4，4－二氟－3，4－二氢异喹啉衍生物的制造方法

摘要

本发明提供大量、简便且有效率地制造4，4－二氟－3，4－二氢异喹啉衍生物的方法。本发明的方法是通式（1）表示的4，4－二氟－3，4－二氢异喹啉衍生物的制造方法，其中，使通式（2）表示的化合物与氟化氢反应。

权利要求

1.通式(1)表示的化合物的制造方法，其中，使通式(2)表示的化合物与氟化氢反应，式中，R1及R2各自独立地表示也可被卤素原子、碳原子数为1～6的烷氧基取代的碳原子数为1～6的烷基，或者，R1和R2与它们键合的碳原子一起、形成也可被卤素原子、碳原子数为1～6的烷氧基取代的碳原子数为3～10的环烷基，X表示卤素原子、可被卤素原子、碳原子数为1～6的烷氧基取代的碳原子数为1～6的烷基、可被卤素原子取代的碳原子数为1～6的烷氧基，n表示0～4的整数，Y表示卤素原子、可被卤素原子、碳原子数为1～6的烷氧基取代的碳原子数为1～6的烷基、可被卤素原子取代的碳原子数为1～

6的烷氧基，m表示0～6的整数，

式中，R1、R2、X、Y、n及m与上述含义相同。

2.如权利要求1所述的通式(1)表示的化合物的制造方法，其中，使通式(3)表示的化合物与溴化剂反应而得到通式(2)表示的化合物，式中，R1、R2、X、Y、n及m与权利要求1中含义相同。

3.如权利要求1所述的通式(1)表示的化合物的制造方法，其中，R1及R2各自独立地表示也可被卤素原子、碳原子数为1～6的烷氧基取代的碳原子数为1～6的烷基，n＝0，m＝0。

4.如权利要求2所述的通式(1)表示的化合物的制造方法，其中，R1及R2各自独立地表示也可被卤素原子、碳原子数为1～6的烷氧基取代的碳原子数为1～6的烷基，n＝0，m＝0。

说明书

4，4－二氟－3，4－二氢异喹啉衍生物的制造方法

技术领域

[0001] 本发明涉及4，4－二氟－3，4－二氢异喹啉衍生物的制造方法。

背景技术

[0002] 出于防除农园艺用的作物的病害的目的，提出了多种药物。例如，专利文献1及专利文献2中，公开了含有通式（1）表示的4，4－二氟－3，4－二氢异喹啉衍生物的药物，已知它们作为农园艺用杀菌剂有用。因此，能以工业规模提供通式（1）表示的化合物的方法是重要的。

[0003]

[0004] （式中，R1及R2各自独立地表示也可被取代的碳原子数为1～6的烷基，或者，R1和R2与它们键合的碳原子一起、形成也可被取代的碳原子数为3～10的环烷基，X表示卤素原子、可被取代的碳原子数为1～6的烷基、可被取代的碳原子数为1～6的烷氧基，n表示0～4的整数，Y表示卤素原子、可被取代的碳原子数为1～6的烷基、可被取代的碳原子数为1～6的烷氧基，m表示0～6的整数。）

[0005] 然而，在上述专利文献中，没有记载上述通式（1）表示的4，4－二氟－3，4－二氢异喹啉衍生物的具体的合成方法。当制造上述化合物组时，将专利文献1中公开的通式（4）表示的异喹啉－4（3H）－酮衍生物的酮基脱氧氟化的方法是有效率的。

[0006]

[0007] （式中，R1、R2、X、Y、n及m与上述含义相同。）如比较例所示，使用作为用于脱氧氟化的代表试剂的（二乙氨基）三氟化硫（参见非专利文献1）进行与通式（4）表示的化合物的反应，结果，反应进行缓慢，而且收率也低，为28.9%。另外，由于（二乙氨基）三氟化硫的反应性高，所以还存在在大量生产中处理困难的缺点。

[0008] 在这样的背景下，迫切希望开发出一种能够简便地合成4，4－二氟－3，4－二氢异喹啉衍生物、并且能够实施工业规模下的生产这样的制造方法。

[0009] 专利文献1:国际公开第2005/70917号公报

[0010] 专利文献2:国际公开第2011/77514号公报

[0011] 非专利文献1:有机化学期刊（Journal of Organic Chemistry，J.Org.Chem.），第40卷，574－578页（1975）.

发明内容

[0012] 提供4，4－二氟－3，4－二氢异喹啉衍生物的简便且有效率的制造方法。

[0013] 为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现，在使3，4－二氢异喹啉衍生物与溴化剂反应而转化为4，4－二溴－3，4－二氢异喹啉衍生物后，使该4，4－二溴－3，4－二氢异喹啉衍生物与氟化氢反应，由此可制造目标4，4－二氟－3，4－二氢异喹啉衍生物。该方法可简便且有效率地供给4，4－二氟－3，4－二氢异喹啉衍生物，从而完成了本发明。

[0014] 即，本发明为：

[0015] ［1］通式（1）表示的化合物的制造方法，其中，使通式（2）表示的化合物与氟化氢反应。

[0016]

[0017] （式中，R1及R2各自独立地表示也可被取代的碳原子数为1～6的烷基，或者，R1和R2与它们键合的碳原子一起、形成也可被取代的碳原子数为3～10的环烷基，X表示卤素原子、可被取代的碳原子数为1～6的烷基、可被取代的碳原子数为1～6的烷氧基，n表示0～4的整数，Y表示卤素原子、可被取代的碳原子数为1～6的烷基、可被取代的碳原子数为1～6的烷氧基，m表示0～6的整数。）

[0018]

[0019] （式中，R1、R2、X、Y、n及m与上述含义相同。）

[0020] ［2］［1］所述的通式（1）表示的化合物的制造方法，其中，使通式（3）表示的化合物与溴化剂反应而得到通式（2）表示的化合物。

[0021]

[0022] （式中，R1、R2、X、Y、n及m与上述［1］含义相同。）

[0023] ［3］［1］所述的通式（1）表示的化合物的制造方法，其中，R1及R2各自独立地表示也可被取代的碳原子数为1～6的烷基，n＝0，m＝0。

[0024] ［4］［2］所述的通式（1）表示的化合物的制造方法，其中，R1及R2各自独立地表示也可被取代的碳原子数为1～6的烷基，n＝0，m＝0。

[0025] 通过本发明，可提供大量的4，4－二氟－3，4－二氢异喹啉衍生物的制造方法。另外，由于能够以简便的操作高效地制造目标化合物，所以适合作为工业的制造方法。

具体实施方式

[0026] 下面详细说明本发明的具体实施方式。

[0027] 下面，给出通式（1）的说明。

[0028] 通式（1）中的R1及R2各自独立，可以相同也可以不同。

[0029] 通式（1）中的R1及R2中的也可被取代的碳原子数为1～6的烷基中的取代基表示卤素原子及碳原子数为1～6的烷氧基。卤素原子是氟、氯、溴、碘。碳原子数为1～6的烷氧基表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、2－甲基丁氧基、新戊氧基、1－乙基丙氧基、己基氧基、4－甲基戊氧基、3－甲基戊氧基、2－甲基戊氧基、1－甲基戊氧基、3，3－二甲基丁氧基、2，2－二甲基丁氧基、1，1－二甲基丁氧基、1，2－二甲基丁氧基、1，3－二甲基丁氧基、2，3－二甲基丁氧基、
2－乙基丁氧基这样的直链或支链的烷氧基。优选碳原子数为1～4的烷氧基，进一步优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。对取代基的数目没有特别限制，各取代基可以相同也可以不同。

[0030] 通式（1）中的R1及R2中的也可被取代的碳原子数为1～6的烷基中的烷基表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2－甲基丁基、新戊基、1－乙基丙基、己基、4－甲基戊基、3－甲基戊基、2－甲基戊基、1－甲基戊基、3，3－二甲基丁基、2，2－二甲基丁基、1，1－二甲基丁基、1，2－二甲基丁基、1，3－二甲基丁基、2，3－二甲基丁基、2－乙基丁基这样的直链或支链的烷基。优选为碳原子数为1～3的烷基，进一步优选为甲 基或乙基。

[0031] 通式（1）中的R1和R2与它们键合的碳原子一起形成的也可被取代的碳原子数为3～10的环烷基中的取代基与通式（1）中的R1及R2中的也可被取代的碳原子数为1～6的烷基中的取代基含义相同。对取代基的数目没有特别限制，各取代基可以相同也可以不同。

[0032] 通式（1）中的R1和R2与它们键合的碳原子一起形成的也可被取代的碳原子数为3～10的环烷基中的环烷基为环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基这样的碳原子数为3～10的单环或多环环烷基。优选为环丁基、环戊基、环己基、环庚基，进一步优选为环戊基。

[0033] 通式（1）中的X中的卤素原子为氟、氯、溴、碘。

[0034] 通式（1）中的X中的也可被取代的碳原子数为1～6的烷基与通式（1）中的R1及R2中的也可被取代的碳原子数为1～6的烷基含义相同。

[0035] 通式（1）中的X中的可被取代的碳原子数为1～6的烷氧基中的取代基为卤素原子，为氟、氯、溴、碘。对取代基的数目没有特别限制，各取代基可以相同也可以不同。

[0036] 通式（1）中的X中的可被取代的碳原子数为1～6的烷氧基中的烷氧基表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、2－甲基丁氧基、新戊氧基、1－乙基丙氧基、己基氧基、4－甲基戊氧基、3－甲基戊氧基、
2－甲基戊氧基、1－甲基戊氧基、3，3－二甲基丁氧基、2，2－二甲基丁氧基、1，1－二甲基丁氧基、1，2－二甲基丁氧基、1，3－二甲基丁氧基、2，3－二甲基丁氧基、2－乙基丁氧基这样的直链或支链的烷氧基。优选碳原子数为1～4的烷氧基，进一步优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。

[0037] 通式（1）中的n为0～4的整数。

[0038] 通式（1）中的n为2以上时，X可以相同也可以不同。

[0039] 通式（1）中的Y中的卤素原子与通式（1）中的X中的卤素原子含义相同。

[0040] 通式（1）中的Y中的可被取代的碳原子数为1～6的烷基与通式（1）中的X中的可被取代的碳原子数为1～6的烷基含义相同。

[0041] 通式（1）中的Y中的可被取代的碳原子数为1～6的烷氧基与通式（1）中的X中的可被取代的碳原子数为1～6的烷氧基含义相同。

[0042] 通式（1）中的m为0～6的整数。

[0043] 通式（1）中的m为2以上时，Y可以相同也可以不同。

[0044] 通式（2）中的R1、R2、X、Y、n及m与通式（1）含义相同。

[0045] 下面，对由通式（2）表示的化合物转化为通式（1）表示的化合物的方法进行说明。

[0046] 反应中使用的氟化氢可以单独使用氟化氢，还可以使用如三乙胺三氟化氢、氟化氢吡啶、氟化氢1，3－二甲基－2－咪唑烷酮这样的利用氢键稳定化过的试剂。只要利用含有氟化氢的试剂使目标反应进行即可，对其形态没有特别限制。

[0047] 氟化氢的使用量相对于通式（2）表示的化合物为2当量以上即可，没有特别限制，从经济的观点考虑，优选2当量以上20当量以下。

[0048] 在反应时可以使用溶剂。只要使反应进行就没有特别限制，可使用甲苯、二甲苯、苯、氯苯、二氯苯等苯系溶剂；乙腈等腈系溶剂；乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等酯系溶剂；N－甲基吡咯烷酮、N，N－二甲基甲酰胺、N，N－二甲基乙酰胺等酰胺系溶剂；1，3－二甲基－2－咪唑烷酮等脲系溶剂；吡啶、三甲基吡啶、三乙胺、三丁胺等碱性溶剂；四氢呋喃、乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚等醚系溶剂；二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等氯系溶剂；己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷等烃系溶剂等。另外，可以单独使用，也可以以任意比例混合两种以上来使用。

[0049] 使用的溶剂量只要使反应进行即可，没有特别限制，从经济的观点考虑，优选相对于通式（2）表示的化合物为2重量倍以上30重量倍以下。

[0050] 反应温度只要使反应进行即可，没有特别限制，为30℃以上、120 ℃以下或溶剂的沸点以下。可在反应状况中适当设定。

[0051] 作为反应的后处理，可将反应混合物与溶解氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾而得到的碱水溶液混合，进行分液操作。此时，根据需要，可追加甲苯、二甲苯、苯、氯苯、二氯苯等苯系溶剂；乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等酯系溶剂；乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚等醚系溶剂；二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等氯系溶剂；己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷等烃系溶剂等与水不互溶的溶剂。另外，这些溶剂可以单独使用，也可以以任意比例混合两种以上来使用。对于分液的次数没有特别限制，可根据目标纯度、产量来实施。

[0052] 上述得到的含有化合物（1）的反应混合物可使用硫酸钠或硫酸镁等干燥剂除去水分，但并非必须。

[0053] 上述得到的含有化合物（1）的反应混合物只要化合物不分解，即可在减压下蒸馏去除溶剂。

[0054] 蒸馏去除溶剂后而得到的含有化合物（1）的反应混合物可利用适当的溶剂通过洗涤、重沉淀、重结晶进行精制。作为使用的溶剂，可举出水或甲醇、乙醇、异丙醇等醇溶剂；甲苯、二甲苯、苯、氯苯、二氯苯等苯系溶剂；乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等酯系溶剂；乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚等醚系溶剂；己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷等烃系溶剂等。此时，可使用单独的溶剂或以任意比例混合两种以上而得到的溶剂。此外，还可以利用柱色谱进行精制。根据目标纯度适当设定即可。

[0055] 进而，含有化合物（1）的反应混合物也可以以通式（4）表示的化合物这样的通式（1）表示的化合物的盐的形式取出。

[0056]

[0057] （式中，R1、R2、X、Y、n及m与通式（1）含义相同，Z表示酸，p为0.5～2。）[0058] 通式（4）中的Z中的酸为盐酸、硫酸、磷酸等无机酸；甲磺酸、对甲苯磺酸、草酸、琥珀酸等有机酸。

[0059] 通式（4）中的p为0.5～2。

[0060] 通式（4）表示的化合物可通过对含有通式（1）表示的化合物的混合物加入适当的溶剂后加入酸来制备。

[0061] 制备通式（4）表示的化合物时的溶剂可例举水或甲醇、乙醇、异丙醇等醇溶剂；甲苯、二甲苯、苯、氯苯、二氯苯等苯系溶剂；四氢呋喃、乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚等醚系溶剂；乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等酯系溶剂；己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷等烃系溶剂等。另外，作为使用形态，可以使用单独的溶剂，也可以使用以任意比例混合两种以上而得到的溶剂，没有特别限制。

[0062] 制备通式（4）表示的化合物时的酸的使用量只要为1当量以上即可，没有特别限制，从经济的观点考虑，为1当量以上15当量以下。

[0063] 就得到的盐而言，酸为1元时p=1或2，酸为2元时p=0.5或1。对盐的形态没有特别限制，可以是单独的盐、或一盐和二盐的混合物。

[0064] 通式（4）表示的化合物可利用适当的溶剂进行洗涤、重沉淀或重结晶。作为使用的溶剂例子，可举出水；甲醇、乙醇、异丙醇等醇溶剂；甲苯、二甲苯、苯、氯苯、二氯苯等苯系溶剂；四氢呋喃、乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚等醚系溶剂；乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等酯系溶剂；己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷等烃系溶剂等。此时的溶剂可以是单独的溶剂或两种以上的混合溶剂，只要能进行目标操作就没有特别限制。

[0065] 通式（4）表示的化合物可利用碱性物质转化为通式（1）表示的化合物。碱性物质为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等，可以在将它们溶解在水中的状态下进行使用。另外，根据需要，可使用甲苯、二甲苯、苯、氯苯、二氯苯等苯系溶剂；乙 酸乙酯、乙酸丁酯等酯系溶剂；乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚等醚系溶剂；二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等氯系溶剂；己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷等烃系溶剂等与水不互溶的溶剂进行萃取。对分液的次数没有特别限制，适当设定即可。得到的通式（1）表示的化合物可利用与上述反应后的后处理同样的操作进行洗涤、重沉淀、重结晶、柱色谱等精制。可根据目标纯度适当设定。

[0066] 下面说明得到通式（2）的方法。

[0067] 通式（3）中的R1、R2、X、Y、n及m与通式（1）含义相同。

[0068] 溴化剂可例举1，3－二溴－5，5－二甲基乙内酰脲、N－溴代丁二酰亚胺等。

[0069] 通式（3）表示的化合物可参照专利文献1进行合成。

[0070] 当用溴化剂将通式（3）表示的化合物转化为通式（2）表示的化合物时，需要过氧化物或偶氮化物等自由基引发剂或光照射。

[0071] 作为自由基引发剂，只要使目标溴化进行即可，没有特别限制，优选10小时半衰期为90℃以下的物质。

[0072] 作为自由基引发剂过氧化物，可例举过氧化二异丁酰、过氧化新癸酸枯基酯、过氧化二碳酸二正丙酯、过氧化二碳酸二异丙酯、过氧化二碳酸二仲丁酯、过氧化新癸酸1，1，3，3－四甲基丁酯、过氧化二碳酸二（4－叔丁基环己基）酯、过氧化二碳酸二（2－乙基己基）酯、过氧化新癸酸叔己酯、过氧化新癸酸叔丁酯、过氧化新庚酸叔丁酯、过氧化新戊酸叔己酯、过氧化新戊酸叔丁酯、过氧化二（3，5，5－三甲基己酰）、二月桂基过氧化物、过氧化－
2－乙基己酸1，1，3，3－四甲基丁酯、过氧化二琥珀酸、2，5－二甲基－2，5－二（2－乙基己酰基过氧化）己烷、过氧化－2－乙基己酸叔己酯、过氧化二（4－甲基苯甲酰）、过氧化－
2－乙基己酸叔丁酯、过氧化二（3－甲基苯甲酰）与过氧化苯甲酰（3－甲基苯甲酰）与过氧化二苯甲酰的混合物、过氧化二苯甲酰、1，1－二（叔丁基过氧化）－2－甲基环己烷、1，
1－二（叔己基过氧化）－3，3，5－三甲基环己烷等。

[0073] 作为自由基引发剂偶氮化合物，可例举2，2’－偶氮双异丁腈、 2，2’－偶氮双(4－甲氧基－2，4－二甲基戊腈)、2，2’－偶氮双(2，4－二甲基戊腈)、2，2’－偶氮双(2－甲基丁腈)、1，1’－偶氮双(环己烷－1－腈)等。

[0074] 自由基引发剂的使用量只要使目标反应进行即可，没有特别限制。从经济的观点考虑，优选0.001当量以上0.30当量以下。

[0075] 溴化剂的使用量只要使目标反应进行即可，没有特别限制，按照溴原子换算为2当量以上即可。从经济的观点考虑，按照溴原子换算，优选2当量以上4当量以下。

[0076] 进行反应时可使用溶剂。作为溶剂的例子，可举出氯苯、二氯苯等氯系苯溶剂；四氯化碳等卤素系溶剂；己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷等烃系溶剂；乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等酯系溶剂。

[0077] 反应中使用的溶剂的量只要使反应进行即可，没有特别限制，优选相对于通式(3)表示的化合物为3重量倍以上30重量倍以下。

[0078] 反应温度根据自由基引发剂设定即可，为30℃以上150℃或溶剂的沸点以下。

[0079] 作为反应的后处理，当由溴化剂产生的副产物(例如1，3－二溴－5，5－二甲基乙内酰脲的情况为5，5－二甲基乙内酰脲)析出时，可通过进行过滤操作而除去副产物。

[0080] 通式(2)表示的化合物的反应混合物可使用适当的溶剂进行洗涤、重沉淀或重结晶。作为此时使用的溶剂，可例举甲苯、二甲苯、苯、氯苯、二氯苯等苯系溶剂；乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等酯系溶剂；乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚等醚系溶剂；二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等氯系溶剂；己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷等烃系溶剂等。另外，这些溶剂可以单独使用或以任意的比例混合两种以上溶剂。此外，还可以利用柱色谱进行精制。根据目标纯度适当实施即可。

[0081] 用溴化剂由通式(3)表示的化合物转化得到的通式(2)表示的化合物，通过使其与氟化氢反应，可转化为通式(1)表示的化合物。

[0082] 通过上述内容，可高效地制造4，4－二氟－3，4－二氢异喹啉衍生物。

[0083] 实施例

[0084] 下面通过实施例进一步详细地表示本发明，但本发明不受它们的限制。将3－（3，3－二甲基－3，4－二氢异喹啉－1－基）喹啉称为化合物（I），将3－（4，4－二溴－3，
3－二甲基－3，4－二氢异喹啉－1－基）喹啉称为化合物（II），将3－（4，4－二氟－3，
3－二甲基－3，4－二氢异喹啉－1－基）喹啉称为化合物（III），将1，3－二溴－5，5－二甲基乙内酰脲称为DBH，将高效液相色谱称为HPLC。

[0085] ［比较例1］以3，3－二甲基－1－（喹啉－3－基）异喹啉－4（3H）－酮（以下称为化合物（IV））为底物的化合物（III）的合成

[0086]

[0087] 向化合物（IV）4.57g与二氯甲烷5mL的混合物中加入（二乙氨基）三氟化硫20mL，进行13小时加热回流。空气冷却后，用冰冷却后的饱和碳酸氢钠水溶液处理反应混合物，然后用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤得到的二氯甲烷层，用硫酸镁干燥，然后减压蒸馏去除溶剂，用色谱法精制得到的残渣，得到目标物（1.42g，收率28.9%）。同时回收原料（2.89g，回收率63.2%）。

[0088] ［实施例1］利用DBH进行的化合物（II）的合成

[0089]

[0090] 将化合物（I）4.8g溶解在氯苯48ml中，升温至93℃。加入DBH2.64g和2，2’－偶氮双异丁腈（以下称为AIBN）0.42g进行5分钟搅拌，然后再次加入DBH2.64g和AIBN0.42g进行2小时搅拌。冷却至15℃进行1小时搅拌，然后进行过滤。对于滤液，在减压下蒸馏去除溶剂，然后向残渣中加入乙酸乙酯和己烷的混合液（乙酸乙酯：己烷＝4：1）5ml，在15℃下进行搅拌，进而加入己烷15ml，在相同温度下进行1小时搅拌。滤取析出物，得到的淡黄色固体6.68g为化合物（II）。纯度为94.9%。

[0091] 化合物（II）的物质数据

[0092] 1H-NMR (CDCl3)δ：9.13(1H，d，J＝2.0Hz)，8.38(1H，d，J=2.0Hz)，8.21(2H，t，J＝8.1Hz)，7.89(1H，d，J＝8.3Hz)，7.82-7.78(1H，m)，7.62(2H，td，J＝7.7，4.1Hz)，7.45-7.41(1H，m)，7.24(1H，d，J＝7.3Hz)，1.79(6H，brs).

[0093] ［实施例2］使用了三乙胺三氟化氢的化合物（III）的合成

[0094]

[0095] 向二甲苯30ml中加入实施例1中得到的化合物（II）5.0g和三乙胺三氟化氢5.73g，在90℃下进行4小时反应。接着，在冰冷却下滴加18%氢氧化钾水溶液50g，然后在室温下进行搅拌。将得到的反应混合物分液，在减压下浓缩有机层。向残渣中加入甲醇
13ml，将得到的混合物滴加至50%甲醇水溶液中。进而加入水26ml进行搅拌。过滤得到的析出物，结果以淡黄色固体形式得到标题化合物3.33g。收率为88%，本方法与比较例1相
1
比，可以说是非常优异的方法。另外，得到的化合物与专利文献1中记载的 H－NMR数据一致。

[0096] ［实施例3］使用了三乙胺三氟化氢的化合物（III）的合成

[0097] 向乙腈7.5ml中加入三乙胺三氟化氢1.47g，然后加入化合物（II）1.21g在90℃下进行4小时反应。用HPLC观测此时的反应混合物，结果以反应收率90%生成了化合物（III）。冷却至室温后将反应混合物加入到氢氧化钾水溶液中。接着，用乙酸乙酯萃取，然后用硫酸镁干燥。除去硫酸镁，然后向残渣中加入甲醇水溶液并进行搅拌，滤取析出物。得到的淡黄色固体0.67g为化合物（III）。收率80%。

[0098] ［实施例4］使用了三乙胺三氟化氢的化合物（III）的合成

[0099] 向甲苯4ml中加入三乙胺三氟化氢0.85g，然后加入化合物（II）0.70g在90℃下进行4小时反应。用HPLC观测此时的反应混合物，结果以反应收率96%生成了化合物（III）。冷却至室温后，将该反应混合物加入到5%的氢氧化钾水溶液中。进行分液后，在减压下蒸馏去除溶剂。向得到的残渣中加入甲醇水溶液，滤取析出物。得到的淡黄色固体0.43g为化合物（III）。收率84%。

[0100] ［实施例5］使用了三乙胺三氟化氢的化合物（III）的合成

[0101] 向庚烷6ml中加入三乙胺三氟化氢0.80g和化合物（II）1.0g，在90℃下进行4小时反应。用HPLC观测得到的反应混合物，结果以反应收率93%生成了化合物（III）。

[0102] ［实施例6］使用了三乙胺三氟化氢的化合物（III）的合成

[0103] 除了用乙酸丁酯代替庚烷以外，与实施例5同样地进行反应。用HPLC观测得到的反应混合物，结果以反应收率78%生成了化合物 （III）。

[0104] ［实施例7］使用了三乙胺三氟化氢的化合物（III）的合成

[0105] 向三乙胺4ml中加入三乙胺三氟化氢0.88g，然后加入化合物（II）0.72g在90℃下进行4小时反应。用HPLC观测该反应混合物，结果以反应收率82%生成了化合物（III）。

[0106] ［实施例8］使用了70%氟化氢吡啶的化合物（III）的合成

[0107] 将70%氟化氢吡啶0.43g和吡啶263mg加入到甲苯6ml中，然后装入化合物（II）1.01g。接着，在85℃下进行4小时搅拌。用HPLC分析得到的反应混合物，结果以反应收率
87%生成了化合物（III）。

[0108] ［实施例9］利用N－溴代丁二酰亚胺进行的化合物（II）的合成

[0109]

[0110] 将装入有化合物（I）1g的氯苯10ml升温至93℃。接着，加入N－溴代丁二酰亚胺1.40g和AIBN29mg，在相同温度下进行2小时反应。用HPLC观测反应混合物，结果以反应收率90%生成了化合物（II）。

[0111] ［实施例10］由化合物（I）起始的化合物（III）的合成

[0112]

[0113] 向含有化合物（I）21.73g的氯苯溶液483.87g中加入DBH26.0g及过氧化二碳酸二（4－叔丁基环己基）酯（纯度93%）650.2mg，加热至65℃。在65℃下进行2.5小时搅拌后，冷却至45℃，在减压下蒸馏去除一部分氯苯。过滤得到的该反应混合物213.7g，得到滤液 223.4g。进而在减压下蒸馏去除氯苯，得到82.91g的化合物（II）的氯苯溶液（37.97重量%，收率93.4%）。

[0114] 向通过上述反应得到的化合物（II）的氯苯溶液82.77g中加入三乙胺三氟化氢5.10g，加热至85℃，进行6小时搅拌。冷却至60℃后，加入20%氢氧化钾水溶液170.0g，冷却至室温，然后进行15分钟搅拌。通过分液操作得到90.05g的有机层。用HPLC分析该有机层，结果确认了以93.4%的收率生成了化合物（III）。在减压下浓缩反应液，得到35.21g的黑色溶液。向得到的溶液中加入乙醇189.11g及浓盐酸12.94g，加热至75℃，进行30分钟搅拌。将溶液冷却至2℃，进行3小时搅拌，然后过滤析出物。得到的淡黄色固体21.85g为化合物（III）的盐酸盐。纯度97.4%、收率84%。

[0115] 化合物（III）的盐酸盐的物质数据

[0116] 1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.32(1H，d，J＝1.8Hz)，9.04(1H，d，J＝1.8Hz)，8.31(2H，dd，J＝8.3，1.8Hz)，8.06(1H，dt，J＝10.7，3.9Hz)，7.93(1H，d，J＝7.6Hz)，7.88-7.82(2H，m)，7.75(1H，t，J＝7.5Hz)，7.57(1H，d，J=7.6Hz)，1.40(6H,s).

[0117] 熔点188－191℃

[0118] 元素分析

[0119] C：66.8%，H：5.0%，N：7.8%，Cl：10%，F：11%

[0120] 向10%氢氧化钠水溶液28.00g中加入甲基叔丁基醚105.0g，一边进行搅拌一边加入上述化合物（III）的盐酸盐21.00g。在室温下搅拌30分钟后进行分液，用水40g洗涤得到的有机层。向得到的有机层中加入乙醇27.00g，加热至59℃，蒸馏去除甲基叔丁基醚。将溶液冷却 至10℃后，加入水84.0g，在室温下进行1小时搅拌。过滤析出的固体然后进行干燥，以淡黄色固体18.79g（纯度98.1%）的形式得到化合物（III）18.79g。

[0121] ［实施例11］6－溴－3－（4，4－二溴－3，3－二甲基－3，4－二氢异喹啉－1－基）喹啉的合成

[0122]

[0123] 将6－溴－3－（3，3－二甲基－3，4－二氢异喹啉－1－基）喹啉36.98g溶解在氯苯740ml中，加入DBH34.74g及过氧化二碳酸二（4－叔丁基环己基）酯（纯度93%）4.33g，加热至80℃。在80℃下进行4小时搅拌，然后冷却至18℃，过滤反应液。对于滤液，在减压下蒸馏去除溶剂，然后向残渣中加入氯仿168g，加热至60℃，然后在相同温度下进行10分钟搅拌。冷却至20℃，然后在相同温度下静置2小时。滤取析出物，得到的固体36.03g是标题化合物。收率68%。

[0124] 标题化合物的物质数据

[0125] 1H-NMR(CDCl3)δ：9.13(1H，d，J=2.1Hz)，8.27(1H，d，J=2.1Hz)，8.22(1H，dd，J＝7.8，1.1Hz)，8.05(2H，dd，J＝3.1，1.5Hz)，7.85(1H，dd，J＝9.2，2.1Hz)，7.64(1H，td，J＝7.6，1.2Hz)，7.43(1H，td，J＝7.6，1.2Hz)，7.21(1H，dd，J=7.6，0.9Hz)，1.65(6H，brs).[0126] ［实施例12］6－溴－3－（4，4－二氟－3，3－二甲基－3，4－二氢异喹啉－1－基）喹啉的合成

[0127]

[0128] 将6－溴－3－（4，4－二溴－3，3－二甲基－3，4－二氢异喹啉－1－基）喹啉35.93g溶解在甲苯216ml中，加入三乙胺三氟化氢36.54g，加热至85℃，在相同温度下进行
4小时搅拌。冷却至30℃后，加入20%氢氧化钾水溶液248.0g，进行30分钟搅拌。用水洗涤利用分液操作得到的有机层，用硫酸钠干燥有机层。过滤硫酸钠后，在减压下浓缩滤液，得到27.10g的褐色油。向得到的褐色油中加入乙醇62.90g，加热至70℃，进行10分钟搅拌。将溶液冷却至2℃，进行2小时搅拌，然后过滤析出物。得到的白色固体22.31g是标题化合物。收率81%。

[0129] 标题化合物的物质数据

[0130] 1H-NMR(CDCl3)δ：9.15(1H，d，J=2.1Hz)，8.30(1H，d，J＝2.1Hz)，8.05-8.04(2H，m)，7.88(1H，d，J＝7.6Hz)，7.85(1H，dd，J＝9.2，2.1Hz)，7.67(1H，td，J=7.5，1.0Hz)，7.55(1H，t，J＝7.6Hz)，7.30(1H，dd，J=7.8，0.8Hz)，1.46(6H，s).

[0131] ［实施例13］7－溴－3－（4，4－二氟－3，3－二甲基－3，4－二氢异喹啉－1－基）喹啉的合成

[0132]

[0133] 将除了使用7－溴－3－（3，3－二甲基－3，4－二氢异喹啉－1－基）喹啉代替6－溴－3－（3，3－二甲基－3，4－二氢异喹啉－1－基）喹啉之外与实施例11同样地制备的7－溴－3－（4，4－二溴－3，3－二甲基－3，4－二氢异喹啉－1－基）喹啉55.7mg溶解在甲苯0.33ml中，加入三乙胺三氟化氢60mg。加热至95℃，在相同温度下进行4小时搅拌。冷却至25℃后，加入10%氢氧化钾水溶液6.0g，进行1小时搅拌。加入甲苯6ml后，分液而得到有机层，用水6g洗涤得到的有机层，用硫酸钠干燥有机层。过滤硫酸钠后，在减压下浓缩滤液而得到残渣，用硅胶柱色谱精制得到的残渣。得到的白色固体26.4mg是标题化合物。收率62%。

[0134] 标题化合物的物质数据

[0135] 1H-NMR(CDCl3)δ：9.14(1H，d，J=2.1H2)，8.38-8.36(2H，m)，7.88(1H，d，J=7.6Hz)，7.76(1H，d，J=8.6Hz)，7.71-7.65(2H，m)，7.55(1H，t，J＝7.6Hz)，7.31(1H，dd，J＝7.6，
0.6Hz)，1.45(6H，s).

[0136] ［实施例14］3－（4，4－二溴－3，3－二甲基－3，4－二氢异喹啉－1－基）－7－氟喹啉的合成

[0137]

[0138] 将3－（3，3－二甲基－3，4－二氢异喹啉－1－基）－7－氟喹啉103.2mg溶解在氯苯2ml中，加入DBH116.3mg及过氧化二碳酸二（4－叔丁基环己基）酯（纯度93%）7.3mg，加热至75℃。在75℃下进行3小时搅拌，然后冷却至25℃，过滤反应液。对于滤液，在减压下蒸馏去除溶剂，然后利用硅胶柱色谱精制得到的残渣。得到的固体109.6mg是标题化合物。收率70%。

[0139] 标题化合物的物质数据

[0140] 1H-NMR(CDCl3)δ：9.12(1H，d，J ＝ 2.1Hz)，8.37(1H，d，J=2.1Hz)，8.22(1H，dd，J=8.0，1.2Hz)，7.89(1H，dd，J=8.9，6.1Hz)，7.81(1H，dd，J=10.1，2.4Hz)，7.63(1H，td，J=7.6，1.2Hz)，7.45-7.39(2H，m)，7.23(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，1.68(6H，brs).[0141] ［实施例15］3－（4，4－二氟－3，3－二甲基－3，4－二氢异喹啉－1－基）－7－氟喹啉的合成

[0142]

[0143] 将3－（4，4－二溴－3，3－二甲基－3，4－二氢异喹啉－1－基）－7－氟喹啉101.0mg溶解在甲苯0.6ml中，加入三乙胺三氟化氢60mg。加热至90℃，在相同温度下进行4小时搅拌。冷却至25℃后，加入10%氢氧化钾水溶液6.0g，进行1小时搅拌。加入甲苯6ml后，通过分液操作而得到有机层，用水6g洗涤得到的有机层，用硫酸钠干燥有机层。
过滤硫酸钠后，在减压下浓缩滤液而得到残渣，用硅胶 柱色谱精制得到的残渣。得到的无色油57.1mg是标题化合物。收率77%。

[0144] 标题化合物的物质数据1

[0145] H-NMR(CDCl3)δ：9.15(1H，d，J=2.1Hz)，8.40(1H，d，J=2.1Hz)，7.91-7.87(2H，m)，7.81(1H，dd，J=9.8，2.4Hz)，7.67(1H，t，J=7.5Hz)，7.55(1H，t，J=7.6Hz)，7.41(1H，td，J=8.6，2.7Hz)，7.33(1H，d，J=7.6Hz)，1.46(6H，s).

[0146] ［实施例16］3－（4，4－二溴－3－氯甲基－3－甲基－3，4－二氢异喹啉－1－基）喹啉的合成

[0147]

[0148] 将3－（3－氯甲基－3－甲基－3，4－二氢异喹啉－1－基）喹啉651.0mg溶解在氯苯13.35g中，加入DBH696.2mg及过氧化二碳酸二（4－叔丁基环己基）酯（纯度93%）87.0mg，加热至65℃。在65℃下进行5小时搅拌，然后冷却至25℃，过滤反应液。对于滤液，在减压下蒸馏去除溶剂，然后利用硅胶柱色谱精制残渣。得到的固体461.4mg是标题化合物。收率48%。

[0149] 标题化合物的物质数据1

[0150] H-NMR(CDCl3)δ：9.16(1H，d，J＝2.1Hz)，8.43(1H，d，J=2.1Hz)，8.20(2H，t，J＝9.2Hz)，7.91(1H，dd，J=8.3，1.2Hz)，7.82(1H，m)，7.66(1H，td，J＝7.6，1.2Hz)，7.62(1H，m)，7.47(1H，td，J＝7.6，1.2Hz)，7.32(1H，dd，J=7.6，0.9Hz)，4.42(2H，brs)，1.43(3H,br