一种3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法

摘要

本发明公开了一种3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法。本发明的技术方案要点为：一种3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：（1）将3-甲基-2-吡啶甲酸与异丁醇于89-95℃的温度在催化量的浓硫酸的催化作用下并利用分水器分出反应中生成的水，制得3-甲基-2-吡啶甲酸异丁酯；（2）将步骤（1）制得的3-甲基-2-吡啶甲酸异丁酯与甲醇在催化量的碱催化作用下常温反应合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯。本发明引用3-甲基-2-吡啶甲酸异丁酯这个桥梁，利用酯交换法合成了医药中间体3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯，反应在常温下进行，条件温和，操作简便。

权利要求

1.一种3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（1）将3-甲基-2-吡啶甲酸与异丁醇于89-95℃的温度在催化量的浓硫酸的催化作用下并利用分水器分出反应中生成的水，制得3-甲基-2-吡啶甲酸异丁酯，其中催化量的浓硫酸的用量为每

100g的3-甲基-2-吡啶甲酸用浓硫酸1-2ml；（2）将步骤（1）制得的3-甲基-2-吡啶甲酸异丁酯与甲醇在催化量的碱催化作用下常温反应合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯，其中碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠或醋酸钠。

2.根据权利要求1所述的3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述的步骤（1）中3-甲基-2-吡啶甲酸与异丁醇的用量比为每100g的3-甲基-2-吡啶甲酸使用异丁醇400-1000ml。

3.根据权利要求1所述的3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述的步骤（2）中催化量的碱的用量为3-甲基-2-吡啶甲酸物质的量的10%-20%。

4.根据权利要求1所述的3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，其特征在于3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法中的主要反应方程式为：。

说明书

一种3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药中间体的合成技术领域，具体涉及一种3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法。

背景技术

[0002] 含吡啶结构的化合物具有广泛前途的生物活性，也是一类很重要的医药中间体。3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯是合成氯雷他定(loratadine)和卢帕他定(rupatadine)等抗组胺药的原料。目前文献报道3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的合成方法主要有以下几种：以
2,3-二甲基吡啶为原料，经二氧化硒氧化得目标分子，该路线使用了较贵的原料，反应甲基氧化选择性差，氧化试剂有毒（Organic Preparations and Procedures International,
1999, 31(1): 120-123）；以3-羟基-2-吡啶羧酸为原料，经酯化、保护、偶联反应得
3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯(Tetrahedron Letters, 1996, 37(4): 459-462)；用重排反应对丙二酸二缩丙酮衍生物重排获得3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯（Journal of Organic Chemistry, 1998, 63(22): 7840-7850）。以上反应，要么原料价格昂贵，要么所用试剂贵重，都不适合工业化生产。

[0003] 本发明利用3-甲基-2-吡啶甲酸为原料，通过酯化合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯。羧酸酯化的方法有很多，浓硫酸催化法、对甲苯磺酸催化法、二氯亚砜成酰氯法和固体酸催化法等。最为常用的方法是浓硫酸催化法，成本较低，但是该方法的缺点是使用浓硫酸的量大，容易造成设备腐蚀严重，而且在反应后期中和的过程中，需要消耗大量碱，产生的热量容易导致生成的酯水解。另外由于甲酯化用到甲醇做溶剂，甲醇沸点较低，采用苯、环己烷或甲苯带水的方法不宜实施。因此，找到一种适合工业化的方法很有意义。

[0004] 酯可以在醇类溶剂中发生酯交换反应，所用催化剂多为碱类化合物，因此利用其它羧酸酯发生酯交换反应来制备羧酸甲酯，应该是一个不错的思路。但是选择什么样的3-甲基-2-吡啶甲酸酯来发生酯交换反应是首先需要解决的问题，首先要求用于与甲醇进行酯交换的3-甲基-2-吡啶甲酸酯要容易制备。在所有的醇类中，异丁醇脱颖而出，原因在于：1、异丁醇与水互溶度小；2、异丁醇可以与水发生共沸，自身可以作为带水试剂，因此利用浓硫酸催化法可以在催化量的浓硫酸的催化作用下进行酯化反应，大大降低了浓硫酸的使用量，然后再将羧酸异丁酯在甲醇中发生酯交换反应，获得目标化合物羧酸甲酯。

发明内容

[0005] 本发明为克服现有技术的不足而提供了一种3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，该制备方法利用酯交换法合成了医药中间体3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯。

[0006] 本发明的技术方案为：一种3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（1）将3-甲基-2-吡啶甲酸与异丁醇于89-95℃的温度在催化量的浓硫酸的催化作用下并利用分水器分出反应中生成的水，制得3-甲基-2-吡啶甲酸异丁酯；（2）将步骤（1）制得的3-甲基-2-吡啶甲酸异丁酯与甲醇在催化量的碱催化作用下常温反应合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯，所述的碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠或醋酸钠。

[0007] 本发明所述的3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法中步骤（1）中3-甲基-2-吡啶甲酸与异丁醇的用量比为每100g的3-甲基-2-吡啶甲酸使用异丁醇400-1000ml。

[0008] 本发明所述的3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法中步骤（1）中催化量的浓硫酸的用量为每100g的3-甲基-2-吡啶甲酸用浓硫酸1-2ml。

[0009] 本发明所述的3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法中步骤（2）中催化量的碱的用量为3-甲基-2-吡啶甲酸物质的量的10%-20%。

[0010] 本发明所述的3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法中的主要反应方程式为：

[0011]。

[0012] 本发明的合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法与现有技术相比具有以下优点：（1）使用的浓硫酸的量较少，为催化量，对环境影响较小，步骤（1）反应温度为89-95℃，在异丁醇与水的共沸点左右，较适于反应进行，速度较快，温度不高，对设备的要求不高，投入工业化生产的难度降低；（2）分水器的使用，使反应体系中的含水量降低，使反应更有利于向生成酯的方向转化；（3）使用的碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾等不仅价廉易得，还可以循环使用，降低了生产成本；（4）步骤（2）中反应在常温下进行，条件温和，操作简便。

[0013] 本发明的创新点是引用3-甲基-2-吡啶甲酸异丁酯这个桥梁，酯化选择异丁醇的依据有以下几点：1、异丁醇与水共沸，可以把水从反应体系中带出，促进反应向生成酯的方向转化；2、异丁醇与水不互溶，可以与水分离；3、沸点为107℃，容易除去。

具体实施方式

[0014] 以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。

[0015] 实施例1

[0016] 3-甲基-2-吡啶甲酸异丁酯的制备

[0017] 在配有温度计、分水器的1L的三颈圆底烧瓶中加入100g 的3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入600ml的异丁醇，在搅拌条件下滴加浓硫酸1ml，控制滴加速度，使反应温度不超过50℃，在浓硫酸滴加完毕后开始加热至回流状态，温度维持在89℃，观察分水器中分出水的情况以及使用液质联用仪(LC-MS)进行对反应的跟踪反应完毕，反应完毕后加水，分相，把异丁醇旋出，得134.0 g 3-甲基-2-吡啶甲酸异丁酯，收率为95.1%。1H NMR (CDCl3 400 MHz) : δ/ppm：8.52 (dd, J = 0.8, 4.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz 1 H), 7.29 (m, 1H), 4.16(d, J = 7.2, 2H), 2.63 (s,3H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。

[0018] 实施例2

[0019] 3-甲基-2-吡啶甲酸异丁酯的制备

[0020] 在配有温度计、分水器的1L的三颈圆底烧瓶中加入100g 的3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入400ml的异丁醇，在搅拌条件下滴加浓硫酸2ml，控制滴加速度，使反应温度不超过50℃，在浓硫酸滴加完毕后开始加热至回流状态，温度维持在90℃，观察分水器中分出水的情况以及使用液质联用仪(LC-MS)进行对反应的跟踪反应完毕，反应完毕后加水，分相，把异丁醇旋出，得134.1 g 3-甲基-2-吡啶甲酸异丁酯，收率为95.2%。

[0021] 实施例3

[0022] 3-甲基-2-吡啶甲酸异丁酯的制备

[0023] 在配有温度计、分水器的1L的三颈圆底烧瓶中加入100g 的3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入1000ml的异丁醇，在搅拌条件下滴加浓硫酸1.5ml，控制滴加速度，使反应温度不超过50℃，在浓硫酸滴加完毕后开始加热至回流状态，温度维持在95℃，观察分水器中分出水的情况以及使用液质联用仪(LC-MS)进行对反应的跟踪反应完毕，反应完毕后加水，分相，把异丁醇旋出，得134.4 g 3-甲基-2-吡啶甲酸异丁酯，收率为95.4%。

[0024] 实施例4

[0025] 3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备

[0026] 把3-甲基-2-吡啶甲酸异丁酯30.0g，无水碳酸钾2.2g（10mol%，为3-甲基-2-吡啶甲酸异丁酯物质的量的10%，下同）和甲醇300ml加入到500ml圆底烧瓶中常温搅拌，并用TLC监控反应进程，约2个小时原料反应完毕，反应完毕后过滤出无水碳酸钾，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的异丁醇，得到接近无色的液体3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯 20.9 g，1
收率为89.0 %。H NMR (CDCl3 400 MHz) : δ/ppm:8.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46(d, J = 8 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 2.43(s, 3H)。

[0027] 实施例5

[0028] 3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备

[0029] 把3-甲基-2-吡啶甲酸异丁酯30.0g，无水碳酸钠1.6g（10mol%）和甲醇300mL加入到500mL圆底烧瓶中常温搅拌，并用TLC监控反应进程，约2个小时原料反应完毕，反应完毕后过滤出无水碳酸钠，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的异丁醇，得到接近无色的液体3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯20.2g，收率为86.0%。

[0030] 实施例6

[0031] 3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备

[0032] 把3-甲基-2-吡啶甲酸异丁酯30.0g，碳酸氢钾1.6g（10mol%）和甲醇300mL加入到500mL圆底烧瓶中常温搅拌，并用TLC监控反应进程，约2个小时原料反应完毕，反应完毕后过滤出碳酸氢钾，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的异丁醇，得到接近无色的液体3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯21.9g，收率为93.2%。

[0033] 实施例7

[0034] 3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备

[0035] 把3-甲基-2-吡啶甲酸异丁酯30.0g，碳酸氢钠1.3g（10mol%）和甲醇300mL加入到500mL圆底烧瓶中常温搅拌，并用TLC监控反应进程，约2个小时原料反应完毕，反应完毕后过滤出碳酸氢钠，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的异丁醇，得到接近无色的液体3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯21.5g，收率为91.5%。

[0036] 实施例8

[0037] 3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备

[0038] 把3-甲基-2-吡啶甲酸异丁酯30.0g，无水碳酸钾4.3g（20mol%）和甲醇300mL加入到500mL圆底烧瓶中常温搅拌，并用TLC监控反应进程，约2个小时原料反应完毕，反应完毕后过滤出无水碳酸钾，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的异丁醇，得到接近无色的液体3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯 21.1g，收率为89.8%。

[0039] 实施例9

[0040] 3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备

[0041] 把3-甲基-2-吡啶甲酸异丁酯30.0g，无水碳酸钠3.0g（20mol%）和甲醇300mL加入到500mL圆底烧瓶中常温搅拌，并用TLC监控反应进程，约2个小时原料反应完毕，反应完毕后过滤出无水碳酸钠，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的异丁醇，得到接近无色的液体3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯20.6g，收率为87.7%。

[0042] 实施例10

[0043] 3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备

[0044] 把3-甲基-2-吡啶甲酸异丁酯30.0g，碳酸氢钾3.1g（20mol%）和甲醇300mL加入到500mL圆底烧瓶中常温搅拌，并用TLC监控反应进程，约2个小时原料反应完毕，反应完毕后过滤出碳酸氢钾，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的异丁醇，得到接近无色的液体3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯21.9g，收率为93.2%。

[0045] 实施例11

[0046] 3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备

[0047] 把3-甲基-2-吡啶甲酸异丁酯30.0g，碳酸氢钠2.6g（20mol%）和甲醇300mL加入到500mL圆底烧瓶中常温搅拌，并用TLC监控反应进程，约2个小时原料反应完毕，反应完毕后过滤出碳酸氢钠，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的异丁醇，得到接近无色的液体3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯21.6g，收率为92.0%。

[0048] 实施例12

[0049] 把3-甲基-2-吡啶甲酸异丁酯30.0g，甲醇钠1.3g（15mol%）和甲醇300mL加入到500mL圆底烧瓶中常温搅拌，并用TLC监控反应进程，约2个小时原料反应完毕，反应完毕后过滤出甲醇钠，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的异丁醇，得到接近无色的液体3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯22.0g，收率为93.6%。

[0050] 实施例13

[0051] 把3-甲基-2-吡啶甲酸异丁酯30.0g，乙醇钠 1.6g（15mol%）和甲醇300mL加入到500mL圆底烧瓶中常温搅拌，并用TLC监控反应进程，约2个小时原料反应完毕，反应完毕后过滤出乙醇钠，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的异丁醇，得到接近无色的液体3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯21.7g，收率为92.3%。

[0052] 实施例14

[0053] 把3-甲基-2-吡啶甲酸异丁酯30.0g，醋酸钠1.9g（15mol%）和甲醇300mL加入到500mL圆底烧瓶中常温搅拌，并用TLC监控反应进程，约2个小时原料反应完毕，反应完毕后过滤出醋酸钠，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的异丁醇，得到接近无色的液体3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯21.4g，收率为91.1%。

[0054] 以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原