一种防治乳腺癌的药物组合物及其应用

摘要

本发明公开了一种防治乳腺癌的药物组合物及其应用，该药物组合物的活性成分包括盐酸西替利嗪与替加氟，优选活性成分中盐酸西替利嗪与替加氟的重量比为1∶1-5。本发明提供的防治乳腺癌的药物组合物抑瘤活性显著，毒副作用小。

权利要求

1.一种防治乳腺癌的药物组合物，由活性成分和可药用辅料制备而成，其特征在于：所述的活性成分由盐酸西替利嗪与替加氟组成，所述药物组合物为片剂、胶囊，所述的片剂或胶囊中每一单位制剂含有盐酸西替利嗪的有效量为50mg，含有替加氟的有效量为

100mg-250mg。

2.根据权利要求1所述的防治乳腺癌的药物组合物，其特征在于：所述的活性成分中盐酸西替利嗪与替加氟的重量比为1∶2.5。

说明书

一种防治乳腺癌的药物组合物及其应用

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种抗癌药物，尤其涉及一种防治乳腺癌的药物组合物及其应用。

背景技术

[0002] 乳腺癌是一种严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见的恶性肿瘤之一，是全球女性最常见的恶心肿瘤，其治疗方式为手术辅以化疗、放疗。化疗是治疗乳腺癌常用的非手术方法之一，但它有着严重副作用。因此，提高肿瘤细胞对化疗药的敏感性和特异性一直是研究焦点。

[0003] 替加氟(Tegafur、FT、FT-207)是嘧啶类抗癌药之一，它是5-氟尿嘧啶(5-FU)的前体药物，对多数实体瘤有抑制作用。在体内能干扰阻断DNA、RHA及蛋白质的生物合成，从而产生其抗癌作用。通过医学基础研究及临床观察证明，替加氟毒副作用较小，化疗指数较高，对免疫抑制作用及对有关免疫脏器的影响也较小，是可在临床上连续用的安全药物。该药属于为数不多的口服抗癌药物之一，口服后经胃肠道吸收，1-3小时血中浓度达最高峰。持续时间长于静脉给药，故能发挥其较好的治疗效果。主要用于胃癌、结肠癌、直肠癌、等消化道癌，亦可用于乳腺癌、原发性肝癌、胰腺癌和肺癌。此外，对防止手术后复发、转移有一定疗效。替加氟最主要的不良反应是消化道症状和骨髓抑制，消化道的不良反应如恶心、呕吐、腹泻等可严重影响到癌症患者的用药依从性。

[0004] 西替利嗪(Cetirizine Hydrochloride)是一种强效的H1受体拮抗剂，药物活性较强，有较好的抗过敏和抗炎作用，且具有较高的生物利用度，给药后不仅能大范围抑制荨麻疹和皮肤泛红，同时还能抑制炎性细胞向过敏反应部位移行，从而抑制后期过敏反应，是一个具有双重抗过敏作用的药物。盐酸西替利嗪口服制剂(片剂、胶囊等)适用于呼吸系统、皮肤和眼部过敏性疾病，包括常年性变态反应性疾病，如过敏性皮肤病、寻麻疹、过敏性鼻炎、眼瘙痒、眼结膜炎和哮喘等。盐酸西替利嗪口服制剂还用于治疗各种类型皮肤科过敏性疾病，如慢性、人工性、寒冷性、迟发压力性、日光性寻麻疹及异位皮炎等的治疗。

[0005] 目前，还没有文献报道盐酸西替利嗪可用来抗乳腺癌，也没有文献报道将盐酸西替利嗪与替加氟联合应用治疗乳腺癌。

发明内容

[0006] 本发明人在临床上应用盐酸西替利嗪治疗乳腺癌患者的过敏性疾病时意外地发现，盐酸西替利嗪配合替加氟对乳腺癌患者有较为显著的治疗作用。随后通过体内外试验证实了大剂量的盐酸西替利嗪确实有一定的抑瘤活性，同时还证实了盐酸西替利嗪联合替加氟具有更为显著的协同抗乳腺癌作用。因此，本发明的目的在于提供一种防治乳腺癌的药物组合物及制药用途。

[0007] 本发明人通过大量试验研究，最终获得了如下技术方案：

[0008] 一种防治乳腺癌的药物组合物，活性成分包括盐酸西替利嗪与替加氟。

[0009] 优选地，如上所述防治乳腺癌的药物组合物，活性成分中盐酸西替利嗪与替加氟的重量比为1∶1-5。

[0010] 进一步优选地，如上所述防治乳腺癌的药物组合物，活性成分中盐酸西替利嗪与替加氟的重量比为1∶2.5。

[0011] 再进一步优选地，如上所述防治乳腺癌的药物组合物，其可以被制成口服制剂；所述的口服制剂优选片剂和胶囊。

[0012] 再进一步优选地，上述的防治乳腺癌的药物组合物，其中所述的片剂或胶囊中每一单位制剂含有盐酸西替利嗪的有效量为50mg，含有替加氟的有效量为100mg-250mg。

[0013] 试验证实：大剂量的盐酸西替利嗪具有一定的抗乳腺癌癌活性，可显著抑制人乳腺癌MDA-MB-231细胞裸鼠移植瘤的生长。因此，本发明的第二个目的在于提供一种化合物的制药用途，即盐酸西替利嗪在制备抗乳腺癌的药物中的用途。另外，试验中还发现，替加氟+盐酸西替利嗪高剂量组的抑瘤作用非常显著，相比模型对照组和单药组均具有极显著性差异(P＜0.01)，这预示着高剂量的盐酸西替利嗪可以促进替加氟的抗癌活性，两种药物合用显示出明显的协同作用。因此，本发明的第三个目的在于提供一种组合物的制药用途，即包括盐酸西替利嗪与替加氟的活性成分在制备抗乳腺癌的药物中的用途。

[0014] 与现有技术相比，本发明提供的防治乳腺癌的药物组合物抑瘤活性显著，并且毒副作用小，丰富了现有技术，为临床上增加了一种潜在的抗乳腺癌新药，具有非常显著的社会意义和经济意义。

具体实施方式

[0015] 现通过以下实施例来进一步描述本发明的实施过程和效果试验，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

[0016] 实施例1：片剂的制备

[0017]

[0018] 制备工艺：

[0019] 将替加氟、盐酸西替利嗪过120目筛，与β-环糊精溶于60-80℃热水中，保持60min以上，冷却，β-环糊精析出后过滤，烘干，过筛；甘露醇、低取代羟丙基纤维素、阿斯巴甜过100目筛，按处方量称取，混合均匀，加入蒸馏水适量，制粒，烘干，整粒，加入处方量滑石粉，混匀，压片即得。

[0020] 实施例2：片剂的制备

[0021]

[0022] 制备工艺：

[0023] 将替加氟、盐酸西替利嗪过120目筛，与β-环糊精充分研磨混匀，乳糖、羧甲基淀粉钠、柠檬香精过100目筛，按处方量称取，混合均匀，加入蒸馏水适量，制粒，烘干，整粒，加入处方量硬脂酸镁，混匀，压片即得。

[0024] 实施例3：盐酸西替利嗪与替加氟联用对

[0025] SPF级BALB/c-nu小鼠40只，6周龄，体重18g-20g。将处于对数生长期，汇合度80％～90％的MDA-MB-231乳腺癌细胞瓶内培养基吸弃，用磷酸盐缓冲液洗涤细胞2-3次，胰蛋白酶(0.25％)消化，收集细胞，再次用磷酸盐缓冲液洗涤，吹打混匀、计数；再以无血
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清RPMI-1640调整浓度，按每只裸鼠背部皮下接种细胞数1.0×10/0.2mL细胞悬液注射于裸鼠背部皮下。接种后7d开始，瘤细胞接种部位皮下可见小结节，约5mm×5mm大小；至第
10天，肿瘤约7mm×7mm大小。

[0026] 取成瘤裸鼠35只，采用随机和均衡原则分成7组，每组5只。各组灌胃给药，其受试物及剂量为：①对照组，纯水0.6mL/只；②替加氟组(100mg/kg)；③盐酸西替利嗪低剂量组(5mg/kg)；④盐酸西替利嗪高剂量组(20mg/kg)；⑤替加氟(100mg/kg)+盐酸西替利嗪低剂量(5mg/kg)组；⑥替加氟(50mg/kg)+盐酸西替利嗪高剂量(20mg/kg)组。各组均给药2周，每日一次。

[0027] 末次给药后48h处死裸鼠，取移植瘤测量肿瘤大小，方法为：分别用游标尺测量皮下移植瘤底部Y轴(L)和×轴(W)长度，按公式[V=0.52×L×W]计算肿瘤体积。瘤重抑制率(％)=[1-(实验组平均瘤重/对照组平均瘤重)]×100％。剥取移植瘤，每个瘤组织切取部分进行常规病理切片，HE染色。镜下可见癌组织被纤维间质分隔成大小不等的癌巢，可见腺腔、腺管样结构；癌细胞大小不等，呈圆形或椭圆形；核大，核仁明显，可见病理性核分裂像，胞浆微嗜碱半透明。各组裸鼠皮下移植瘤生长情况见表1。

[0028] 表1各组小鼠移植瘤瘤重抑制率比较