可消除TPGS起昙现象的组合物及其在药物制剂中的应用

摘要

本发是可消除TPGS起昙现象的组合物及其在药物制剂中的应用。它包括难溶性药物、TPGS、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物和/或聚氧乙烯蓖麻油多羟基化合物和水，其中难溶性药物：TPGS：聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物：多羟基化合物的重量比为0.001-2：1：0.5-5：2-20，余量为水。将此组合用于常见难溶性药物注射液的制备时，所得制剂可经受住100℃、30min及121℃8 min灭菌，而未见起昙现象，确保了整个制备过程的可控性，本发明公开的组合消除了TPGS的起昙现象，解决了TPGS应用于工业化大生产中所存在的严重问题。

权利要求

1.可消除TPGS起昙现象的组合物，其特征在于，由难溶性药物、 TPGS、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物和/或聚氧乙烯氢化蓖麻油 、多羟基化合物和水组成，其中难溶性药物：TPGS：聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物：多羟基化合物的重量比为0.001-2：1：0.5-5：2-20，余量为水；

当组合物由难溶性药物、TPGS、聚氧乙烯氢化蓖麻油、多羟基化合物和水组成时，其中难溶性药物：TPGS：聚氧乙烯氢化蓖麻油：多羟基化合物的重量比为0.001-2：1：0.5-5：2-20，余量为水。

2.如权利要求1所述可消除TPGS起昙现象的组合物，其特征在于，难溶性药物包括辅酶Q10、脂溶性维生素A、D、E、K；尼莫地平、人参皂苷、前列地尔、环磷腺苷、阿昔洛韦、紫杉醇、多西紫杉醇、羟基喜树碱、利巴韦林、葫芦素在内的水溶性差，可以用TPGS增溶的药物。

3.如权利要求1所述的可消除TPGS起昙现象的组合物，其特征在于，组合物中的聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物是EOn-POm-EOn 。

4.如权利要求1所述的可消除TPGS起昙现象的组合物，其特征在于，聚氧乙烯氢化蓖麻油是聚氧乙烯40氢化蓖麻油RH40、蓖麻油聚氢氧酯35中的一种或是两种的混合物。

5. 如权利要求1所述的可消除TPGS起昙现象的组合物，其特征在于，多羟基化合物是葡萄糖、木糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、半乳糖、海藻糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽醇、丙二醇、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600、 PEG1000、 PEG2000、 PEG4000、PEG6000中的一种或是几种的混合物。

6.如权利要求1所述的可消除TPGS起昙现象的组合物，其特征在于，水是纯化水、蒸馏水、注射用水中的一种。

7.如权利要求6所述的可消除TPGS起昙现象的组合物，其特征在于，水是灭菌纯化水。

8.如权利要求6所述的可消除TPGS起昙现象的组合物，其特征在于，水是灭菌注射用水。

说明书

可消除TPGS起昙现象的组合物及其在药物制剂中的应用

技术领域

[0001] 本发明属于药物制剂领域，涉及一种可消除TPGS起昙现象的组合及其在药物制剂中的应用。

背景技术

[0002] α-生育酚聚乙二醇（PEG）1000琥珀酸酯，即TPGS，是由α-生育酚琥珀酸酯与PEG1000酯化反应而得，含有生育酚亲脂基团和聚乙二醇长链的亲水基团，系一种非离子型表面活性剂，已载入美国药典。其平均分子量约为1513，结构式如下：

[0003]

[0004] TPGS最早在1950年由美国Eastman公司生产并上市，1960年发现它可以作为增溶剂应用，进而关于其毒性、安全性的报道也随之出现。20世纪80年代开始用TPGS治疗生育酚缺乏症，之后越来越多的研究关注于其自身的特征和应用，特别是作为环袍素、维生素D等难吸收物质的吸收促进剂以及止血剂载体的局部应用等，至今已经研究并连续生产多年，目前美国已有将TPGS作为辅料的安普那韦口服液和胶囊上市。

[0005] 由于TPGS的两亲性及良好的水溶性，对亲脂性物质而言是很好的增溶剂，当其与难溶性药物形成胶束或乳剂时可显著提高药物在胃肠道中的吸收。与其他表面活性剂相比，TPGS还具有抗氧化作用，这更有利于提高制剂的稳定性。

[0006] 由此可推断，在不久的将来TPGS必将会成为新一代高效低毒的表面活性剂。其将在增溶剂、乳化剂、脂溶性药物传递系统的载体等方面有非常广阔的应用前景。

[0007] 虽然TPGS有着上述诸多优点，但它也存在着极为严重的缺点，即TPGS结构中存在着限制其在需高温灭菌制剂中广泛应用的亲水性聚氧乙烯片段—聚乙二醇。

[0008] 在无水状态下，TPGS中的聚氧乙烯链呈锯齿形状态，溶于水化后醚键上的氧原子与水中的氢原子形成微弱的氢键，分子链呈曲折状，亲水性的氧原子位于链的外侧，而次乙基 (—CH2CH2—)位于链的内侧，因而链周围恰似一个亲水的整体。

[0009] 因为形成氢键的反应是放热的，而且这种氢键结合力较弱，所以TPGS水性溶液在温度升高时，由于结合的氢键被破坏，使其亲水性减弱，因而由原来的透明溶液变成白色混浊的乳浊液。

[0010] 如果是工业化大生产中， TPGS起昙现象可能导致的严重后果是：一批甚至连续几批以TPGS为增溶剂的注射剂在进行灭菌时，由于起昙导致制剂的报废，这不但造成企业人力、物力、财力等的多重不必要的损失，而且还导致TPGS相关灭菌制剂制备过程中工艺的不可控性及合格制剂的随机性。

[0011] 另外，TPGS起昙现象还可能导致的严重后果是其应用前景大打折扣。

发明内容

[0012] 针对TPGS存在的上述严重问题-起昙现象，本发明的目的是筛选可消除TPGS起昙现象的组合并将此组合用于以TPGS为增溶剂的脂溶性药物灭菌制剂的制备。

[0013] 为实现本发明的目的，发明人提供如下技术方案：

[0014] 一种可消除TPGS起昙现象的组合及其在以TPGS为增溶剂的脂溶性药物灭菌制剂中的应用。

[0015] 本发明所提供的可消除TPGS起昙现象的组合，包括难溶性药物、 TPGS、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物和或聚氧乙烯（氢化）蓖麻油 、多羟基化合物和水。

[0016] 本发明所述组合中的难溶性药物应包括辅酶Q10、脂溶性维生素（A、D、E、K）、尼莫地平、人参皂苷、前列地尔、环磷腺苷、阿昔洛韦、紫杉醇、多西紫杉醇、羟基喜树碱、利巴韦林、葫芦素等在内的水溶性差，可以用TPGS增容的药物。

[0017] 发明人研究发现，采用此组合制备的辅酶Q10、脂溶性维生素（A、D、E、K）、人参皂苷、前列地尔、环磷腺苷、阿昔洛韦、紫杉醇、多西紫杉醇、利巴韦林、尼莫地平、葫芦素等注射液，将这些注射液分别经100℃ 30 min和121℃ 8 min 灭菌时，均未出现起昙现象。

[0018] 本发明所述的聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物 ，其结构式为EOn-POm-EOn ，其为ABA型三嵌段共聚物，是一类新型的高分子非离子表面活性剂。理论上，此类基本结构的化合物可以有无数种，其分子量从1000到7000以上不等，由适当量的聚氧丙烯与适当量的聚氧乙烯共聚成亲水亲油平衡值不同的化合物。作为优选，定为EO76-PO30-EO76，即Pluronic 188（F68）。

[0019] 本发明所述的聚氧乙烯（氢化）蓖麻油包括聚氧乙烯40氢化蓖麻油(RH40)、蓖麻油聚氢氧酯35（Cremophor EL）、蓖麻油聚氢氧酯35（纯化级）（Cremophor ELP）。

[0020] 当本发明所述组合由难溶性药物、 TPGS、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、多羟基化合物和水组成时，其中难溶性药物：TPGS：聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物：多羟基化合物：水的重量比为0.001-2：1：0.5-5：2-20，余量为水。

[0021] 当本发明所述组合由难溶性药物、 TPGS、聚氧乙烯（氢化）蓖麻油 、多羟基化合物和水组成时，其中难溶性药物：TPGS：聚氧乙烯（氢化）蓖麻油：多羟基化合物：水的重量比为0.001-2：1：0.5-5：2-20：30-50，作为优选，难溶性药物：TPGS：聚氧乙烯（氢化）蓖麻油：多羟基化合物：水的重量比为0.001-2：1：1-4：3-15：30-50，作为更优选，难溶性药物：TPGS：聚氧乙烯（氢化）蓖麻油：多羟基化合物重量比为0.001-2：1：1.5-4：3-10，余量为水
30-50。

[0022] 当本发明所述组合由难溶性药物、 TPGS、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物和聚氧乙烯氢化蓖麻油（蓖麻油） 、多羟基化合物和水。，其中难溶性药物：TPGS：聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物和聚氧乙烯氢化蓖麻油（蓖麻油）：多羟基化合物：水的重量比为0.001-2：1：0.5-5：2-20：30-50，作为优选，难溶性药物：TPGS：聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物和聚氧乙烯氢化蓖麻油（蓖麻油）：多羟基化合物：水的重量比为0.001-2：1：1-4：3-15：30-50，作为更优选，难溶性药物：TPGS：聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物和聚氧乙烯氢化蓖麻油（蓖麻油）：多羟基化合物重量比为0.001-2：1：1.5-4：3-10，余量为水。

[0023] 本发明所述的多羟基化合物，包括葡萄糖、木糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、半乳糖、海藻糖、甘露醇、木糖醇、麦芽醇、丙二醇、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600、 PEG1000、 PEG2000、 PEG4000、PEG6000等中的一种或是几种的混合物；作为优选，所述组合物中的多羟基化合物定为木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600；作为更优选，所述组合物中的多羟基化合物定为丙二醇、甘油、PEG300、 PEG400 。

[0024] 本发明所述的水可以是纯化水、蒸馏水、注射用水、灭菌纯化水、灭菌注射用水等中的一种。作为优选方案，本发明所述的水定为灭菌纯化水或灭菌注射用水。

[0025] 发明人研究还发现，单独采用本发明所述组合中的多羟基化合物或单独使用聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物和或聚氧乙烯（氢化）蓖麻油与TPGS一起制备的辅酶Q10、脂溶性维生素（A、D、E、K）、人参皂苷、前列地尔、环磷腺苷、阿昔洛韦、紫杉醇、多西紫杉醇、羟基喜树碱、利巴韦林、尼莫地平、葫芦素等注射液，经100 ℃ 30 min及121℃ 8 min 灭菌时，制剂均会变浑浊，部分制剂中还会析出胶状沉淀，即表现出非常明显的起昙现象。而只有当将本发明所述组合中的多羟基化合物与聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物和或聚氧乙烯（氢化）蓖麻油合用时，用以制备的以TPGS为增溶剂的上述注射液，经100 ℃ 30 min及121℃ 8 min 灭菌时，未出现起昙现象。

[0026] 本发明还提供上述可消除TPGS起昙现象的组合在以TPGS为增溶剂的难溶性药物口服液中的应用。

[0027] 本发明还提供上述可消除TPGS起昙现象的组合在以TPGS为乳化剂的难溶性药物注射用乳剂中的应用。

[0028] 本发明还提供上述可消除TPGS起昙现象的组合在以TPGS为乳化剂的难溶性药物口服乳剂中的应用。

[0029] 本发明首次提出了消除TPGS起昙现象的方案，关注了TPGS在实际生产应用中易被大家忽视却存在极大风险的起昙现象，使得与TPGS相关的需要灭菌的药物制剂在工业化生产中，切实符合了每一步工艺的可控性及制剂的均一性和安全性，避免了因起昙现象可能引起的一批甚至几批制剂完全不可用、灭菌前后制剂含量、粒径及粒径分布变化巨大等的各种负面结果的出现。

具体实施方式

[0030] 为了更清楚的理解本发明，以下结合发明人给出的依本发明的技术方案所完成的实施例对本发明做进一步的详细说明。

[0031] 以下是本发明人给出的实施例，本发明并不局限于这些实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。

[0032] 实施例1：单独以TPGS增溶的辅酶Q10注射液的制备

[0033] 处方1：

[0034] 辅酶Q10 75 mg

[0035] TPGS 600 mg

[0036] 注射用水 28 mL

[0037]

[0038] 30 mL

[0039] 工艺：

[0040] 称取处方量的辅酶Q10 、TPGS组成油相；量取处方量的注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0041] 灭菌前观察制剂状态：所得制剂均为黄色透明溶液。

[0042] 灭菌后观察：制剂变浑浊，瓶底有酒红色胶状物析出，说明TPGS确实存在明显的起昙现象。

[0043] 实施例2：以TPGS增溶的无起昙现象的辅酶Q10注射剂的制备（固定TPGS：F68=1：1(m/m)，多羟基化合物选择不同量的丙二醇）

[0044] 处方：

[0045]处方2 处方3 处方4 处方5 处方6 处方7
辅酶Q10 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
F68 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
丙二醇 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0046] 工艺：

[0047] 称取处方量的辅酶Q10、TPGS组成油相；量取处方量的F68、丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0048] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。

[0049] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为黄色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0050] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替丙二醇得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0051] 实施例3：以TPGS增溶的无起昙现象的辅酶Q10注射剂的制备（固定TPGS：F68=1：3(m/m)，多羟基化合物选择不同量的甘油）

[0052] 处方：

[0053]处方8 处方9 处方10 处方11 处方12 处方13
辅酶Q10 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
F68 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg
甘油 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0054] 工艺：

[0055] 称取处方量的辅酶Q10、TPGS组成油相；量取处方量的F68、甘油和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0056] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。

[0057] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为黄色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0058] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替甘油得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0059] 实施例4：以TPGS增溶的无起昙现象的辅酶Q10注射剂的制备（固定TPGS：RH40=1：1(m/m)，多羟基化合物选择不同量的丙二醇）

[0060] 处方：

[0061]处方14 处方15 处方16 处方17 处方18 处方19
辅酶Q10 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
RH40 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
丙二醇 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0062] 工艺：

[0063] 称取处方量的辅酶Q10、TPGS、RH40组成油相；量取处方量的丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0064] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。

[0065] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为黄色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0066] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替丙二醇得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0067] 实施例5：以TPGS增溶的无起昙现象的辅酶Q10注射剂的制备（固定TPGS：RH40=1：3(m/m)，多羟基化合物选择不同量的甘油）

[0068] 处方：

[0069]处方20 处方21 处方22 处方23 处方24 处方25
辅酶Q10 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
RH40 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg
甘油 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0070] 工艺：

[0071] 称取处方量的辅酶Q10、TPGS、RH40组成油相；量取处方量的甘油和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0072] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。

[0073] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为黄色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0074] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替甘油得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0075] 实施例6：以TPGS增溶的无起昙现象的辅酶Q10注射剂的制备（固定TPGS：（F68+RH40）=1：1(m/m)，多羟基化合物选择不同量的丙二醇）

[0076] 处方：

[0077]处方26 处方27 处方28 处方29 处方30 处方31
辅酶Q10 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
F68 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg
RH40 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg
丙二醇 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0078] 工艺：

[0079] 称取处方量的辅酶Q10、TPGS、RH40组成油相；量取处方量的F68、丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0080] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。

[0081] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为黄色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0082] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替丙二醇得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0083] 实施例7：以TPGS增溶的无起昙现象的辅酶Q 10注射剂的制备（固定TPGS：（F68+RH40）=1：3(m/m)，多羟基化合物选择不同量的甘油）

[0084] 处方：

[0085]处方32 处方33 处方34 处方35 处方36 处方37
辅酶Q10 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
F68 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg
RH40 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg
甘油 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0086] 工艺：

[0087] 称取处方量的辅酶Q10、TPGS、RH40组成油相；量取处方量的F68、甘油和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0088] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。

[0089] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为黄色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0090] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替甘油得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0091] 实施例8：以TPGS增溶的有起昙现象的辅酶Q10注射剂的制备（未加F68和RH40，单独使用不同量多羟基化合物PEG400）

[0092] 处方：

[0093]处方38 处方39 处方40 处方41 处方42 处方43
辅酶Q10 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
PEG400 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0094] 工艺：

[0095] 称取处方量的辅酶Q10、TPGS组成油相；量取处方量的PEG400和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0096] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。

[0097] 灭菌后立刻观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均不同程度的变浑浊，瓶底有酒红色胶状物析出，即HS15在100℃、30 min及121℃、8 min灭菌时起昙，室温放置后胶状物未恢复溶解状态。

[0098] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG600代替 PEG400得到一致的实验结果，即单独使用不同量的多羟基化合物是不能消除TPGS的起昙现象。

[0099] 实施例9：以TPGS增溶的有起昙现象的辅酶Q10注射剂的制备（未加多羟基化合物，单独使用不同量的F68）

[0100] 处方：

[0101]处方44 处方45 处方46 处方47 处方48 处方49
辅酶Q10 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
F68 600 mg 900 mg 1200 mg 1800 mg 2100 mg 2400 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0102] 工艺：

[0103] 称取处方量的辅酶Q10、TPGS组成油相；量取处方量的F68、注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0104] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。

[0105] 灭菌后立刻观察制剂状态：

[0106] 上述六个处方所得制剂均不同程度的变浑浊，瓶底有酒红色胶状物析出，即HS15在100℃、30 min及121℃、8 min灭菌时起昙，室温放置24h后胶状物未恢复溶解状态。

[0107] 即单独使用F68是不能消除TPGS的起昙现象。

[0108] 实施例10：以TPGS增溶的有起昙现象的辅酶Q10注射剂的制备（未加多羟基化合物，单独使用不同量的RH40）

[0109] 处方：

[0110]处方50 处方51 处方52 处方53 处方54 处方55
辅酶Q10 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
RH40 300 mg 600 mg 900 mg 1200 mg 1800 mg 2400 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0111] 工艺：

[0112] 称取处方量的辅酶Q10、TPGS、RH40组成油相；量取处方量的注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0113] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。

[0114] 灭菌后立刻观察制剂状态：

[0115] 上述六个处方所得制剂均不同程度的变浑浊，瓶底有酒红色胶状物析出，即HS15在100℃、30 min及121℃、8 min灭菌时起昙，室温放置24h后胶状物未恢复溶解状态。

[0116] 即单独使用RH40是不能消除TPGS的起昙现象。

[0117] 实施例11：单独以TPGS增溶的维生素K1注射液的制备

[0118] 处方56：

[0119] 维生素K1 60 mg

[0120] TPGS 600 mg

[0121] 注射用水 28 mL

[0122]

[0123] 30 mL

[0124] 工艺：

[0125] 称取处方量的维生素K1 、TPGS组成油相；量取处方量的注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0126] 灭菌前观察制剂状态：所得制剂均为黄色透明溶液。

[0127] 灭菌后观察：制剂变浑浊，瓶底有酒红色胶状物析出，说明TPGS确实存在明显的起昙现象。

[0128] 实施例12：以TPGS增溶的无起昙现象的维生素K1注射剂的制备（固定TPGS：F68=1：1(m/m)，多羟基化合物选择不同量的丙二醇）

[0129] 处方：

[0130]处方57 处方58 处方59 处方60 处方61 处方62
维生素K1 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
F68 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
丙二醇 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0131] 工艺：

[0132] 称取处方量的维生素K1、TPGS组成油相；量取处方量的F68、丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0133] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。

[0134] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为黄色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0135] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替丙二醇得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0136] 实施例13：以TPGS增溶的无起昙现象的维生素K1注射剂的制备（固定TPGS：F68=1：3(m/m)，多羟基化合物选择不同量的甘油）

[0137] 处方：

[0138]处方63 处方64 处方65 处方66 处方67 处方68
维生素K1 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
F68 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg
甘油 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0139] 工艺：

[0140] 称取处方量的维生素K1、TPGS组成油相；量取处方量的F68、甘油和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0141] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。

[0142] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为黄色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0143] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替甘油得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0144] 实施例14：以TPGS增溶的无起昙现象的维生素K1注射剂的制备（固定TPGS：RH40=1：1(m/m)，多羟基化合物选择不同量的丙二醇）

[0145] 处方：

[0146]处方69 处方70 处方71 处方72 处方73 处方74
维生素K1 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
RH40 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
丙二醇 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0147] 工艺：

[0148] 称取处方量的维生素K1、TPGS、RH40组成油相；量取处方量的丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0149] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。

[0150] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为黄色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0151] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替丙二醇得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0152] 实施例15：以TPGS增溶的无起昙现象的维生素K1注射剂的制备（固定TPGS：RH40=1：3(m/m)，多羟基化合物选择不同量的甘油）

[0153] 处方：

[0154]处方75 处方76 处方77 处方78 处方79 处方80
维生素K1 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
RH40 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg
甘油 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0155] 工艺：

[0156] 称取处方量的维生素K1、TPGS、RH40组成油相；量取处方量的甘油和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0157] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。

[0158] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为黄色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0159] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替甘油得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0160] 实施例16：以TPGS增溶的无起昙现象的维生素K1注射剂的制备（固定TPGS：（F68+RH40）=1：1(m/m)，多羟基化合物选择不同量的丙二醇）

[0161] 处方：

[0162]处方81 处方82 处方83 处方84 处方85 处方86
维生素K1 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
F68 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg
RH40 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg
丙二醇 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0163] 工艺：

[0164] 称取处方量的维生素K1、TPGS、RH40组成油相；量取处方量的F68、丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0165] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。

[0166] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为黄色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0167] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替丙二醇得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0168] 实施例17：以TPGS增溶的无起昙现象的维生素K1注射剂的制备（固定TPGS：（F68+RH40）=1：3(m/m)，多羟基化合物选择不同量的甘油）

[0169] 处方：

[0170]处方87 处方88 处方89 处方90 处方91 处方92
维生素K1 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
F68 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg
RH40 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg
甘油 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0171] 工艺：

[0172] 称取处方量的维生素K1、TPGS、RH40组成油相；量取处方量的F68、甘油和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0173] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。

[0174] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为黄色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0175] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替甘油得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0176] 实施例18：单独以TPGS增溶的前列地尔注射液的制备

[0177] 处方93：

[0178] 前列地尔 6 mg

[0179] TPGS 600 mg

[0180] 注射用水 28 mL

[0181]

[0182] 30 mL

[0183] 工艺：

[0184] 称取处方量的前列地尔 、TPGS组成油相；量取处方量的注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0185] 灭菌前观察制剂状态：所得制剂均为无色透明溶液。

[0186] 灭菌后观察：制剂变浑浊，瓶底有胶状物析出，说明TPGS确实存在明显的起昙现象。

[0187] 实施例19：以TPGS增溶的无起昙现象的前列地尔注射剂的制备（固定TPGS：F68=1：1(m/m)，多羟基化合物选择不同量的丙二醇）

[0188] 处方：

[0189]处方94 处方95 处方96 处方97 处方98 处方99
前列地尔 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
F68 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
丙二醇 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0190] 工艺：

[0191] 称取处方量的前列地尔、TPGS组成油相；量取处方量的F68、丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0192] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

[0193] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0194] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替丙二醇得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0195] 实施例20：以TPGS增溶的无起昙现象的前列地尔注射剂的制备（固定TPGS：F68=1：3(m/m)，多羟基化合物选择不同量的甘油）

[0196] 处方：

[0197]处方100 处方101 处方102 处方103 处方104 处方105
前列地尔 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
F68 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg
甘油 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0198] 工艺：

[0199] 称取处方量的前列地尔、TPGS组成油相；量取处方量的F68、甘油和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0200] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

[0201] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0202] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替甘油得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0203] 实施例21：以TPGS增溶的无起昙现象的前列地尔注射剂的制备（固定TPGS：RH40=1：1(m/m)，多羟基化合物选择不同量的丙二醇）

[0204] 处方：

[0205]处方106 处方107 处方108 处方109 处方110 处方111
前列地尔 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
RH40 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
丙二醇 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0206] 工艺：

[0207] 称取处方量的前列地尔、TPGS、RH40组成油相；量取处方量的丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0208] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

[0209] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0210] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替丙二醇得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0211] 实施例22：以TPGS增溶的无起昙现象的前列地尔注射剂的制备（固定TPGS：RH40=1：3(m/m)，多羟基化合物选择不同量的甘油）

[0212] 处方：

[0213]处方112 处方113 处方114 处方115 处方116 处方117
前列地尔 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
RH40 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg
甘油 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0214] 工艺：

[0215] 称取处方量的前列地尔、TPGS、RH40组成油相；量取处方量的甘油和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0216] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

[0217] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0218] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替甘油得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0219] 实施例23：以TPGS增溶的无起昙现象的前列地尔注射剂的制备（固定TPGS：（F68+RH40）=1：1(m/m)，多羟基化合物选择不同量的丙二醇）

[0220] 处方：

[0221]处方118 处方119 处方120 处方121 处方122 处方123
前列地尔 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
F68 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg
RH40 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg
丙二醇 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0222] 工艺：

[0223] 称取处方量的前列地尔、TPGS、RH40组成油相；量取处方量的F68、丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0224] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

[0225] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0226] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替丙二醇得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0227] 实施例24：以TPGS增溶的无起昙现象的前列地尔注射剂的制备（固定TPGS：（F68+RH40）=1：3(m/m)，多羟基化合物选择不同量的甘油）

[0228] 处方：

[0229]处方124 处方125 处方126 处方127 处方128 处方129
前列地尔 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
F68 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg
RH40 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg
甘油 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0230] 工艺：

[0231] 称取处方量的前列地尔、TPGS、RH40组成油相；量取处方量的F68、甘油和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0232] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

[0233] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0234] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替甘油得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0235] 实施例25：单独以TPGS增溶的环磷腺苷注射液的制备

[0236] 处方130：

[0237] 环磷腺苷 6 mg

[0238] TPGS 600 mg

[0239] 注射用水 28 mL

[0240]

[0241] 30 mL

[0242] 工艺：

[0243] 称取处方量的环磷腺苷、TPGS组成油相；量取处方量的注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0244] 灭菌前观察制剂状态：所得制剂均为无色透明溶液。

[0245] 灭菌后观察：制剂变浑浊，瓶底有胶状物析出，说明TPGS确实存在明显的起昙现象。

[0246] 实施例26：以TPGS增溶的无起昙现象的环磷腺苷注射剂的制备（固定TPGS：F68=1：1(m/m)，多羟基化合物选择不同量的丙二醇）

[0247] 处方：

[0248]处方131 处方132 处方133 处方134 处方135 处方136
环磷腺苷 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
F68 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
丙二醇 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0249] 工艺：

[0250] 称取处方量的环磷腺苷、TPGS组成油相；量取处方量的F68、丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0251] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

[0252] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0253] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替丙二醇得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0254] 实施例27：以TPGS增溶的无起昙现象的环磷腺苷注射剂的制备（固定TPGS：F68=1：3(m/m)，多羟基化合物选择不同量的甘油）

[0255] 处方：

[0256]处方137 处方138 处方139 处方140 处方141 处方142
环磷腺苷 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
F68 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg
甘油 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0257] 工艺：

[0258] 称取处方量的环磷腺苷、TPGS组成油相；量取处方量的F68、甘油和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0259] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

[0260] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0261] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替甘油得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0262] 实施例28：以TPGS增溶的无起昙现象的环磷腺苷注射剂的制备（固定TPGS：RH40=1：1(m/m)，多羟基化合物选择不同量的丙二醇）

[0263] 处方：

[0264]处方143 处方144 处方145 处方146 处方147 处方148
环磷腺苷 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
RH40 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
丙二醇 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0265] 工艺：

[0266] 称取处方量的环磷腺苷、TPGS、RH40组成油相；量取处方量的丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0267] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

[0268] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0269] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替丙二醇得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0270] 实施例29：以TPGS增溶的无起昙现象的环磷腺苷注射剂的制备（固定TPGS：RH40=1：3(m/m)，多羟基化合物选择不同量的甘油）

[0271] 处方：

[0272]处方149 处方150 处方151 处方152 处方153 处方154
环磷腺苷 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
RH40 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg
甘油 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0273] 工艺：

[0274] 称取处方量的环磷腺苷、TPGS、RH40组成油相；量取处方量的甘油和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0275] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

[0276] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0277] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替甘油得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0278] 实施例30：以TPGS增溶的无起昙现象的环磷腺苷注射剂的制备（固定TPGS：（F68+RH40）=1：1(m/m)，多羟基化合物选择不同量的丙二醇）

[0279] 处方：

[0280]处方155 处方156 处方157 处方158 处方159 处方160
环磷腺苷 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
F68 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg
RH40 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg
丙二醇 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0281] 工艺：

[0282] 称取处方量的环磷腺苷、TPGS、RH40组成油相；量取处方量的F68、丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0283] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

[0284] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0285] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替丙二醇得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0286] 实施例31：以TPGS增溶的无起昙现象的环磷腺苷注射剂的制备（固定TPGS：（F68+RH40）=1：3(m/m)，多羟基化合物选择不同量的甘油）

[0287] 处方：

[0288]处方161 处方162 处方163 处方164 处方165 处方166
环磷腺苷 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
F68 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg
RH40 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg
甘油 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0289] 工艺：

[0290] 称取处方量的环磷腺苷、TPGS、RH40组成油相；量取处方量的F68、甘油和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0291] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

[0292] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0293] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替甘油得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0294] 实施例32：单独以TPGS增溶的人参皂苷注射液的制备

[0295] 处方167：

[0296] 人参皂苷 60 mg

[0297] TPGS 600 mg

[0298] 注射用水 28 mL

[0299]

[0300] 30 mL

[0301] 工艺：

[0302] 称取处方量的人参皂苷、TPGS组成油相；量取处方量的注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0303] 灭菌前观察制剂状态：所得制剂均为无色透明溶液。

[0304] 灭菌后观察：制剂变浑浊，瓶底有胶状物析出，说明TPGS确实存在明显的起昙现象。

[0305] 实施例33：以TPGS增溶的无起昙现象的人参皂苷注射剂的制备（固定TPGS：F68=1：1(m/m)，多羟基化合物选择不同量的丙二醇）

[0306] 处方：

[0307]处方168 处方169 处方170 处方171 处方172 处方173
人参皂苷 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
F68 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
丙二醇 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0308] 工艺：

[0309] 称取处方量的人参皂苷、TPGS组成油相；量取处方量的F68、丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0310] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

[0311] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0312] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替丙二醇得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0313] 实施例34：以TPGS增溶的无起昙现象的人参皂苷注射剂的制备（固定TPGS：F68=1：3(m/m)，多羟基化合物选择不同量的甘油）

[0314] 处方：

[0315]处方174 处方175 处方176 处方177 处方178 处方179
人参皂苷 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
F68 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg
甘油 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0316] 工艺：

[0317] 称取处方量的人参皂苷、TPGS组成油相；量取处方量的F68、甘油和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0318] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

[0319] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0320] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替甘油得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0321] 实施例35：以TPGS增溶的无起昙现象的人参皂苷注射剂的制备（固定TPGS：RH40=1：1(m/m)，多羟基化合物选择不同量的丙二醇）

[0322] 处方：

[0323]处方180 处方181 处方182 处方183 处方184 处方185
人参皂苷 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
RH40 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
丙二醇 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30 ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0324] 工艺：

[0325] 称取处方量的人参皂苷、TPGS、RH40组成油相；量取处方量的丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0326] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

[0327] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0328] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替丙二醇得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0329] 实施例36：以TPGS增溶的无起昙现象的人参皂苷注射剂的制备（固定TPGS：RH40=1：3(m/m)，多羟基化合物选择不同量的甘油）

[0330] 处方：

[0331]处方186 处方187 处方188 处方189 处方190 处方191
人参皂苷 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
RH40 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg
甘油 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0332] 工艺：

[0333] 称取处方量的人参皂苷、TPGS、RH40组成油相；量取处方量的甘油和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0334] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

[0335] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0336] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替甘油得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0337] 实施例37：以TPGS增溶的无起昙现象的人参皂苷注射剂的制备（固定TPGS：（F68+RH40）=1：1(m/m)，多羟基化合物选择不同量的丙二醇）

[0338] 处方：

[0339]处方192 处方193 处方194 处方195 处方196 处方197
人参皂苷 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
F68 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg
RH40 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg
丙二醇 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0340] 工艺：

[0341] 称取处方量的人参皂苷、TPGS、RH40组成油相；量取处方量的F68、丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0342] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

[0343] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0344] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替丙二醇得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0345] 实施例38：以TPGS增溶的无起昙现象的人参皂苷注射剂的制备（固定TPGS：（F68+RH40）=1：3(m/m)，多羟基化合物选择不同量的甘油）

[0346] 处方：

[0347]处方198 处方199 处方200 处方201 处方202 处方203
人参皂苷 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
F68 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg
RH40 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg
甘油 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0348] 工艺：

[0349] 称取处方量的人参皂苷、TPGS、RH40组成油相；量取处方量的F68、甘油和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0350] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

[0351] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0352] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替甘油得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0353] 实施例39：单独以TPGS增溶的阿昔洛韦注射液的制备

[0354] 处方204：

[0355] 阿昔洛韦 60 mg

[0356] TPGS 600 mg

[0357] 注射用水 28 mL

[0358]

[0359] 30 mL

[0360] 工艺：

[0361] 称取处方量的阿昔洛韦、TPGS组成油相；量取处方量的注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0362] 灭菌前观察制剂状态：所得制剂均为无色透明溶液。

[0363] 灭菌后观察：制剂变浑浊，瓶底有胶状物析出，说明TPGS确实存在明显的起昙现象。

[0364] 实施例40：以TPGS增溶的无起昙现象的阿昔洛韦注射剂的制备（固定TPGS：F68=1：1(m/m)，多羟基化合物选择不同量的丙二醇）

[0365] 处方：

[0366]处方205 处方206 处方207 处方208 处方209 处方210
阿昔洛韦 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
F68 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
丙二醇 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0367] 工艺：

[0368] 称取处方量的阿昔洛韦、TPGS组成油相；量取处方量的F68、丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0369] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

[0370] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0371] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替丙二醇得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0372] 实施例41：以TPGS增溶的无起昙现象的阿昔洛韦注射剂的制备（固定TPGS：F68=1：3(m/m)，多羟基化合物选择不同量的甘油）

[0373] 处方：

[0374]处方211 处方212 处方213 处方214 处方215 处方216
阿昔洛韦 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
F68 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg
甘油 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0375] 工艺：

[0376] 称取处方量的阿昔洛韦、TPGS组成油相；量取处方量的F68、甘油和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0377] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

[0378] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0379] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替甘油得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0380] 实施例42：以TPGS增溶的无起昙现象的阿昔洛韦注射剂的制备（固定TPGS：RH40=1：1(m/m)，多羟基化合物选择不同量的丙二醇）

[0381] 处方：

[0382]处方217 处方218 处方219 处方220 处方221 处方222
阿昔洛韦 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
RH40 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
丙二醇 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0383] 工艺：

[0384] 称取处方量的阿昔洛韦、TPGS、RH40组成油相；量取处方量的丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0385] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

[0386] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0387] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替丙二醇得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0388] 实施例43：以TPGS增溶的无起昙现象的阿昔洛韦注射剂的制备（固定TPGS：RH40=1：3(m/m)，多羟基化合物选择不同量的甘油）

[0389] 处方：

[0390]处方223 处方224 处方225 处方226 处方227 处方228
阿昔洛韦 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
RH40 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg
甘油 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0391] 工艺：

[0392] 称取处方量的阿昔洛韦、TPGS、RH40组成油相；量取处方量的甘油和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0393] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

[0394] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0395] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替甘油得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0396] 实施例44：以TPGS增溶的无起昙现象的阿昔洛韦注射剂的制备（固定TPGS：（F68+RH40）=1：1(m/m)，多羟基化合物选择不同量的丙二醇）

[0397] 处方：

[0398]处方229 处方230 处方231 处方232 处方233 处方234
阿昔洛韦 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
F68 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg
RH40 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg
丙二醇 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0399] 工艺：

[0400] 称取处方量的阿昔洛韦、TPGS、RH40组成油相；量取处方量的F68、丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0401] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

[0402] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0403] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替丙二醇得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0404] 实施例45：以TPGS增溶的无起昙现象的阿昔洛韦注射剂的制备（固定TPGS：（F68+RH40）=1：3(m/m)，多羟基化合物选择不同量的甘油）

[0405] 处方：

[0406]处方235 处方236 处方237 处方238 处方239 处方240
阿昔洛韦 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
F68 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg
RH40 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg
甘油 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0407] 工艺：

[0408] 称取处方量的阿昔洛韦、TPGS、RH40组成油相；量取处方量的F68、甘油和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0409] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

[0410] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0411] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替甘油得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0412] 实施例46：单独以TPGS增溶的利巴韦林注射液的制备

[0413] 处方241：

[0414] 利巴韦林 60 mg

[0415] TPGS 600 mg

[0416] 注射用水 28 mL

[0417]

[0418] 30 mL

[0419] 工艺：

[0420] 称取处方量的利巴韦林、TPGS组成油相；量取处方量的注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0421] 灭菌前观察制剂状态：所得制剂均为无色透明溶液。

[0422] 灭菌后观察：制剂变浑浊，瓶底有胶状物析出，说明TPGS确实存在明显的起昙现象。

[0423] 实施例47：以TPGS增溶的无起昙现象的利巴韦林注射剂的制备（固定TPGS：F68=1：1(m/m)，多羟基化合物选择不同量的丙二醇）

[0424] 处方：

[0425]处方242 处方243 处方244 处方245 处方246 处方247
利巴韦林 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
F68 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
丙二醇 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0426] 工艺：

[0427] 称取处方量的利巴韦林、TPGS组成油相；量取处方量的F68、丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0428] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

[0429] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0430] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替丙二醇得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0431] 实施例48：以TPGS增溶的无起昙现象的利巴韦林注射剂的制备（固定TPGS：F68=1：3(m/m)，多羟基化合物选择不同量的甘油）

[0432] 处方：

[0433]处方248 处方249 处方250 处方251 处方252 处方253
利巴韦林 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
F68 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg
甘油 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0434] 工艺：

[0435] 称取处方量的利巴韦林、TPGS组成油相；量取处方量的F68、甘油和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0436] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

[0437] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0438] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替甘油得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0439] 实施例49：以TPGS增溶的无起昙现象的利巴韦林注射剂的制备（固定TPGS：RH40=1：1(m/m)，多羟基化合物选择不同量的丙二醇）

[0440] 处方：

[0441]处方254 处方255 处方256 处方257 处方258 处方259
利巴韦林 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
RH40 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
丙二醇 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0442] 工艺：

[0443] 称取处方量的利巴韦林、TPGS、RH40组成油相；量取处方量的丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0444] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

[0445] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0446] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替丙二醇得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0447] 实施例50：以TPGS增溶的无起昙现象的利巴韦林注射剂的制备（固定TPGS：RH40=1：3(m/m)，多羟基化合物选择不同量的甘油）

[0448] 处方：

[0449]处方260 处方261 处方262 处方263 处方264 处方265
利巴韦林 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
RH40 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg
甘油 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0450] 工艺：

[0451] 称取处方量的利巴韦林、TPGS、RH40组成油相；量取处方量的甘油和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0452] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

[0453] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0454] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替甘油得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0455] 实施例51：以TPGS增溶的无起昙现象的利巴韦林注射剂的制备（固定TPGS：（F68+RH40）=1：1(m/m)，多羟基化合物选择不同量的丙二醇）

[0456] 处方：

[0457]处方266 处方267 处方268 处方269 处方270 处方271
利巴韦林 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
F68 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg
RH40 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg
丙二醇 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0458] 工艺：

[0459] 称取处方量的利巴韦林、TPGS、RH40组成油相；量取处方量的F68、丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0460] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

[0461] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0462] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替丙二醇得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0463] 实施例52：以TPGS增溶的无起昙现象的利巴韦林注射剂的制备（固定TPGS：（F68+RH40）=1：3(m/m)，多羟基化合物选择不同量的甘油）

[0464] 处方：

[0465]处方272 处方273 处方274 处方275 处方276 处方277
利巴韦林 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg 60 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
F68 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg
RH40 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg 900 mg
甘油 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0466] 工艺：

[0467] 称取处方量的利巴韦林、TPGS、RH40组成油相；量取处方量的F68、甘油和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0468] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

[0469] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0470] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替甘油得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0471] 实施例53：单独以TPGS增溶的葫芦素注射液的制备

[0472] 处方278：

[0473] 葫芦素 6 mg

[0474] TPGS 600 mg

[0475] 注射用水 28 mL

[0476]

[0477] 30 mL

[0478] 工艺：

[0479] 称取处方量的葫芦素、TPGS组成油相；量取处方量的注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0480] 灭菌前观察制剂状态：所得制剂均为无色透明溶液。

[0481] 灭菌后观察：制剂变浑浊，瓶底有胶状物析出，说明TPGS确实存在明显的起昙现象。

[0482] 实施例54：以TPGS增溶的无起昙现象的葫芦素注射剂的制备（固定TPGS：F68=1：1(m/m)，多羟基化合物选择不同量的丙二醇）

[0483] 处方：

[0484]处方279 处方280 处方281 处方282 处方283 处方284
葫芦素 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
F68 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
丙二醇 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0485] 工艺：

[0486] 称取处方量的葫芦素、TPGS组成油相；量取处方量的F68、丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0487] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

[0488] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0489] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替丙二醇得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0490] 实施例55：以TPGS增溶的无起昙现象的葫芦素注射剂的制备（固定TPGS：F68=1：3(m/m)，多羟基化合物选择不同量的甘油）

[0491] 处方：

[0492]处方285 处方286 处方287 处方288 处方289 处方290
葫芦素 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
F68 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg
甘油 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0493] 工艺：

[0494] 称取处方量的葫芦素、TPGS组成油相；量取处方量的F68、甘油和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0495] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

[0496] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0497] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替甘油得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0498] 实施例56：以TPGS增溶的无起昙现象的葫芦素注射剂的制备（固定TPGS：RH40=1：1(m/m)，多羟基化合物选择不同量的丙二醇）

[0499] 处方：

[0500]处方291 处方292 处方293 处方294 处方295 处方296
葫芦素 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
RH40 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
丙二醇 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0501] 工艺：

[0502] 称取处方量的葫芦素、TPGS、RH40组成油相；量取处方量的丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0503] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

[0504] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0505] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替丙二醇得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0506] 实施例57：以TPGS增溶的无起昙现象的葫芦素注射剂的制备（固定TPGS：RH40=1：3(m/m)，多羟基化合物选择不同量的甘油）

[0507] 处方：

[0508]处方297 处方298 处方299 处方300 处方301 处方302
葫芦素 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
RH40 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg 1800 mg
甘油 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0509] 工艺：

[0510] 称取处方量的葫芦素、TPGS、RH40组成油相；量取处方量的甘油和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

[0511] 灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

[0512] 灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

[0513] 使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替甘油得到一致的实验结果，即可消除TPGS的起昙现象。

[0514] 实施例58：以TPGS增溶的无起昙现象的葫芦素注射剂的制备（固定TPGS：（F68+RH40）=1：1(m/m)，多羟基化合物选择不同量的丙二醇）

[0515] 处方：

[0516]处方303 处方304 处方305 处方306 处方307 处方308
葫芦素 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg 6 mg
TPGS 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 600 mg
F68 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg
RH40 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg
丙二醇 1800 mg 2400 mg 3000 mg 3600 mg 4800 mg 6000 mg
注射用水 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml 加至30ml

[0517] 工艺：

[0518] 称取处方量的葫芦素、TPGS、RH40组成油相；量取处方量的F68、丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。