一种扫帚状载羟基喜树碱缓释粒子及其制备方法

摘要

本发明公开了一种“扫帚状”载羟基喜树碱的缓释粒子及其制备方法，是将羟基喜树碱（10-HCPT）和甲氧基封端的聚乙二醇-聚乳酸聚乙醇酸（MePEG-PLGA）共溶于有机溶剂中，注入膜乳化器的分散相中，将含有少量聚乙烯醇（PVA）的水溶液注入膜乳化器的连续相，采用多孔玻璃膜为模板，在氮气的压力下使分散相溶液迅速进入连续相，得到载羟基喜树碱的缓释粒子（MePEG-PLGA-HCPT）的混悬液，将上述混悬液真空旋蒸，去除有机溶剂后，用微孔滤膜超滤以去除未被包裹的方状药物结晶，再将所得混悬液置于冷冻干燥机中真空冻干24h，即得到“扫帚状”MePEG-PLGA-HCPT缓释粒子。本发明的方法可靠，操作简便，制得的异形粒子载药量和包封率高，缓释效果良好，特别适用于肿瘤局部用药或肿瘤术后用药。

权利要求

1.一种“扫帚状”载羟基喜树碱的缓释粒子的制备方法，是将羟基喜树碱（10-HCPT）和氧基封端的聚乙二醇-聚乳酸聚乙醇酸（MePEG-PLGA）共溶于有机溶剂后，注入膜乳化器的分散相中，将含有0.25%聚乙烯醇（PVA）的水溶液注入膜乳化器的连续相，采用孔径为

0.3~2 μm的多孔玻璃膜为模板，在氮气的压力下使分散相溶液迅速进入连续相，得到载羟基喜树碱的缓释粒子（MePEG-PLGA-HCPT）混悬液，将上述混悬液真空旋蒸，去除有机溶剂后用微孔滤膜过滤以去除未被包裹的方状药物结晶，再将所得混悬液置于冷冻干燥机中真空冻干，即得到“扫帚状”MePEG-PLGA-HCPT缓释粒子，上述羟基喜树碱的用量为20mg，上述氧基封端的聚乙二醇-聚乳酸聚乙醇酸的用量为20mg或40mg。

2.根据权利要求1所述的一种“扫帚状”载羟基喜树碱的缓释粒子的制备方法，其特征在于，其分散相为溶解了10-HCPT和MePEG-PLGA的有机溶液。

3.根据权利要求1所述的一种“扫帚状”载羟基喜树碱的缓释粒子的制备方法，其特征在于分散相用的有机溶剂为：二甲基亚砜，丙酮，二甲基甲酰胺，乙腈。

4.根据权利要求1所述的一种“扫帚状”载羟基喜树碱的缓释纳米粒子的制备方法，其特征在于用1 μm微孔滤膜过滤以去除未被包裹的方状药物结晶。

说明书

一种扫帚状载羟基喜树碱缓释粒子及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于制药领域，具体是将羟基喜树碱制备成“扫帚”状的纳米粒子及其制备方法。

背景技术

[0002] 羟基喜树碱(HCPT，别名羟基树碱、10-羟基喜树碱)是从中国特有的珙桐科旱莲属植物喜树中分离出的一种吲哚类生物碱(即喜树碱)的衍生物，属纯天然抗癌药。其抗癌谱较广，对核酸特别是DNA的合成有明显的抑制作用，与常用的抗肿瘤药物无交叉耐药性。目前，临床主要用于腹水型肝癌、大肠癌、胃癌、非小细胞肺癌和白血病的治疗。

[0003] 10-羟基喜树碱的毒副作用较大，主要表现为：骨髓抑制，引起白细胞减少、胃肠道反应、泌尿道刺激等，并且随着剂量加大，不良反应的发生率和强度也呈线性增加。这些毒副反应限制了羟基喜树碱的临床应用。HCPT属于时间依赖型药物，故在影响HCPT疗效的浓度与时间因素中，时间为主要因素。HCPT在体内代谢很快，半衰期仅为5min。此外，由于HCPT钠盐注射液不稳定，见光易分解，可降低疗效，增加不良反应。

发明内容

[0004] 本发明的目的是制备一种“扫帚状”的羟基喜树碱的缓释粒子及其方法，来增加HCPT的稳定性，实现高载药，药物缓慢释放，减少给药剂量，降低毒副作用的目的。主要用做肿瘤的局部注射和肿瘤术后切除后用药。

[0005] 本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

[0006] 1.膜乳化法制备初级纳米粒

[0007] 将10-HCPT和MePEG-PLGA共溶于有机溶剂后，注入膜乳化器的分散相中，将含有少量PVA的水溶液注入膜乳化器的连续相中，采用多孔玻璃膜为模板，在一定纯氮气的压力下使分散相溶液迅速进入连续相，得到MePEG-PLGA-HCPT混悬液。

[0008] 2.纳米粒的分离、纯化

[0009] 将上述混悬液真空旋蒸去除有机溶剂，用1μm微孔滤膜过滤以去除未被包裹的方状药物结晶，再将所得混悬液置于冷冻干燥机中真空冻干24h，即得到“扫帚状”MePEG-PLGA-HCPT缓释粒子。

附图说明

[0010] 图1为制备的“扫帚状”羟基喜树碱缓释粒子的扫描电镜图片，其中(b,c)是(a)的局部放大图。

[0011] 图2为不同载药率的MePEG-PLGA-HCPT粒子以及纯的药物羟基喜树碱的体外释药曲线。

具体实施方式

[0012] 实施例1

[0013] 将20mg10-HCPT和20mg MePEG-PLGA共溶于80mL丙酮后，注入膜乳化器的分散相进料口中，将含有0.25%PVA的水溶液注入膜乳化器的连续相，采用1.1μmSPG膜为模板，在100KPa纯氮气的压力下使分散相溶液迅速进入连续相，得到MePEG-PLGA-HCPT混悬液，将上述混悬液真空旋蒸去除丙酮后，用1μm微孔滤膜过滤，再将所得混悬液置于冷冻干燥机中真空冻干24h，即得到MePEG-PLGA-HCPT粉末，其载药量为38.3%，图1给出实施例1制备的纳米粒子的扫描电镜图。

[0014] 实施例2

[0015] 将20mg10-HCPT和20mg MePEG-PLGA共溶于80mL丙酮后，注入膜乳化器的分散相进料口中，将含有0.25%PVA的水溶液注入膜乳化器的连续相，采用0.6μmSPG膜为模板，在100KPa纯氮气的压力下使分散相溶液迅速进入连续相，得到MePEG-PLGA-HCPT混悬液，将上述混悬液真空旋蒸去除丙酮后，用1μm微孔滤膜过滤，再将所得混悬液置于冷冻干燥机中真空冻干24h，即得到MePEG-PLGA-HCPT粉末，其载药量为32.7%。

[0016] 实施例3

[0017] 将20mg10-HCPT和40mg MePEG-PLGA共溶于80mL丙酮后，注入膜乳化器的分散相进料口中，将含有0.25%PVA的超纯水注入膜乳化器的连续相，采用0.4μmSPG膜为模板，在50KPa纯氮气的压力下使分散相溶液迅速进入连续相，得到MePEG-PLGA-HCPT混悬液，将上述混悬液真空旋蒸去除丙酮，用1μm微孔滤膜过滤，再将所得混悬液置于冷冻干燥机中真空冻干24h，即得到MePEG-PLGA-HCPT粉末，其载药量为21.4%。

[0018] 实施例3

[0019] 将20mg10-HCPT和40mg MePEG-PLGA共溶于80mL丙酮后，注入膜乳化器的分散相进料口中，将含有0.25%PVA的水溶液注入膜乳化器的连续相，采用0.3μmSPG膜为模板，在100KPa纯氮气的压力下使分散相溶液迅速进入连续相，得到MePEG-PLGA-HCPT混悬液，将上述混悬液真空旋蒸去除丙酮，用1μm微孔滤膜过滤，再将所得混悬液置于冷冻干燥机中真空冻干24h，即得到MePEG-PLGA-HCPT粉末，其载药量为23.4%，包封率可为39.3%。图2给出了分别由实施例1-3制备的不同载药率的MePEG-PLGA-HCPT粒子以及纯的药物羟基喜树碱的体外释药曲线。

[0020] 问题：

[0021] 实施例1：用含有0.25%PVA的水溶液，但在后面的实施例为将含有0.25%PVA的水溶液，含PVA的水如何为超纯水，是否实施例1的水溶液更正确？

[0022] 水溶液就可以。