雷沙吉兰及其类似物的制备方法

摘要

本发明涉及了雷沙吉兰及其类似物的化学合成方法。本发明制备雷沙吉兰的方法是由R-(-)-1-氨基茚满(II)与烷烃或芳烃磺酸炔丙酯(III)等在碱性条件下直接反应得到雷沙吉兰(I)，同时根据需要相应的成盐。本发明方法副反应少，收率高，反应时间短，反应条件温和，杂质在成盐时极容易除去，因而利用本发明的方法制备的产物纯度高，成本低，特别是避免了因使用含氯离子的试剂如3-氯丙炔等容易生成具基因毒性的杂质2-Cl-AAI。

权利要求

1.一种式(I)的雷沙吉兰及其盐的制备方法该方法是使一种式(II)的R-(-)-1-氨基茚满化合物在乙腈或DMF作为反应溶剂、0℃至室温下、经反应促进剂作用下，和式(III)的烷烃或芳烃磺酸炔丙酯反应得到目标物，其中R为烷烃或芳烃基。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中R为C1-C6烷基或者C1-C10芳基。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中式(III)的烷烃或芳烃磺酸炔丙酯为甲磺酸炔丙酯或对甲苯磺酸炔丙酯。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其中所用的反应促进剂为有机碱或无机碱。

5.如权利要求4所述的制备方法，其中所用的反应促进剂为碳酸钠，碳酸氢钠或碳酸钾。

6.一种式IV的化合物R-(+)-N-炔丙氧甲酰基-1-氨基茚满

7.一种式V的化合物R-(+)-N-炔丙基-N-炔丙氧甲酰基-1-氨基茚满

说明书

雷沙吉兰及其类似物的制备方法

技术领域：

[0001] 本发明涉及的是一种治疗帕金森症(PD)药物雷沙吉兰及类似物的制备方法，具体地涉及了R-(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满(Rasagiline，雷沙吉兰，简称R(+)PAI)(化合物I)、其类似物的化学合成方法。

[0002] 背景技术：

[0003] 雷沙吉兰是由Teva公司和Lundbeck公司共同开发的第二代选择性的、不可逆转的单胺氧化酶-B(MAO-B)抑制剂，可用于治疗帕金森症(PD)。该药于2005年1月第一次获准在以色列上市单独使用作为帕金森病(PD)早期治疗的一线用药，或与levodopa(左旋多巴)联用治疗中、重度帕金森病，商品名为Azilect，随后该药于2005年2月获欧盟批准在欧洲上市，并已获得FDA的可批准函。此外，该药目前还在进行用于治疗老年痴呆(A D)、抑郁症、儿童多动症的临床研究。目前国内尚无该药品上市。

[0004] 帕金森病(PD)是一种常见于中老年的神经系统变性疾病，病变部位在人脑的一个叫中脑的部位。该处有一群神经细胞，叫做黑质神经元，它们合成一种叫做“多巴胺”的神经递质，其神经纤维投射到大脑的其他一些区域，如纹状体，对大脑的运动功能进行调控。当这些黑质神经元变性死亡至80％以上时，大脑内的神经递质多巴胺便减少到不能维持调节神经系统的正常功能，便出现帕金森病的症状。作为一种新颖、有效的、第二代选择性、不可逆转的单胺氧化酶-B(MAO-B)抑制剂，雷沙吉兰的药理作用与第一代选择性的不可逆转的单胺氧化酶的抑制剂司来吉兰(该药目前已用于治疗帕金森症和老年痴呆，其透皮剂已用于治疗抑郁症。)相似，但其在体内对MAO-B的抑制作用更强，并且由于该药的代谢不同于司来吉兰，因而不会产生诸如司来吉兰代谢而引起的副作用如血压升高、心率增加、睡眠障碍和兴奋。实验室动物模型中有确实证据表明此药能避免神经细胞因帕金森氏病引起的细胞凋亡。临床研究结果表明，甲磺酸雷沙吉兰不论是单独使用或与其他药物合用，耐受性及安全性皆良好，副作用轻，常见副作用有头疼、恶心等；在长期治疗上，最常兄的副作用为感染、意外受伤、恶心及关节痛等。

[0005] 欧洲专利EP436492、美国专利US5457133、US5786390、中国专利CN91100031等均报道了制备雷沙吉兰的制备方法，上述专利都广泛采纳了以R-(-)-1-氨基茚满为原料，与3-溴丙炔或3-氯丙炔在60℃过夜反应得到R-(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满(雷沙吉兰)，再与甲磺酸成盐反应得到雷沙吉兰甲磺酸盐(路线I)，收率仅35％。

[0006] 路线I：

[0007]

[0008] 或者以消旋的1-氨基茚满为起始原料，与3-溴丙炔或3-氯丙炔反应得到消旋的N-炔丙基-1-氨基茚满，再经用物理方法(如柱层析、蒸馏、选择萃取等)或化学方法(如用光学活性的酸拆分)得到R-(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满，再经成盐反应得到甲磺酸雷沙吉兰(路线II)。

[0009] 路线II：

[0010]

[0011] 文献CN96195710公开了用外消旋的1-氨基茚满，甲苯，15％氢氧化钠及苯磺酸炔丙酯，在20℃下反应得到消旋的N-丙炔基-1-氨基茚满，再经L-酒石酸拆分，与甲磺酸成盐得到S-(-)-N-炔丙基-1-氨基茚满甲磺酸盐，换算成拆分后的收率仅17％(路线III)。

[0012] 路线III：

[0013]

[0014] 其中路线一和路线二都很容易生成二烷基取代物副产物N，N-二炔丙基-1-氨基茚满，特别是用3-溴丙炔更容易生成，同时因长时间温度高反应导致副反应多，反应液呈酱色，这表明副反应多，因而使得最后产物需经过柱层析分离纯化才能得到合格的成品，所有这些导致总收率低下，成本高；而且路线二中以物理方法分离所需的R型异构体很难实行工业化生产，而手性直接拆分N-丙炔基-1-氨基茚满制备目标物成本高，不适合工业化生产。路线三用苯磺酸炔丙酯、甲苯及15％氢氧化钠反应制备其S-异构体，但收率仅17％。

[0015] 另外更为不利的是上述方法因使用含卤素离子特别是氯离子的试剂如3-氯丙炔容易生成具基因毒性的物质2-Cl-AAI，见文献US7598420，US7572834以及US7619117等。

[0016]发明内容：

[0017] 本发明的目的是提供一种可产业化的制备雷沙吉兰的方法，该方法可高收率高纯度制备雷沙吉兰及其盐，同时避免生成具基因毒性的物质2-Cl-AAI。

[0018] 本发明在参考现有文献的基础上，经反复实验，设计了制备可工业化生产雷沙吉兰的方法，即由R-(-)-1-氨基茚满(化合物II)为原料，与炔丙基衍生物(化合物III)在适当的溶剂、温度、碱等存在下反应得到R-(+)-N-丙炔基-1-氨基茚满(Rasagiline，雷沙吉兰)(化合物I)(Scheme III)，再经与甲磺酸反应得到N-丙炔基-1-氨基茚满甲磺酸盐。

[0019] Scheme III：

[0020]

[0021] 其中R为烷烃或芳烃，优选C1-C6烷基或者C1-C10芳基，更优选为甲基或对甲苯基。该方法与现有专利方法相比，反应专一、副产物少、收率高、反应条件更加温和、反应时间短，后处理简单，所生成的杂质在成盐的时候容易除去，得到的产物纯度高。

[0022] 下面是制备雷沙吉兰的详细说明，具体的说，是R-(-)-1-氨基茚满(化合物II)为原料，与烷烃或芳烃磺酸炔丙酯(化合物III)在适当的条件下反应得到R-(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满(Rasagiline，雷沙吉兰)，反应温度0℃至室温，反应时间1-5h，反应液基本无色或浅黄色，反应后处理简单，只需经浓缩，萃取、洗涤、浓缩、成盐、重结晶等简单操作即可得到合格的雷沙吉兰的酸加成盐，产物收率高，纯度可达99％以上。

[0023] 有利的是，本发明中烷烃或芳烃磺酸炔丙酯优选甲磺酸炔丙酯及对甲苯磺酸炔丙酯。

[0024] 本发明方法中可用的适当溶剂为惰性溶剂，如丙酮，丁酮，乙腈，丙腈，二噁烷、四氢呋喃、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、二氯甲烷、三氯甲烷等类似溶剂，优选乙腈和DMF。

[0025] 本发明方法中所指的反应温度为0-100℃，优选为0℃至室温。

[0026] 本发明方法中可用的碱有无机碱，如NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、碳酸氢钠等，和有机碱，如三乙胺、吡啶等，优选NaOH、K2CO3、Na2CO3和三乙胺，更优选K2CO3、Na2CO3等碳酸盐。

[0027] 具体的，本发明是通过下面方案实现的，将R-(-)-1-氨基茚满(化合物II)，乙腈，甲磺酸炔丙酯或对甲苯磺酸炔丙酯加入反应釜、于0℃至室温、加入碳酸盐，保温反应1-5h,减压浓缩干，加入水，用二氯甲烷萃取，浓缩干得到R-(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满(Rasagiline，雷沙吉兰)(化合物I)，再经在异丙醇中与甲磺酸成盐反应，冷却，过滤，洗涤得到R-(+)-N-丙炔基-1-氨基茚满甲磺酸盐。

[0028] 另外本发明也提供了式IV的R-(+)-N-炔丙氧甲酰基-1-氨基茚满(简称“杂质A”)、式V的R-(+)-N-炔丙基-N-炔丙氧甲酰基-1-氨基茚满(简称“杂质B”)及其制备方法，这两个杂质的产生是原料R-(-)-1-氨基茚满或产物雷沙吉兰与碳酸根离子反应后再与磺酸炔丙酯反应得到。不过有利的是，杂质A和杂质B在下一步成盐反应中因不参与成盐而溶于异丙醇中，经过滤、洗涤极其容易除去。

[0029]

[0030] 具体地说杂质A、杂质B是这样得到的，将反应成甲磺酸盐后，过滤母液浓缩干处理后，经20倍量300-400目硅胶柱，用1∶100-1∶10的乙酸乙酯：石油醚洗脱收集不同的洗脱液减压浓缩并重结晶得到。

[0031] 另外，利用本发明的方法，不易产生二烷基化物即R-(+)-N，N-二炔丙基-1-氨基茚满(不到10％)、反应时间短1-5h、反应条件温和、且产生的杂质A和杂质B容易除去，得到的甲磺酸雷沙吉兰产物纯度高、收率高，成本低。显而易见，本发明的方法更适合工业化生产雷沙吉兰及其甲磺酸盐。具体实施例：

[0032] 下面是本发明所述的制备雷沙吉兰及杂质A和杂质B的具体实施例，所述的实施例只是用来说明本发明，而不是用来限定本发明。

[0033] 在制备雷沙吉兰，杂质A和杂质B的实施例中，熔点用B型管法测定，温度计未校1
正，用旋光仪测定旋光，用HPLC测定含量，HNMR用测。

[0034] 实施例1：

[0035] 将R-(-)-1-氨基茚满(800g)、乙腈(8L)、甲磺酸炔丙酯(886g)依次加入反应釜，室温下加入碳酸钠(600g)，保温搅拌3h，TLC检测原料基本消失，减压回收溶剂，残余物加入水(1L)，用二氯甲烷萃取三次，无水MgSO4干燥，减压回收溶剂，得到浅褐色油状物1160g，溶于11L异丙醇，用冰水冷却，搅拌下滴加1.1当量的甲烷磺酸，滴毕，冷却过滤，滤饼用异丙醇洗涤3次，得到近白色结晶，烘干得878g，粗品用10倍(v／g)异丙醇重结晶，
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得到白色固体796g，经 H NMR和 C NMR确认为甲磺酸雷沙吉兰，mp：156-157℃，收率50％，HPLC99.7％，单杂0.05％。

[0036] 实施例2：

[0037] 将R-(-)-1-氨基茚满(100g)、乙腈(1L)、甲磺酸炔丙酯(111g)依次加入反应釜，室温下加入三乙胺(80ml)，保温搅拌4h，TLC检测原料基本消失，减压回收溶剂，残余物加入水(1L)，用二氯甲烷萃取三次，无水MgSO4干燥，减压回收溶剂，得到浅褐色油状物135g，溶于1300ml异丙醇，用冰水冷却，搅拌下滴加1.1当量的甲烷磺酸，滴毕，冷却过滤，滤饼