炎症、肌肉坏死、肾功能障碍、以及最引人注意的，NT-proBNP，这是一种公知的对预测心力衰竭患者的死亡有价值的标志物。

[0063] ST2的参照水平

[0064] 如本文中描述的，受试者中可溶性ST2的水平表明患有心血管疾病的受试者是否应当被选择进行运动疗法，是否受试者会受益于或不会受益于运动疗法，或是否受试者应当开始、继续或中断运动疗法。此外，受试者中的可溶性ST2的水平可以用来为患有心血管疾病的受试者选择疗法，包括运动。检测可溶性ST2的水平的其他临床和治疗应用在本文中有描述并且是本领域已知的。人可溶性ST2的参照水平可以使用本领域已知的方法来测定(例如使用美国专利申请系列号13/083,333和PCT申请号US2011/031801中描述的抗体)。一般而言，使用这样的可溶性ST2参照水平可能是理想的，用来测定该水平的方法与用来测定受试者中可溶性ST2的水平的方法相同。

[0065] 风险参照水平

[0066] 本文中所述的方法可包括将生物样品中可溶性ST2的水平与可溶性ST2的参照水平相比较。可溶性ST2的参照水平可以是、或者可以代表来自某个受试者(例如某个经历过或曾经更有可能经历不良后果，且从事了运动的对照受试者)或某个群体(例如经历过或曾经更有可能经历不良后果，且从事了运动的受试者们的群体)的生物样品中可溶性ST2的水平，或者其可以是、或可以代表可溶性ST2的这样的阈水平，在从事运动疗法者中高于该阈水平则不良后果的风险增加。这些参照水平在本文中称为“风险参照水平”。一般而言，低于风险参照水平的ST2水平的存在表明受试者如果从事运动疗法不会具有升高的不良后果的风险，而高于风险参照水平的ST2水平的存在表明受试者如果确实从事运动疗法则会有升高的不良后果的风险。

[0067] 在一些实施方案中，可溶性ST2的风险参照水平是可溶性ST2的阈水平，或经历过不良后果且从事过运动的受试者的群体中可溶性ST2水平的某个百分位(例如第75、第80、第85、第90、或第95百分位)。

[0068] 在某些实施方案中，功效参照水平是约55ng/mL，使用Presage ST2试剂盒或其等同物确定。

[0069] 功效参照水平

[0070] 或者/并且，本文中所述的方法可包括将生物样品中可溶性ST2的水平与可溶性ST2的这样的参照水平相比较，该水平是、或者代表来自来自某个受试者(例如某个从运动疗法体验过治疗效益，即未曾经历不良后果或经历不良后果的可能性更小，且从事了运动的对照受试者)或某个群体(例如从运动疗法体验过治疗效益，即未曾经历不良后果或经历不良后果的可能性更小，且从事了运动的受试者们的群体)的生物样品中可溶性ST2的水平，或者其可以是、或可以代表这样的可溶性ST2阈水平：低于该阈水平则受试者则可能从运动疗法体验治疗效益，即，在从事运动疗法者中低于该水平则不良后果的似然性降低的可溶性ST2阈水平。这些参照水平在本文中称为“功效参照水平”。一般而言，存在低于功效参照水平的ST2水平则表明如果受试者从事运动疗法，他们不经历不良事件的似然性增加；而存在高于功效参照水平的ST2水平则表明如果受试者从事运动疗法，不良后果的风险升高。

[0071] 在某些实施方案中，可溶性ST2的风险参照水平是可溶性ST2的阈水平，或经历过不良后果且从事过运动的受试者的群体中可溶性ST2水平的某个百分位(例如第75、第80、第85、第90、或第95百分位)。

[0072] 在某些实施方案中，功效参照水平是约35ng/mL，使用Presage ST2试剂盒或其等同物确定。

[0073] 健康对照和其他参照水平

[0074] 在某些实施方案中，本文中描述的方法还可以包括将生物样品中可溶性ST2的水平与这样的可溶性ST2参照水平相比较，该水平代表在受试者群体中存在的可溶性ST2平均水平：被诊断为具有特定的心血管疾病的受试者的群体，没有被诊断为患病的健康受试者的群体(例如健康男性患者群体或健康女性患者群体)，没有发生心血管疾病的风险的受试者的群体，或者没有呈现心血管疾病的两种或更多种症状的受试者的群体。参照水平还可以是基线水平或者在同一患者中在更早或更晚的时间点测量的水平。人可溶性ST2的参照水平的其他非限定性实例包括这样的受试者或患者群体中的人可溶性ST2水平：不具有心血管疾病的高风险；不具有肾衰竭；不具有高甘油三酯血、高胆固醇血、高血压、和/或<30的体重指数(例如BMI低于25)；和/或不患有肺病、脓毒症或川崎病。

[0075] 在某些实施方案中，所述可溶性ST2的参照水平是可溶性ST2的阈水平。在某些实施方案中，所述可溶性ST2的阈水平是健康患者群体(例如健康男性患者群体或健康女性患者群体)中可溶性ST2的中值水平或可溶性ST2水平的某个百分位(例如第75、80、85、90或95百分位)(例如表1中所列的任何值或范围)。

[0076] 表1:位于特定阈值的sST2浓度-美国自我报告的健康组1

[0077]

[0078]

[0079] 1这些水平是使用美国专利申请号13/083,333和PCT申请号PCT/US2011/031801中描述的抗体测定的。

[0080] 在某些实施方案中，所述阈水平为28.6ng/mL,约28ng/mL-约35ng/mL,35ng/mL,约35ng/mL-约45ng/mL,约45ng/mL-约55ng/mL,或55-60ng/mL的范围(例如整个范围或55-
60ng/mL之间的任何水平)(例如使用美国专利申请号13/083,333和PCT申请号PCT/US2011/
031801中描述的抗体测定)。人可溶性ST2的参照水平可以使用本领域已知的方法(例如使用美国专利申请号13/083,333和PCT申请号PCT/US2011/031801中描述的抗体)来测定。其他可溶性ST2的参照水平是本领域已知的。如本领域已知的，可溶性ST2的参照水平可根据用来测定可溶性ST2水平的测定法而变化。

[0081] 受试者

[0082] 本文中描述的方法可以对各种具有心血管疾病的受试者(例如本文中所述的任何受试者)实施。在任何所述方法的某些实施方案中，受试者先前已被诊断患有心血管疾病。在任何所述方法的某些实施方案中，受试者具有高胆固醇血，高甘油三酯血，高脂血，吸烟、高血压、或具有高于25(例如25-30，或大于30)的体重指数。在任何所述方法的某些实施方案中，受试者可以已经在接受治疗剂(例如一种或多种本文所述的或本领域已知的用于治疗心血管疾病的其他治疗剂)。在某些实施方案中，受试者具有心力衰竭。

[0083] 在所述方法的任何实施方案中，所述受试者可能曾被收治入院或者可能正在接受院外治疗。在所述方法的任何实施方案中，所述患者可能为20-40岁、40-50岁、50-60岁、60-70岁、70-80岁、80-90岁、或90-100岁。

[0084] 治疗有心血管疾病的受试者的方法

[0085] 本文提供治疗患有心血管疾病(例如本文中所述的或本领域已知的任何心血管疾病，例如心力衰竭)的受试者的方法。这些方法包括：测定来自受试者的生物样品中可溶性ST2的水平，鉴定出与可溶性ST2的风险或功效参照水平(例如，如本文中记载的)相比降低(例如显著的或可检测的降低)的可溶性ST2的水平的受试者，和选择鉴定出的受试者进行运动疗法(例如本文中所述的或本领域已知的任何形式的运动疗法)。还提供了治疗受试者的方法，包括测定来自受试者的生物样品中可溶性ST2的水平，鉴定出与可溶性ST2风险或功效参照水平相比在所述生物样品中可溶性ST2的水平增加(例如显著或可检测的增加)的受试者，和指示鉴定出的受试者不要开始、要中止、或者要避免运动疗法。生物样品中可溶性ST2的水平可以使用本领域已知的任何方法(例如使用特异性结合可溶性ST2的抗体或抗体片段的方法)来加以测定。生物样品可以是本文中描述的任何生物样品。在某些实施方案中，生物样品是从心血管疾病、心肌梗死、或心力衰竭确诊2-4年内的受试者收集的。

[0086] 选出的受试者可立即开始进行任何本文中所述的运动疗法方案。这些方法的某些实施方案进一步包括监控所述受试者以确定运动疗法应当继续或者应当改变一个或多个方面(例如本文中所述的运动疗法方案的任何方面)。用于监控受试者以确定运动疗法是否应当继续或中止的方法在本文中有描述。这些方法可以由任何健康护理专业人员(例如医师、理疗师、护士、医师的助手、实验室技师、或护工(nursing assistant))来实施。

[0087] 在某些实施方案中，治疗导致受试者的不良后果(例如任何本文中所描述的不良后果)风险降低(例如显著减少)。在某些实施方案中，治疗导致心血管疾病的症状的数目减少，心血管疾病的一种或多种症状的强度、频率或持续时间的减少(例如显著的或可检测的减少)，或来自受试者的生物样品中至少一种心血管疾病标志物的水平的减少。

[0088] 为患有心血管疾病的受试者选择疗法的方法

[0089] 还提供了为患有心血管疾病的受试者选择疗法的方法。这些方法包括测定来自受试者的生物样品中可溶性ST2的水平，并将该生物样品中可溶性ST2的水平与可溶性ST2的风险或功效参照水平(例如本文中所述的或本领域已知的任何可溶性ST2参照水平)比较，其中该生物样品中可溶性ST2的水平相比于可溶性ST2的风险或功效参照水平减少(例如显著的或可检测的减少)表明该受试者应当开始或继续运动疗法(例如本文中描述的任何运动疗法)，且该生物样品中可溶性ST2的水平相比于可溶性ST2的风险或功效参照水平升高(例如显著的或可检测的增加)表明该受试者不应当开始或者应当中止运动疗法。所述生物样品中可溶性ST2的水平可使用本文中描述的任何方法来测定，且所述生物样品可以是本文中描述的任何生物样品。在某些实施方案中，生物样品是从心血管疾病、心肌梗死、或心力衰竭确诊2-4年内的受试者收集的。这些方法可以由任何健康护理专业人员(例如医师、理疗师、护士、医师的助手、实验室技师、或护工(nursing assistant))来实施。在某些实施方案中，受试者可以已经在实施运动疗法方案。

[0090] 用于鉴定将会/不会从运动疗法受益的受试者的方法

[0091] 本发明还提供用于鉴定将会从运动疗法受益(通过实施如本文所述的任何运动疗法方案而受益)的受试者的方法。这些方法包括测定来自受试者的生物样品中可溶性ST2的水平，并选择生物样品中可溶性ST2的水平相比于可溶性ST2的功效参照水平(例如本文中描述的或本领域已知的任何可溶性ST2的参照水平)减少(例如显著的或可检测的减少)的受试者，其中将选出的受试者鉴定为将会受益于运动疗法(例如本文中描述的任何运动疗法方案)的受试者。还提供用于鉴定将不会从运动疗法受益(不会通过实施如本文所述的任何运动疗法方案而受益)的受试者的方法，包括测定来自受试者的生物样品中可溶性ST2的水平，并选择生物样品中可溶性ST2的水平相比于可溶性ST2的功效参照水平(例如本文中描述的或本领域已知的任何可溶性ST2的参照水平)升高(例如显著的或可检测的增加)的受试者，其中将选出的受试者鉴定为将不会受益于运动疗法(例如本文中描述的任何运动疗法方案)的受试者。

[0092] 在某些实施方案中，在某些实施方案中，生物样品是从心血管疾病、心肌梗死、或心力衰竭确诊2-4年内的受试者收集的。在某些实施方案中，可溶性ST2的功效参照水平是低于或等于35ng/mL或55-60ng/mL(例如55-60ng/mL的整个范围和其间的任何水平)的阈可溶性ST2水平。生物样品中可溶性ST2的水平可以使用本文中描述的任何方法来测定(例如利用特异性结合可溶性ST2的抗体或抗体片段的方法)，且生物样品可以是本文中描述的任何生物样品。

[0093] 在这些方法的某些实施方案中，该受试者以前曾被诊断为具有心血管疾病(例如以前被诊断为具有心力衰竭)。在某些实施方案中，受试者具有高胆固醇血，高甘油三酯血，高脂血，吸烟、高血压、或具有高于25(例如25-30，或大于30)的体重指数。在某些实施方案中，受试者可以已经在接受治疗剂(例如一种或多种本文所述的或本领域已知的用于治疗心血管疾病的其他治疗剂)。在所述方法的任何实施方案中，所述受试者可能曾被收治入院或者可能正在接受院外治疗。在所述方法的任何实施方案中，所述患者可能为20-40岁、40-50岁、50-60岁、60-70岁、70-80岁、80-90岁、或90-100岁。

[0094] 在某些实施方案中，运动疗法的效益可以是下述的一种或多种：受试者中的不良后果(例如任何本文中所描述的不良后果)风险降低(例如显著减少)，心血管疾病的症状的数目减少，心血管疾病的一种或多种症状的强度、频率或持续时间的减少(例如可检测或可观察的减少)，或来自受试者的生物样品中至少一种心血管疾病标志物的水平的减少(例如可检测的减少)(例如相比于具有相同的心血管疾病但不接受疗法或接受其他不同的疗法的受试者或受试者们的群体)。运动疗法的效益可以在不同的时间点(例如运动疗法之后至少6个月，运动疗法之后1年，或运动疗法之后2年)在受试者中测定。

[0095] 确定受试者是否应当开始、继续、或中止运动疗法的方法

[0096] 还提供了用于确定患有心血管疾病的受试者是否应当开始或继续运动疗法(例如本文中描述的任何运动疗法方案)的方法，包括测定来自受试者的生物样品中可溶性ST2的水平，其中该生物样品中可溶性ST2的水平相比于可溶性ST2的风险或功效参照水平(例如本文中描述的任何参照水平)的减少(例如显著的或可检测的减少)表明该受试者应当开始或继续运动疗法。还提供了确定患有心血管疾病的受试者是否不应当开始或应当中止运动疗法(例如本文中描述的任何运动疗法方案)的方法，包括测定来自受试者的生物样品中可溶性ST2的水平，其中该生物样品中可溶性ST2的水平相比于可溶性ST2的风险或功效参照水平(例如本文中描述的任何参照水平)的升高(例如显著的或可检测的增加)表明该受试者不应当开始或应当中止运动疗法。

[0097] 还提供了确定患有心血管病症的受试者是否应当中止或避免运动疗法(例如本文中描述的任何运动疗法方案)的方法，包括在开始运动疗法之前或之后的第一时间点测定来自所述受试者的生物样品中可溶性ST2的水平，和在开始运动疗法之后、且在所述第一时间点之后的第二时间点测定来自正在接受(实施)运动治疗的受试者的生物样品中可溶性ST2的水平，其中相比于所述第一时间点的生物样品中可溶性ST2的水平，所述第二时间点的生物样品中可溶性ST2的水平的增加(例如显著的或可检测的增加)表明受试者应当中止或避免运动疗法。还提供了确定患有心血管病症的受试者是否应当继续运动疗法(例如本文中描述的任何运动疗法方案)的方法，包括在开始运动疗法之前或之后的第一时间点测定来自所述受试者的生物样品中可溶性ST2的水平，和在开始运动疗法之后、且在所述第一时间点之后的第二时间点测定来自正在接受(实施)运动治疗的受试者的生物样品中可溶性ST2的水平，其中相比于所述第一时间点的生物样品中可溶性ST2的水平，所述第二时间点的生物样品中可溶性ST2的水平的减少(例如显著的或可检测的减少)或无改变(例如无显著改变)表明受试者应当继续运动疗法。

[0098] 还提供了确定患有心血管病症的受试者是否应当继续运动疗法(例如本文中描述的任何运动疗法方案)的方法，包括在开始运动疗法之前或之后的第一时间点测定来自所述受试者的生物样品中可溶性ST2的水平，并且如果该可溶性ST2的水平低于风险或功效参照水平，则指示受试者开始或继续运动疗法；和在所述第一时间点之后的第二时间点测定来自正在接受(实施)运动治疗的受试者的生物样品中可溶性ST2的水平，并且如果在所述第二时间点的水平仍低于所述风险或功效参照水平，则指示受试者继续该运动疗法，或者如果在所述第二时间点的水平高于所述风险或功效参照水平，则指示受试者停止该运动疗法。

[0099] 在某些实施方案中，可以在受试者中测定额外的一个或多个可溶性ST2水平(例如在所述第二时间点之后的一个或多个额外时间点获得的生物样品中测定)。在某些实施方案中，在实施运动疗法方案的过程中至少每个月(例如至少每两个月、至少每三个月、至少每四个月、至少每五个月、或至少每六个月)测定从患有心血管疾病的受试者获得的样品中可溶性ST2的水平。在这样的实施方案中，与在某个较早的时间点获取的生物样品(例如直接前一个生物样品)中可溶性ST2的水平相比，在某个较晚时间点获取的生物样品中可溶性ST2的水平的增加(例如显著的或可检测的增加)、或高于风险或功效参照水平的水平的存在，表明受试者应当中止运动疗法；而与在某个较早的时间点获取的生物样品(例如直接前一个生物样品)中可溶性ST2的水平相比，在某个较晚时间点获取的生物样品中可溶性ST2的水平的减少(例如显著的或可检测的减少)或无变化(例如无显著变化)、或低于风险或功效参照水平的水平的存在，表明受试者应当继续运动疗法。在这些方法的某些实施方案中，由健康护理专业人员(例如医师、理疗师、护士、护士的助手、医师的助手、或实验室技师)来监控该受试者。

[0100] 在某些实施方案中，生物样品是从心血管疾病、心肌梗死、或心力衰竭确诊2年内的受试者收集的。所述生物样品中可溶性ST2的水平可以使用本文中描述的任何方法加以测定，且该生物样品可以是本文中描述的任何生物样品。这些方法可以降低(例如显著降低)受试者中死亡或不良后果(例如本文中描述的任何不良后果)的风险，减少心血管疾病的症状的数目，降低(例如可检测或可观察的降低)心血管疾病的一种或多种症状的强度、频率或持续时间，或降低(例如可检测的降低)来自所述受试者的生物样品中至少一种标志物(例如本文中所述的任何标志物)的水平(例如相比于患有相同的心血管疾病但没有接受疗法或接受着不同的疗法的受试者或受试者群体)。

[0101] 降低受试者中不良后果的风险的方法

[0102] 还提供了在患有心血管疾病的受试者中降低(例如显著降低)不良后果的风险(例如死亡风险)的方法，包括测定来自该受试者的生物样品中可溶性ST2的水平，鉴定出在该生物样品中具有相比于可溶性ST2的风险参照水平(例如如本文中所述的)有所减少(例如显著的或可检测的减少)的可溶性ST2水平的受试者，并选择鉴定出的受试者进行运动疗法(例如本文中描述的任何运动疗法方案)。还提供了在患有心血管疾病的受试者中降低(例如显著降低)不良后果的风险(例如死亡风险)的方法，包括测定来自该受试者的生物样品中可溶性ST2的水平，鉴定出在该生物样品中具有相比于可溶性ST2的风险参照水平(例如如本文中所述的)有所升高(例如显著的或可检测的升高)的可溶性ST2水平的受试者，并指示鉴定出的受试者避免或中止运动疗法(例如本文中描述的任何运动疗法方案)。

[0103] 在某些实施方案中，所述不良后果可为下述的一种或多种：死亡、器官衰竭、器官移植、入院或再入院、心血管疾病的一种或多种症状的复发、心血管疾病的一种或多种其他症状的发生，受试者经历的心血管疾病的一种或多种症状的频率、强度或持续时间的增加，或首次或后续的心肌梗死。在某些实施方案中，所述生物样品是从心血管疾病、心肌梗死、或心力衰竭确诊2年内的受试者收集的。这些方法中的任何方法都可以由健康护理专业人员(例如医师、理疗师、护士、护士的助手、医师的助手、或实验室技师)来实施。

[0104] 预测运动疗法的功效的方法

[0105] 还提供了在患有心血管疾病的受试者中预测运动疗法(例如本文中描述的任何运动疗法方案)的功效的方法。这些方法包括测定来自受试者的生物样品中可溶性ST2的水平，和将该生物样品中可溶性ST2的水平与可溶性ST2的功效参照水平(例如本文中描述的任何参照水平)相比较，其中与可溶性ST2的功效参照水平(例如如本文中描述的)相比所述生物样品中可溶性ST2水平的减少(例如显著的或可检测的减少)表明该运动疗法会对该受试者有效，而与可溶性ST2的功效参照水平(例如如本文中描述的)相比所述生物样品中可溶性ST2水平的升高(例如显著的或可检测的增加)表明该运动疗法不会对该受试者有效。在某些实施方案中，可溶性ST2的功效参照水平是这样的阈值可溶性ST2水平：28.6ng/mL；
小于或等于35ng/mL；约28ng/mL至约35ng/mL(例如28至35ng/mL的整个范围或其间的任何水平)；35ng/mL,约35ng/mL至约45ng/mL例如35至45ng/mL的整个范围或其间的任何水平)；
约45ng/mL至约55ng/mL(例如45至55ng/mL的整个范围或其间的任何水平)；约35ng/mL至约
55ng/mL(例如35至55ng/mL的整个范围或其间的任何水平)；或55至60ng/mL的范围(例如55至60ng/mL的整个范围或其间的任何水平)(例如使用美国专利申请序列号13/083,333和PCT申请号PCT/US2011/031801中描述的抗体所测定的)。在某些实施方案中，所述生物样品是从心血管疾病、心肌梗死、或心力衰竭确诊2年内的受试者收集的。生物样品中可溶性ST2的水平可以使用本文中描述的任何方法加以测定，且生物样品可以是本文所述的任何生物样品。

[0106] 在某些实施方案中，运动疗法的效益可以是下述的一种或多种：受试者中的不良后果(例如任何本文中所描述的不良后果)风险降低(例如显著减少)，心血管疾病的症状的数目减少，心血管疾病的一种或多种症状的强度、频率或持续时间的减少(例如可检测或可观察的减少)，或来自受试者的生物样品中至少一种心血管疾病标志物的水平的减少(例如可检测的减少)(例如相比于具有相同的心血管疾病但不接受疗法或接受其他不同的疗法的受试者或受试者们的群体)。运动疗法的效益可以在不同的时间点(例如运动疗法之后至少6个月，运动疗法之后1年，或运动疗法之后2年)在受试者中测定。

[0107] 其他治疗标志物

[0108] 本文中描述的任何方法可进一步包括测定来自受试者的生物样品中的至少一种其他标志物(例如至少一种其他的心血管疾病标志物)的水平。在某些实施方案中，用于测定至少一种其他的标志物的水平的生物样品与用来测定受试者中可溶性ST2的水平的样品可以是同一样品。在某些实施方案中，用于测定至少一种其他的标志物的水平的生物样品与用来测定受试者中可溶性ST2的水平的样品是不同样品。生物样品可以是本文中描述的任何生物样品。

[0109] 所述其他标志物可以是能对某种特定疾病的存在有诊断作用(例如对心血管疾病有诊断作用)的任何蛋白质、核酸、脂质或糖类，或它们的组合(例如它们中的两种或多种)。本领域已知若干种其他的可用于诊断心血管疾病的标志物，包括但不限于：心肌钙蛋白I、B型利钠肽(例如proBNP,NT-proBNP和BNP)、心房利钠肽(例如proANP,NT-proANP,和ANP)、肌钙蛋白、C反应蛋白、肌酸酐、血尿素氮(BUN)、肝功酶、白蛋白和细菌内毒素。心血管疾病标志物的其他非限定性示例在美国专利申请公开号2007/0248981;2011/0053170;2010/
0009356;2010/0055683和2009/0264779(分别通过援引全部并入本文)中有记载。其他心血管疾病标志物在本领域中是已知的。

[0110] 用于测定上述的心血管疾病标志物的方法是本领域已知的。用于测定这些标志物中若干种的诊断测试有市售。例如，用于测定C反应蛋白水平的诊断测试(例如Exocell)、测定B型利钠肽水平的诊断测试(例如Alpco Immunoassays)、测定心房利钠肽水平的诊断测试(例如Cusabio Biotech Co.,Ltd.)、和测定心肌钙蛋白I的诊断测试(例如Calbiotech Inc.)都有市售。

[0111] 其他治疗处理

[0112] 在本文中描述的任何方法中，可以还对受试者进行其他治疗处理(例如在运动疗法之外附加的至少一种治疗处理)。在本文中描述的方法的某些实施方案中，在运动疗法开始时，受试者可以正在接受至少一种治疗处理。在某些实施方案中，健康护理专业人员可调整(例如增加或减少)在开始运动疗法之前或运动疗法过程中的某个时间点施用给受试者的至少一种治疗剂的施用剂量或频率。在本文中描述的某些实施方案中，运动疗法的功效容许减少治疗剂的数目，或减少对患有心血管疾病的受试者施用的一种或多种治疗剂的施用剂量或频率。

[0113] 心血管疾病的治疗处理的非限定性实例包括下列一种或多种药物的施用：他汀(statins)、抗炎剂、抗血栓剂(anti-thrombotic agents)、抗凝血剂、抗血小板剂、降脂剂(例如他汀(statin))、直接凝血酶抑制剂、糖蛋白IIb/IIIb受体抑制剂、钙通道阻断剂、β-肾上腺能受体阻断剂、环加氧酶-2抑制剂、以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂。

[0114] 可用于治疗受试者中的心血管疾病(单用或与任何其他疗法，包括运动疗法连用)的降脂剂的非限定实例包括：他汀、吉非罗齐(gemfibrozil)、消胆胺(cholystyramine)、考来替泊(colestipol)、烟酸(nicotinic acid)和普罗布考(probucol)。他汀是能够抑制HMG-CoA还原酶活性的分子。能够施用于患有心血管疾病的受试者(单用或与任何其他疗法，包括运动疗法连用)的他汀的非限定示例包括：阿伐他汀、西立伐他汀(cirivastatin),氟伐他丁(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、和辛伐他汀(simvastatin)。他汀及其他降脂剂的其他例子是本领域已知的。

[0115] 能够施用于患有心血管疾病的受试者(单用或与任何其他疗法，包括运动疗法连用)的抗炎剂的非限定示例包括：阿氯芬酸，二丙酸阿氯米松，阿孕奈德，α-淀粉酶，安西法尔，安西非特，安芬酸钠，氨普立糖，阿那白滞素，阿尼罗酸，阿尼扎芬，阿扎丙宗，巴柳氮二钠，苄达酸，苯噁洛芬，苄达明，菠萝蛋白酶，溴哌莫，卡洛芬，环洛芬，辛喷他宗，克利洛芬，丙酸氯倍他索，丁酸氯倍他索，氯吡酸，丙酸氯硫卡松，醋酸可米酸，可托多松，也夫可特，地奈德，去羟米松，二丙酸地塞米松，双氯芬酸钾，双氯芬酸钠，双醋二氟拉松，二氟米酮钠，二氟尼柳，二氟泼尼酯，地弗他酮，二甲基亚砜，羟西萘德，恩甲羟松，恩莫单抗，伊诺利康钠，依匹唑，依托度酸，依托芬那酯，联苯乙酸，非那莫，芬布芬，芬氯酸，芬克洛酸，芬度柳，芬吡帕酮，芬替酸，夫拉扎酮，氟扎可特，氟芬那酸，氟咪唑，醋酸氟尼缩松，氟尼辛，氟尼辛葡甲胺，氟可丁酯，醋酸氟米龙，氟喹宗，氟比洛芬，氟瑞托芬，丙酸氟替卡松，呋喃洛芬，呋罗布芬，哈西奈德，丙酸卤倍他索，醋酸卤泼尼松，异丁芬酸，布洛芬，布洛芬铝，布洛芬吡啶甲醇，伊洛达普，吲哚美辛，吲哚美辛钠，吲哚洛芬，吲哚克索，吲四唑，醋酸异氟泼尼松，伊索克酸，伊索昔康，酮洛芬，洛非咪唑，氯诺昔康，氯替泼诺碳酸乙酯，甲氯芬那酸钠，甲氯芬那酸，二丁酸甲氯松，甲芬那酸，美沙拉秦，美西拉宗，磺庚甲泼尼龙，吗尼氟酯，萘丁美酮，萘普生，萘普生钠，萘普索，尼马宗，奥沙拉秦钠，奥古蛋白，奥帕诺辛，奥沙普秦，羟布宗，盐酸雷尼托林(Paranyline Hydrochloride)，戊聚硫钠，保泰松甘油酸钠，吡非尼酮，吡罗昔康，肉桂酸吡罗昔康，吡罗昔康乙醇胺，吡洛芬，泼那扎特，普立非酮，普罗度酸，普罗喹宗，普罗沙唑，柠檬酸普罗沙唑，利美索龙，氯马扎利，柳胆来司，沙那西定，双水杨酯，水杨酸盐(Salycilates)、血根氯铵，司克拉宗，丝美辛，舒多昔康，舒林酸，舒洛芬，他美辛，他尼氟酯，他洛柳酯，特丁非隆，替尼达普，替尼达普钠，替诺昔康，替昔康，替昔米德，四氢达明，硫平酸，替可的松匹伐酯，托美丁，托美丁钠，三氯奈德，三氟米酯，齐多美辛，糖皮质激素，和佐美酸钠。一种优选的抗炎剂是阿司匹林。抗炎剂的其他例子是本领域已知的。

[0116] 能够施用于患有心血管疾病的受试者(单用或与任何其他疗法，包括运动疗法连用)的抗血栓剂的非限定示例包括：纤维蛋白溶酶原前激活剂,组织纤溶酶原激活剂、安息香酰化纤溶酶原-链激酶活化剂复合物、尿激酶原(Pro-Urokinase)、(Pro-UK)、rTPA(重组阿替普酶或激活酶(activase)、重组Pro-UK、雅激酶、依米那酶、链激酶(Sreptase)、盐酸阿那格雷(Anagrelide Hydrochloride)、比伐卢定、达肝素钠、达那肝素钠(Danaparoid Sodium)、盐酸达唑氧苯(Dazoxiben Hydrochloride)、硫酸依非加群(Efegatran Sulfate)、依诺肝素钠、伊非曲班、伊非曲班钠、亭扎肝素钠、瑞替普酶、三苯格雷(Trifenagrel)、华法林、和右旋糖酐。抗血栓剂的其他例子是本领域已知的。

[0117] 能够施用于患有心血管疾病的受试者(单用或与任何其他疗法，包括运动疗法连用)的抗凝血剂的非限定示例包括：安克洛酶、抗凝血柠檬酸葡萄糖溶液、抗凝血柠檬酸磷酸葡萄糖腺嘌呤溶液、抗凝血柠檬酸磷酸葡萄糖溶液、抗凝血肝素溶液、抗凝血柠檬酸钠溶液、阿地肝素钠、比伐卢定、溴茚二酮、达肝素钠、地西卢定、双香豆素、肝素钙、肝素钠、阿朴酸钠、甲磺酸萘莫司他、苯丙香豆素、亭扎肝素钠、和华法林钠。抗凝血剂的其他例子是本领域已知的。

[0118] 能够施用于患有心血管疾病的受试者(单用或与任何其他疗法，包括运动疗法连用)的抗血小板剂的非限定示例包括：氯吡格雷(Clopridogrel)、磺吡酮、阿司匹林、双嘧达莫、氯贝特、吡卡酯、前列腺素E、高血糖素、抗血清素药(Antiserotonin drugs)、咖啡因、胆茶碱己酮可可碱(TheophyllinPentoxifyllin)、噻氯匹定、和阿那格雷。抗血小板剂的其他例子是本领域已知的。

[0119] 能够施用于患有心血管疾病的受试者(单用或与任何其他疗法，包括运动疗法连用)的直接凝血酶抑制剂的非限定示例包括：水蛭素、hirugen、水蛭素类似物(hirulog)、阿加曲班(agatroban)、PPACK、和凝血酶适体。凝血酶抑制剂的其他例子是本领域已知的。

[0120] 能够施用于患有心血管疾病的受试者(单用或与任何其他疗法，包括运动疗法连用)的糖蛋白IIb/IIIb受体抑制剂的非限定示例包括：ReoPro(abcixamab)、拉米非班(lamifiban)、和替罗非班(tirofiban)。糖蛋白IIb/IIIb受体抑制剂的其他例子是本领域已知的。

[0121] 能够施用于患有心血管疾病的受试者(单用或与任何其他疗法，包括运动疗法连用)的剂钙离子通道阻断剂的非限定示例包括：二氢吡啶类(dihydropyridines),如硝苯地平；苯基烷基胺，如戊脉安(verapamil)；以及苯并硫氮杂卓(benzothiazepines)，如地尔硫卓(diltiazem)。钙离子通道阻断剂的其他非限定示例包括氨利酮，阿姆罗赫，苄环烷，非洛地平，苯乙二苯丙胺，氟苯桂嗪，伊拉地平，尼卡地平，尼莫地平，perhexilene，戈洛帕米，噻帕米(tiapamil)和噻帕米类似物（例如1993RO-1H933)，苯妥英，巴比妥酸盐，和肽强啡肽，ω-蜗牛毒素(conotoxin)，和ω-蜘蛛毒素(agatoxin)，和它们的类似物和/或药学可接受盐。钙离子通道阻断剂的其他例子是本领域已知的。

[0122] 能够施用于患有心血管疾病的受试者(单用或与任何其他疗法，包括运动疗法连用)的β肾上腺能受体阻断剂的非限定示例包括：阿替洛尔、醋丁洛尔、阿普洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、布尼洛尔、卡替洛尔、塞利洛尔、hedroxalol、茚诺洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、吲哚美辛(metindol)、美托洛尔、metrizoranolol、氧烯洛尔、品多洛尔、普萘洛尔、普拉洛尔、普拉洛尔、索他洛尔、纳多洛尔、替普洛尔、tomalolol、噻吗洛尔、布拉洛尔、喷布洛尔、三甲苯心安(trimepranol)、2-(3-(1,1-二甲基乙基)-氨基-2-羟基丙氧基)-3-吡啶甲基盐酸盐、1-丁基氨基-3-(2,5-二氯苯氧基)-2-丙醇、1-异丙基氨基-3-(4-(2-环丙基甲氧基乙基)苯氧基)-2-丙醇、3-异丙基氨基-1-(7-甲基茚满-4-基氧基)-2-丁醇、2-(3-叔丁基氨基-2-羟基-丙硫基)-4-(5-氨基甲酰-2-噻吩基)噻唑、7-(2-羟基-3-叔丁基氨基丙氧基)苯酞。上述β肾上腺能受体阻断剂可以作为同分异构体混合物使用，或者以它们的左旋或右旋形式使用。β肾上腺能受体阻断剂的其他例子是本领域已知的。

[0123] 能够施用于患有心血管疾病的受试者(单用或与任何其他疗法，包括运动疗法连用)的环加氧酶-2抑制剂的非限定示例包括美国专利号5,474,995;5,521,213;5,536,752;5,550,142;5,552,422;5,604,253;5,604,260;5,639,780;5,677,318;5,691,374;5,698,
584;5,710,140;5,733,909;5,789,413;5,817,700;5,849,943;5,861,419;5,922,742;5,
925,631;5,643,933;5,474,995;和5,543,297;WO95/00501和WO95/18799中描述的那些(它们各自通过援引并入本文)。环加氧酶-2抑制剂的其他例子是本领域已知的。

[0124] 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂可用来治疗受试者中的心血管疾病(单用或与任何其他疗法，包括运动疗法连用)。RAAS抑制剂包括干扰血管紧张素II的功能和合成或代谢的作用剂。RAAS作用剂包括但不限于血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、活化血管紧张素II代谢的作用剂、防止血管紧张素I(由它最终生成血管紧张素II)合成的作用剂，和醛固酮拮抗剂。RAAS涉及血液动力学和水电解质平衡的调+控。降低血量、肾灌注压或血浆中Na 浓度的因素倾向于活化该系统，而增加这些参数的因素倾向于抑制其功能。RAAS抑制剂是起干扰从血管紧张素原或血管紧张素I生产血管紧张素II、或者干扰血管紧张素II活性的作用的化合物。这样的抑制剂是本领域公知的，包括起抑制血管紧张素II的最终产生中涉及的酶(包括肾素和ACE)的作用的化合物。它们还包括一旦血管紧张素II产生即干扰其活性的化合物。

[0125] 血管紧张素II受体阻断剂包括通过结合血管紧张素II受体并干扰它们的活性来干扰血管紧张素II活性的血管紧张素II受体拮抗剂。血管紧张素II受体阻断剂是公知的，包括肽化合物和非肽化合物。大多数血管紧张素II受体阻断剂是稍有修饰的同源物，其中第8位的苯丙氨酸被替换为某些其他氨基酸从而减弱激动剂活性。血管紧张素II受体阻断剂的实例包括：肽化合物(例如沙拉新(saralasin)，[(San1)(Val5)(Ala8)]血管紧张素-(1-8)八肽，和相关类似物)；N-取代的咪唑-2-酮(美国专利号5,087,634)；咪唑乙酸盐衍生物，包括2-N-丁基-4-氯-1-(2-氯苄基)咪唑-5-乙酸(参见Long et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.247:1-7,1988)；4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸和类似物衍生物(美国专利号4,816,463)；N2-四唑β-葡糖苷酸类似物(美国专利号5,085,
992)；取代的吡咯、吡唑以及三唑(美国专利号5,081,127)；酚和杂环衍生物，如1,3-咪唑(美国专利号5,073,566)；咪唑-稠合7元环杂环(美国专利号5,064,825)；肽(例如美国专利号4,772,684)；针对血管紧张素II的抗体(例如美国专利号4,302,386)；以及芳烷基咪唑化合物，如联苯-甲基取代的咪唑(例如EP253,310)；N-吗啉基乙酰基-(-1-萘基)-L-丙氨酰基-(4,噻唑基)-L-丙氨酰基(35,45)-4-氨基-3-羟基-5-环-己戊酰基-N-己酰胺；
SKF108566(E-α-2[2-丁基-1-(羧基苯基)甲基]IH-咪唑-5-基[亚甲基]-2-噻吩丙酸；氯沙坦；瑞米吉仑；和A2激动剂。

[0126] ACE抑制剂的非限定性实例包括酰基巯基化合物(acylmercapto)和巯基链烷酰脯氨酸(mercaptoalkanoylprolines)，如卡托普利(captopril)(美国专利号4,105,776)和佐芬普利(zofenopril)(美国专利号4,316,906)；羧基烷基二肽，如依那普利(enalapril)(美国专利号4,374,829),赖诺普利(lisinopril)(美国专利号4,374,829)，喹那普利(quinapril)(美国专利号4,344,949)，雷米普利(ramipril)(美国专利号4,587,258)，和培哚普利(perindopril)(美国专利号4,508,729);羧基烷基二肽模拟物，如西拉普利(cilazapril)(美国专利号4,512,924)和贝那普利(benazapril)(美国专利号4,410,520)；以及膦酰链烷酰脯氨酸(phosphinylalkanoylprolines)，如福辛普利(fosinopril)(美国专利号4,337,201)和trandolopril。

[0127] RAAS抑制剂的其他非限定性示例包括：肽衍生物(美国专利号5,116,835)；通过非肽键连接的氨基酸(美国专利号5,114,937)；二肽和三肽衍生物(美国专利号5,106,835)；氨基酸和其衍生物(美国专利号5,104,869和5,095,119)；二醇磺酰胺和亚磺酰(美国专利号5,098,924)；被修饰的肽(美国专利号5,095,006)；肽基β-氨酰基氨基二醇氨基甲酸酯(美国专利号5,089,471)；吡咯咪唑酮(美国专利号5,075,451)；含有氟和氯他汀或斯达酮(statone)的肽(美国专利号5,066,643)；肽基氨基二醇(美国专利号5,063,208和4,845,
079)；Ν-吗啉基衍生物(美国专利号5,055,466)；抑肽素衍生物(美国专利号4,980,283)；
Ν-杂环醇(美国专利号4,885,292)；针对肾素的单克隆抗体(美国专利号4,780,401)；以及多种其他肽和其类似物(美国专利号5,071,837、5,064,965、5,063,207、5,036,054、5,036,
053、5,034,512、和4,894,437)(分别通过援引并入本文)。

[0128] RAAS抑制剂的其他例子包括醛固酮拮抗剂(aldosterone antagonists)。醛固酮拮抗剂的非限定性示例包括:螺内酯、依普利酮(Eplerenone)、坎利酮(Canrenone)(坎利酸钾(canrenoate potassium)、普罗利酮(Prorenone)(普罗立酸钾(prorenoate potassium))、和Mexrenone(孕甲酯丙酸钾(mexrenoate potassium))。实施例

[0129] 在下面的实施例中进一步描述本发明，它们并不限定随附的权利要求的范围。

[0130] 实施例1.可溶性ST2水平可预测心力衰竭患者中的死亡和不良事件

[0131] 对从参加HF-ACTION研究的2331名心力衰竭患者收集的样品和数据进行了分析。总共2329名患者接受了基线运动测试，将他们就运动疗法或正常临床疗法进行随机化。在这些患者中，从912名患者收集血液样品，这912名患者代表该研究的两个组别：453名在运动组，459名在正常治疗组。这些患者中910名的样品大小足以进行可溶性ST2测量。该群组中的中值可溶性ST2水平为23.7ng/ml，范围为2.2ng/mL至344.2ng/ml。与先前发表的心力衰竭群组中一样，可溶性ST2水平对整个随访期(直到第1460日)期间的死亡都有预测作用。
图1中显示了可溶性ST2水平对随访期全程(直到第1460日)期间心力衰竭患者中死亡风险的预后价值。最高可溶性ST2水平组(可溶性ST2水平高于28.6ng/mL)中的患者的死亡风险最大，且该风险在随访期早期即呈现。最高可溶性ST2水平组中的那些患者的升高的死亡风险在整个随访期期间中均维持。

[0132] 还使用Cox比例危险分析来评价可溶性ST2水平的预测强度，其中使用可溶性ST2水平既作为对数(ln)转换的连续变量(HR3.38,p<0.0001)，又以35ng/ml的浓度作为二项分类变量(HR2.59,p<0.0001)。图2显示了对于具有高于或低于35ng/mL水平的ST2浓度的受试者的心力衰竭患者的生存比例。

[0133] 实施例2.具有升高的可溶性ST2水平且实施运动疗法方案的受试者具有增加的死亡风险

[0134] 如O’Connor et al.(JAMA301(14):1439-1450,2009)中报道的，在接受运动疗法的心力衰竭患者中，相对于接受标准护理的患者，死亡率有少许(modest)但不显著的降低。对该群组中的可溶性ST2水平的评估显示，在具有高可溶性ST2水平的患者和低可溶性ST2水平的患者中运动疗法的治疗功效不同，在具有低可溶性ST2水平的心力衰竭患者中观察到更多的效益，例如更低的死亡率。这种关联性在对来自下列心力衰竭患者分组的数据的Kaplan-Meier分析中得到了展示：可溶性ST2水平小于或等于35ng/mL且实施运动疗法方案的患者(第1条线，最上的线)；可溶性ST2水平小于或等于35ng/mL而不实施运动疗法方案的患者(第2条线，自上第二条线)；可溶性ST2水平高于35ng/mL而不实施运动疗法方案的患者(第3条线，自下第二条线)；和可溶性ST2水平高于35ng/mL且实施运动疗法方案的患者(第4条线，最下的线)(图3)。在两个治疗组别中(即，实施运动疗法方案者或接受标准护理(不实施运动疗法方案)者)，具有低可溶性ST2水平的患者在4年随访期内的生存率优于具有升高的可溶性ST2水平的患者。到第1年时止，具有低可溶性ST2水平、实施运动疗法方案的患者相比于通常护理治疗组(不实施运动疗法方案)死亡率显著较低(～3%)，且该效益在整个4年随访期内持续存在。相反，来自具有升高的可溶性ST2水平的心力衰竭患者的数据到随访
2年时仍未显示从实施运动治疗方案获得生存效益。在2年后，在具有升高的可溶性ST2水平的心力衰竭患者中相比于通常护理(不实施运动疗法方案)的患者，实施运动治疗方案有表面上的不良效果(死亡率增加)。

[0135] ST分析的割点35ng/mL是通过选择高于组中第90百分位且低于第95百分位的一个Presage ST2测定浓度值而选定的。然后确认了这些参考值与一项大型观察性群体研究“Framingham Offspring Cohort”(Wang et al.2004)中测量的另外3450名受试者一致，通过显示第90百分位和95百分位的ST2值分别为32.9ng/ml和37.3ng/ml，支持(bracketing)并确认了所选的35ng/ml值。

[0136] 图4还展示了心力衰竭患者中实施运动疗法方案的死亡风险与可溶性ST2水平的关系。图4中的数据显示了具有不同可溶性ST2水平的实施运动治疗方案的心力衰竭患者对不实施运动治疗方案的心力衰竭受试者计算得到的1年内死亡的危险比。这些数据显示，随着可溶性ST2水平增加，危险比稳定增加，这反映生存率更差；并且55-60ng/mL的可溶性ST2水平具有1.0的危险比。这些数据表明可溶性ST2水平低于55-60ng/mL的心力衰竭患者可能会受益于运动疗法方案，且可溶性ST2水平越低实现的效益越大。可溶性ST2水平高于55-60ng/mL的心力衰竭患者不大可能通过实施运动疗法方案而实现治疗效益，而且遭受不良后果(例如死亡)的风险增加。

[0137] 其他实施方案

[0138] 应当理解，虽然已经结合对本发明的详述描述了本发明，但前面的描述是为了例示而不是限制本发明的范围，本发明的范围由随附的权利要求所限定。其他方面、好处和修改都落入下面的权利要求的范围。