一种灵芝、鹿仙草药物组合物及其制备方法、制剂和应用

摘要

本发明公开了一种灵芝、鹿仙草药物组合物及其制备方法、制剂和应用，属于药物制备技术领域。所述药物组合物包括按重量计的灵芝超微细粉45~55份和鹿仙草超微细粉45~55份。所述制备方法首先将灵芝、鹿仙草中的杂物剔除，经净选、清洗、晾晒、干燥至含水率≤3%；将灵芝、鹿仙草分别用粗粉碎机粉碎，过80~140目筛；再将灵芝粗粉用振动磨粉碎成粒径6~12μm的超微细粉，将鹿仙草粗粉用气流粉碎机粉碎成粒径10~20μm的超微细粉；将按重量计的灵芝超微细粉45~55份与鹿仙草超微细粉45~55份混匀即可。所述制剂由该药物组合物加入药学上可接受的辅料制成。所述药物组合物可用于制备镇静助眠、益气安神的药物，具有生物利用度高、活性成分溶出快，药物吸收效果好的特点。

权利要求

1.一种灵芝、鹿仙草药物组合物，其特征在于所述药物组合物为按重量计的灵芝超微细粉45~55份和鹿仙草超微细粉45~55份。

2.根据权利要求1所述的灵芝、鹿仙草药物组合物，其特征在于所述灵芝超微细粉的粒径为6~12μm，所述鹿仙草超微细粉的粒径为10~20μm。

3.一种权利要求1或2所述的灵芝、鹿仙草药物组合物的制备方法，其特征在于包括预处理、粗粉碎、超微粉碎及混配工序，具体包括：A、预处理：将灵芝、鹿仙草中的杂物剔除，经净选、清洗、晾晒、干燥至含水率≤3%备用；

B、粗粉碎：将灵芝、鹿仙草分别用粗粉碎机粉碎，过80~140目筛备用；

C、超微粉碎：将灵芝粗粉用振动磨粉碎成粒径6~12μm的超微细粉，将鹿仙草粗粉用气流粉碎机粉碎成粒径10~20μm的超微细粉；

D、混配：将按重量计的灵芝超微细粉45~55份与鹿仙草超微细粉45~55份混配均匀即可。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的灵芝为紫芝(Ganoderma sinense) 、松杉灵芝(Ganoderma tsugae)、黄边灵芝（Ganoderma luteomarginatum）或薄树灵芝（Ganodermacapense）中的任一种。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤B所述的将灵芝、鹿仙草分别用粗粉碎机粉碎，灵芝粗粉过100~140目筛备用，鹿仙草粗粉过80~100目筛备用。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤C所述的将灵芝粗粉用振动磨粉碎，振动磨为ZM-2型高频振动磨，工作条件设定：磨介质为棒状或球状，磨介质直径为0.3~

0.5mm，磨介质充填率为45~55%，磨介质物料比为4~5，粉碎时间为1.5~2.0h；将鹿仙草粗粉用气流粉碎机粉碎，气流粉碎机为TC-20型流化床超音速气流粉碎机，工作条件设定：进料量为0.8~1.5kg，耗气量为0.8~1.0m3/min，进气压力为0.7~0.9MPa，分级机转速为反转2400~2800r/min。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤D所述的混配均匀指的是将灵芝超微细粉及鹿仙草超微细粉按配方比例混合后，置于介质搅拌磨中混合搅拌1.5~2.5min。

8.一种权利要求1或2所述的药物组合物的制剂，其特征在于所述制剂由灵芝、鹿仙草药物组合物加入药学上可以接受的辅料制成散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、贴膜剂、干粉吸入剂或注射剂。

9.一种权利要求1或2所述的药物组合物在制备镇静助眠、益气安神药物中的应用。

说明书

一种灵芝、鹿仙草药物组合物及其制备方法、制剂和应用

技术领域

[0001] 本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种灵芝、鹿仙草药物组合物及其制备方法、制剂和应用。

背景技术

[0002] 灵芝又称瑞草、仙草，是多孔菌科灵芝属植物，含有150多种活性物质，其中三萜类、多糖及蛋白质是目前研究较多的保健、药用成分，具有镇静、止痛、平喘、调节或增强人体免疫力、抗氧化及抗衰老的作用，在临床上被用于哮喘、高血压、心绞痛等症的预防和治疗已有较多的报道。鹿仙草（Balanophora Simoensis S.Y.Chang et Tam）为蛇菰科蛇菰属植物，含有丰富的三萜类、苯丙素类、甾醇类、鞣质类及黄酮类生物活性成分，具有补肝益肾、调经活血、清热解毒之功效，民间常用于阳痿、痛经、肝硬化腹水等的治疗。

[0003] 依据中药组方理论，将灵芝与鹿仙草混配用于脑神经功能失调、烦躁失眠、盗汗多梦等症的治疗具有事半功倍的疗效。然而，传统的中药饮片不但煎煮麻烦，使用不便，而且质量稳定性差，不易储存和保管，由于生物利用度低，导致原药的使用量偏高，这些缺陷早已成为制约中药饮片发展的主要障碍。因此，开发一种生物利用度高、药物活性成分溶出快，药物吸收效果好，原药用量小，质量稳定的新型灵芝、鹿仙草药物组合物及其制备方法和制剂是非常有必要的。

发明内容

[0004] 本发明的第一目的在于提供一种灵芝、鹿仙草药物组合物；第二目的在于提供所述药物组合物的制备方法；第三目的在于提供所述药物组合物制成的制剂；第四目的在于提供所述药物组合物在制备镇静助眠、益气安神药物中的应用。

[0005] 本发明的第一目的是这样实现的，所述药物组合物包括按重量计的灵芝超微细粉45~55份和鹿仙草超微细粉45~55份。

[0006] 本发明的第二目的是这样实现的，包括预处理、粗粉碎、超微粉碎及混配工序，具体包括：

[0007] A、预处理：将灵芝、鹿仙草中的杂物剔除，经净选、清洗、晾晒、干燥至含水率≤3%备用；

[0008] B、粗粉碎：将灵芝、鹿仙草分别用粗粉碎机粉碎，过80~140目筛备用；

[0009] C、超微粉碎：将灵芝粗粉用振动磨粉碎成粒径6~12μm的超微细粉，将鹿仙草粗粉用气流粉碎机粉碎成粒径10~20μm的超微细粉；

[0010] D、混配：将按重量计的灵芝超微细粉45~55份与鹿仙草超微细粉45~55份混配均匀即可。

[0011] 本发明的第三目的是这样实现的，所述制剂由灵芝、鹿仙草药物组合物加入药学上可以接受的辅料制成散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、贴膜剂、干粉吸入剂、口服控释片或注射剂。

[0012] 本发明的第四目的是这样实现的，所述药物组合物在制备镇静助眠、益气安神药物中的应用。

[0013] 本发明所述的灵芝、鹿仙草药物组合物由灵芝及鹿仙草的超微细粉按照精确设定的组方混配制成。根据原药物理、化学性质及所含活性成分的差异性，本发明所述制备方法对不同原药选择了不同的超微粉碎方法。

[0014] 对灵芝进行常规粉碎易形成纤维状及块状物，影响有效成分的吸收利用，而且灵芝多糖等活性物质的溶出率与温度密切相关，摄入对象的体温并不利于多糖类物质的高效溶出。本发明所述制备方法采用振动磨对其进行粉碎，所设定的工艺组合有效提高了细胞破壁率，使灵芝中的药用组分尤其是生物活性较强的低分子量多糖的生物利用度明显提高。此外，由于多糖类物质是由多个单糖基链接成的大分子化合物，本发明采用的粉碎工艺还有利于加速多糖类物质多晶态结构的解体，所形成的无定形多糖的溶解性更好，改善了药物的吸收效果。

[0015] 鹿仙草为多年生肉质草本植物，含有较多壁薄、质软的细胞，细胞中含有大量的脂肪油粒，采用气流式粉碎机进行超微粉碎具有粉碎效果好，细胞分离率高，破坏率低的特点。本发明所述制备方法设定的粉碎工艺仅在细胞壁表面形成丰富的损伤以及对壁层产生适度的削薄，而非将细胞壁完全破坏，一方面有利于提高药物摄入后活性成分的释放速度和释放量，相应的药物吸收率和生物利用度亦随之提高，另一方面减少了粉碎过程中原药细胞内有效成分，特别是脂肪油粒的挥发。

[0016] 此外，由于灵芝不同部位其药用成分的含量并不相同，抗氧化活性也有较大差异，尤其孢子粉多糖的抗氧化性不佳，本发明根据药物的目标用途有针对性的挑选灵芝的菌柄及菌盖作为原药，选择性利用进一步提高了药物的生物利用度，节省了中药材资源。由于加工成超微细粉，本发明所述药物组合物在混合均匀性，分剂量准确性、可压性及质量稳定性等方面均有较大改善，有利于加工成不同的剂型，从而精确控制药物的吸收速度，药效的保留时间等，满足不同患者的保健、治疗需求。

具体实施方式

[0017] 下面对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。

[0018] 本发明所述的灵芝、鹿仙草药物组合物包括按重量计的灵芝超微细粉45~55份和鹿仙草超微细粉45~55份。

[0019] 所述药物组合物优选包括按重量计的灵芝超微细粉50份和鹿仙草超微细粉50份。

[0020] 所述灵芝超微细粉的粒径为6~12μm，所述鹿仙草超微细粉的粒径为10~20μm。

[0021] 所述灵芝超微细粉中粒径为6~12μm的细粉的比例为90~95%，所述鹿仙草超微细粉中粒径为10~20μm的细粉的比例为90~95%。

[0022] 所述药物组合物是按以下方法制备的：

[0023] A、预处理：将灵芝、鹿仙草中的杂物剔除，经净选、清洗、晾晒、干燥至含水率≤3%备用；

[0024] B、粗粉碎：将灵芝、鹿仙草分别用粗粉碎机粉碎，过80~140目筛备用；

[0025] C、超微粉碎：将灵芝粗粉用振动磨粉碎成粒径6~12μm的超微细粉，将鹿仙草粗粉用气流粉碎机粉碎成粒径10~20μm的超微细粉；

[0026] D、混配：将按重量计的灵芝超微细粉45~55份与鹿仙草超微细粉45~55份混配均匀即可。

[0027] 本发明所述灵芝、鹿仙草药物组合物的制备方法，包括预处理、粗粉碎、超微粉碎及混配工序，具体包括：

[0028] A、预处理：将灵芝、鹿仙草中的杂物剔除，经净选、清洗、晾晒、干燥至含水率≤3%备用；

[0029] B、粗粉碎：将灵芝、鹿仙草分别用粗粉碎机粉碎，过80~140目筛备用；

[0030] C、超微粉碎：将灵芝粗粉用振动磨粉碎成粒径6~12μm的超微细粉，将鹿仙草粗粉用气流粉碎机粉碎成粒径10~20μm的超微细粉；

[0031] D、混配：将按重量计的灵芝超微细粉45~55份与鹿仙草超微细粉45~55份混配均匀即可。

[0032] 所述制备方法还可以包括灭菌步骤，将混配均匀的药物组合物进行灭菌处理。

[0033] 所述灭菌处理可以为干热灭菌、微波灭菌、热风循环干燥灭菌、远红外灭菌和臭氧灭菌中的任一种。

[0034] 步骤A所述的清洗指的是使用流水漂洗。

[0035] 步骤A所述的晾晒指的是置于自然阳光下，让灵芝及鹿仙草自然气干。

[0036] 步骤A所述的干燥可以为微波干燥、远红外干燥、热风循环干燥、真空冷冻干燥或太阳能干燥中的任一种。

[0037] 所述的灵芝可以为灵芝( Ganoderma lucidum) 、紫芝(Ganoderma sinense) 、松杉灵芝(Ganoderma tsugae)、黄边灵芝（Ganoderma luteomarginatum）或薄树灵芝（Ganoderma capense）中的任一种。

[0038] 所述的灵芝优选为紫芝(Ganoderma sinense)。

[0039] 所述的灵芝指的是灵芝的菌柄和菌盖。

[0040] 步骤B所述的粗粉碎机优选为Circoplex分级研磨机。

[0041] 步骤B所述的将灵芝、鹿仙草分别用粗粉碎机粉碎，灵芝粗粉优选过100~140目筛备用，鹿仙草粗粉优选过80~100目筛备用。

[0042] 步骤C所述的将灵芝粗粉用振动磨粉碎，振动磨为ZM-2型高频振动磨，工作条件设定：磨介质为棒状或球状，磨介质直径为0.3~0.5mm，磨介质充填率为45~55%，磨介质物料比为4~5，粉碎时间为1.5~2.0h；将鹿仙草粗粉用气流粉碎机粉碎，气流粉碎机为TC-20型流化床超音速气流粉碎机，工作条件设定：进料量为0.8~1.5kg，耗气量为0.8~1.0m3/min，进气压力为0.7~0.9MPa，分级机转速为反转2400~2800r/min。

[0043] 所述磨介质优选为棒状。

[0044] 步骤D所述的混配优选将按重量计的灵芝超微细粉50份与鹿仙草超微细粉50份混配均匀即可。

[0045] 步骤D所述的混配均匀指的是将灵芝超微细粉及鹿仙草超微细粉按配方比例混合后，置于介质搅拌磨中混合搅拌1.5~2.5min。

[0046] 步骤D所述的混配均匀优选将灵芝超微细粉及鹿仙草超微细粉按配方比例混合后，置于KDL-SPECIAL型介质搅拌磨中混合搅拌，工作条件设定：磨介质为棒状或球状，磨介质直径为0.5~1.0mm，磨介质充填率为70~80%，磨介质物料比为4~5，搅拌圆盘转速为1800~2200r/min，搅拌时间为1.5~2.5min。

[0047] 所述磨介质优选为棒状。

[0048] 步骤D所述的混配均匀后，药物组合物的粒径为4~14μm。

[0049] 步骤D所述的混配均匀后，药物组合物中粒径为4~14μm的细粉的比例为90~95%。

[0050] 本发明所述药物组合物的制剂由灵芝、鹿仙草药物组合物加入药学上可以接受的辅料制成散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、贴膜剂、干粉吸入剂、口服控释片或注射剂。

[0051] 所述药物组合物可用于制备镇静助眠、益气安神的药物。

[0052] 实施例1

[0053] ——所述药物组合物的制备

[0054] A、预处理：取紫芝(Ganoderma sinense)10kg、鹿仙草10kg，将其中的杂物剔除，经净选后用流水漂洗，再置于阳光下晾晒，自然气干至含水率不再变化，然后将紫芝及鹿仙草置于RXH型热风循环干燥机中，干燥至含水率≤3%备用。

[0055] B、粗粉碎：将紫芝、鹿仙草分别用Circoplex分级研磨机粉碎，紫芝粗粉过120目筛备用，鹿仙草粗粉过100目筛备用。

[0056] C、超微粉碎：将紫芝粗粉用ZM-2型高频振动磨粉碎，工作条件设定为：磨介质为棒状，磨介质直径为0.3mm，磨介质充填率为50%，磨介质物料比为4.5，粉碎时间为1.7h，粉碎后紫芝超微细粉中粒径为6~12μm的细粉的比例为93%.。

[0057] 将鹿仙草粗粉用TC-20型流化床超音速气流粉碎机粉碎，工作条件设定：进料量为1.2kg，耗气量为0.9m3/min，进气压力为0.8MPa，分级机转速为反转2600r/min，粉碎后鹿仙草超微细粉中粒径为10~20μm的细粉的比例为92%。

[0058] D、混配：将按重量计的紫芝超微细粉50份与鹿仙草超微细粉50份混合，置于KDL-SPECIAL型介质搅拌磨中混合搅拌，工作条件设定：磨介质为球状，磨介质直径为1.0mm，磨介质充填率为75%，磨介质物料比为4.5，搅拌圆盘转速为2000r/min，搅拌时间为2min。混配均匀后，药物组合物中粒径为4~14μm的细粉的比例为92%。

[0059] 实施例2

[0060] ——镇静催眠作用药理实验

[0061] 实验材料：

[0062] （1）实验药品：实施例1制备的本发明所述药物组合物、灵芝粉、鹿仙草粉、按重量比1:2、1:3、3:1、2:1混配而成的灵芝粉：鹿仙草粉药物组合物、安定、松香、无菌氯化钠—蛋白胨缓冲液、苯巴比妥钠。其中，灵芝粉及鹿仙草粉是按照《云南省中药饮片标准》（云YPBZ-0194-2013 云YPBZ-0197-2013）所规定的质量标准进行制备和质检的。安定购自山东省平原制药厂、松香购自广西梧州金原树脂有限公司、无菌氯化钠—蛋白胨缓冲液购自上海运势佳医疗器械有限公司，苯巴比妥钠购自上海新亚药业有限公司。

[0063] （2）实验对象：昆明种雄性白鼠，体重20±2g，由中国人民解放军军事医学科学院实验动物中心提供，合格证SCXK（军）2007-004。

[0064] （3）实验设备：铝锅、不锈钢盆、电炉、水浴锅、电子天平、烘箱、分析天平、自封口袋、称量瓶、筛子、白鼠观察箱及活动箱、秒表、一次性注射器、烧杯、三角瓶。上述实验设备均为实验室常用仪器设备。

[0065] 实验方法：

[0066] （1）协同催眠实验

[0067] 采用苯巴比妥钠阈下剂量65mg/kg与各被试组合用，观察白鼠入睡个数是否增加；以白鼠的翻正反射消失1min以上为人睡指标。取80只体重20±2g雄性白鼠，随机分为10组：
即灵芝粉组，鹿仙草粉组，本发明药物组合物组，不同重量比的灵芝粉：鹿仙草粉药物组合物（1：2、1：3、3:1、2:1）组，安定组，松香组和对照组，每组均有8只白鼠。采用灌胃方式给药，灵芝粉组，鹿仙草粉组，本发明药物组合物组，不同重量比的灵芝粉：鹿仙草粉药物组合物（1：2、1：3、3:1、2:1）组和安定组的给药剂量均为7g/kg，松香组的给药剂量为0.25g/kg，对照组给予等量（7g/kg）的生理盐水。灌胃60min后腹腔注射苯巴比妥钠65mg/kg，比较苯巴比妥钠阈下剂量条件下，给药组和对照组30min内的白鼠入睡个数。采用G检验进行数据统计分析，实验结果见表1。

[0068] （2）抑制白鼠自主活动实验

[0069] 自主活动实验采用白鼠走动时间和双前肢上举次数为实验观察指标。取80只体重20±2g雄性白鼠，随机分为10组：即灵芝粉组，鹿仙草粉组，本发明药物组合物组，不同重量比的灵芝粉：鹿仙草粉药物组合物（1：2、1：3、3:1、2:1）组，安定组，松香组和对照组，每组均有8只白鼠。采用灌胃方式给药，灵芝粉组，鹿仙草粉组，本发明药物组合物组，不同重量比的灵芝粉：鹿仙草粉药物组合物（1：2、1：3、3:1、2:1）组和安定组的给药剂量均为7g/kg，松香组的给药剂量为0.25g/kg，对照组给予等量（7g/kg）的生理盐水。以2min内白鼠走动时间及双前肢向上抬举次数为观察指标，给药前把白鼠投入观察箱中适应5min后，记录2min内白鼠的活动数值作为正常值，灌胃给药60rain后，按同样方法测定白鼠走动时间及双前肢向上抬举次数，以后每30min测定1次，共测定5次。采用t检验进行数据统计分析，实验结果见表2。

[0070] （3）毒理实验

[0071] ① 半数致死量测定

[0072] 采用孙氏综合法（《中国灭鼠植物及其研究方法》），预试实验，取30只体重20±2g白鼠，随机分为10组，组问剂量为20g/kg、18g/kg、16g/kg、14g/kg、12g/kg、10g/kg、8g/kg、6g/kg、4g/kg、2g/kg，每只白鼠给药量0.2mL·10-1·g-1，观察白鼠死亡现象。

[0073] ② 最大耐受量测定

[0074] 取66只体重20±2g白鼠，随机分为11组，雌雄各半。每组给药浓度分别为lg/mL、0.7g/mL、0.4g/mL、0.1g/mL，每只0.5mL，观察7d内白鼠的中毒反应。

[0075] 实验结果：

[0076] （1）协同催眠实验

[0077] 采用G检验进行数据统计分析，实验结果见表1。

[0078] 表1 协同催眠实验结果

[0079]组别 白鼠个数 剂量（g/kg） 30min内入睡个数 入睡个数/实验个数
对照 8 - 0 0
本发明所述药物组合物 8 7 8 8/8
药物组合物（1:2） 8 7 5 5/8
药物组合物（1:3） 8 7 3 3/8
药物组合物（3:1） 8 7 6 6/8
药物组合物（2:1） 8 7 6 6/8
灵芝粉 8 7 4 4/8
鹿仙草粉 8 7 3 3/8
安定 8 7 7 7/8
松香 8 0.25 7 7/8

[0080] 实验结果表明：除对照组外，其他给药组均可以与苯巴比妥钠有协同催眠作用使白鼠入睡。将各个给药组对比来看，采用本发明所述方法制备的药物组合物与其它组相比有较大差异，对中枢神经的抑制作用及催眠效果最明显。

[0081] （2）抑制白鼠自主活动实验

[0082] 采用t检验进行数据统计分析，实验结果见表2。

[0083] 表2 抑制白鼠自主活动实验结果（用平均数X±SD表示）

[0084]

[0085] 注：*表示较对照组差异显著；* *表示较对照组差异极显著；* * *表示较松香组