五元唑类杂环化合物及其制备方法、药物组合物和用途

摘要

本发明涉及一类如下通式（I）所示的五元唑类杂环化合物、其制备方法、药物组合物及其在制备预防或治疗由TGR5介导的疾病的药物中的用途。

权利要求

1.一类如下通式(Ⅰ)所示的五元唑类杂环化合物，其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体，或其药学上可以接受的盐，其中，a位为单键或双键；

W为N；

当a位为单键时，Y为CR6R7、O或S；

当a位为双健时，Y为N；

L1、L2、L3不存在或各自独立地为(CR9R10)n；n为1～5的整数；

L4不存在或为O、NH、S；

A1、A2、A3、A4各自独立的为CR11或NR12；

R1为H，羟基，氨基，C1-C10烷基，C3-C8环烷基，C6-C14芳基，含1-4个选自硫、氧和氮中的杂原子的4-8元杂芳基；其中，所述C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、4-8元杂芳基非必须地被1-3个选自卤素原子、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基中的取代基所取代，其中，所述C1-C7烷氧基、C1-C7烷基上的氢原子可被羟基、氨基、卤素原子取代；

R2不存在或为H或C1-C7烷基；

R3为H，C6-C14芳基，含1-4个选自硫和氧中的杂原子的4-8元杂芳基；其中，所述C6-C14芳基、4-8元杂芳基非必须地被1-3个选自卤素原子、氰基、硝基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基中的取代基所取代，其中，所述C1-C7烷氧基、C1-C7烷基上的氢原子可被卤素原子取代；

R4为C6-C14芳基，含1-4个氮的4-8元杂芳基；其中，所述C6-C14芳基、4-8元杂芳基非必须地被1-3个选自卤素、氰基、硝基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基和C2-C7烷氧羰基中的取代基所取代，其中，所述C1-C7烷氧基、C1-C7烷基和C2-C7烷氧羰基上的氢原子可被卤素原子取代；或者，所述C6-C14芳基上相邻的两个取代基可与所连接的碳原子一起形成5-7元脂肪环；

R6、R7、R9、R10各自独立地选自H和C1-C7烷基；

R11各自独立地选自H、卤素、氰基、硝基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基和苯基；其中，所述C1-C7烷氧基、C1-C7烷基上的氢原子可被卤素原子取代；所述苯基可被C1-C6烷基取代；

或者，当A1为CR11时，R11可与R1相连并同其连接的碳原子一起形成取代或未取代的6-10元脂肪环；其中，所述取代的取代基为卤素、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基；

R12不存在；或者为O，形成相应的氮氧化物

2.根据权利要求1所述的五元唑类杂环化合物，其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体，或其药学上可以接受的盐，其中，a位为单键或双键；

W为N；

当a位为单键时，Y为CR6R7或O；

当a位为双健时，Y为N；

L1、L2、L3不存在或各自独立地为(CR9R10)n，n为1～4的整数；

L4不存在或为O；

A1、A2、A3、A4中的一个为NR12，其余均为CR11；或者，A1、A2、A3、A4均为CR11；

R1为H，羟基，氨基，C1-C8烷基，C3-C6环烷基，C6-C10芳基，含1-3个选自硫、氧和氮中的杂原子的5-8元杂芳基；其中，所述C1-C8烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、5-8元杂芳基非必须地被1-3个选自卤素原子、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基中的取代基所取代，其中，所述C1-C6烷氧基、C1-C6烷基上的氢原子可被羟基、氨基、卤素原子取代；

R2不存在或为H、C1-C6烷基；

R3为H，C6-C10芳基，含1-3个硫的5-8元杂芳基，其中，所述C6-C10芳基、5-8元杂芳基非必须地被1-3个选自卤素原子、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基中的取代基所取代，其中，所述C1-C6烷氧基、C1-C6烷基上的氢原子可被卤素原子取代；

R4为C6-C10芳基，含1-3个氮原子的5-8元杂芳基；其中，所述C6-C10芳基、5-8元杂芳基非必须地被1-3个选自卤素原子、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C2-C6烷氧羰基中的取代基所取代，其中，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C2-C6烷氧羰基上的氢原子可被卤素原子取代；或者，所述C6-C10芳基上相邻的两个取代基可以与所连接的碳原子一起形成6元脂肪环；

R6、R7、R9、R10各自独立地选自H、C1-C6烷基；

R11独立地选自H、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、苯基；

或者，当A1为CR11时，R11可与R1相连并同其连接的碳原子一起形成取代或未取代的7元脂肪环类化合物；其中，所述取代的取代基为卤素、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基；

R12不存在；或者为O，形成相应的氮氧化物

3.根据权利要求1所述的五元唑类杂环化合物，其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体，或其药学上可以接受的盐，其中，通式I表示的化合物为下列通式II、III或IV表示的化合物：其中，L1、L2和L3不存在或为C1-C5亚烷基；

L4不存在或为O、NH或S；

R1为H，羟基，氨基，C1-C8烷基，C3-C6环烷基，C6-C10芳基，含1-3个选自硫、氧和氮中的杂原子的5-8元杂芳基；其中，所述C1-C8烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、5-8元杂芳基非必须地被1-3个选自卤素原子、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基中的取代基所取代；其中，所述C1-C6烷氧基和C1-C6烷基上的氢原子可被卤素原子、羟基或氨基取代；

R2为H或C1-C6烷基；

R3为H，C6-C10芳基，含1-3个选自硫和氧中的杂原子的5-8元杂芳基；其中，所述C6-C10芳基、5-8元杂芳基非必须地被1-3个选自卤素原子、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基中取代基所取代；其中，所述C1-C6烷氧基和C1-C6烷基上的氢原子可被卤素原子取代；

R4为C6-C10芳基，含1-3个氮的5-8元杂芳基；其中，所述C6-C10芳基、5-8元杂芳基非必须地被1-3个选自卤素、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和C2-C6烷氧羰基中的取代基所取代，其中，所述C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和C2-C6烷氧羰基上的氢原子可被卤素原子取代；或者，所述C6-C10芳基上相邻的两个取代基可与所连接的碳原子一起形成5-6元脂肪环；

A1、A2、A3、A4各自独立的为CR11或NR12；

R11各自独立地选自H、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和苯基；

或者，当A1为CR11时，R11可与R1相连并同其连接的碳原子一起形成取代或未取代的6-8元脂肪环；其中，所述取代的取代基为卤素、硝基、C1-C6烷基；

R12不存在；或为O，形成相应的氮氧化物

4.根据权利要求3所述的五元唑类杂环化合物，其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体，或其药学上可以接受的盐，其中，L1和L3不存在或为C1-C4亚烷基；

L2为C1-C2亚烷基；

L4不存在或为O或NH；

R1为H，羟基，氨基，C1-C6烷基，C6-C10芳基，含1-3个选自硫、氧和氮中的杂原子的5-7元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基、C6-C10芳基、5-7元杂芳基非必须地被1-3个选自卤素原子、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基中的取代基所取代；其中，所述C1-C4烷氧基和C1-C4烷基上的氢原子可被卤素原子、羟基或氨基取代；

R2为H或C1-C4烷基；

R3为H，C6-C10芳基，含1-3个选自硫和氧中的杂原子的5-7元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基、C6-C10芳基、5-7元杂芳基非必须地被1-3个选自卤素原子、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基中的取代基所取代；其中，所述C1-C4烷氧基和C1-C4烷基上的氢原子可被卤素原子取代；

R4为C6-C10芳基，含1-3个氮的5-7元杂芳基；其中，所述C6-C10芳基、5-7元杂芳基非必须地被1-3个选自卤素原子、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基和C2-C4烷氧羰基中的取代基所取代，其中，所述C1-C4烷氧基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧羰基上的氢原子可被卤素原子取代；或者，所述C6-C10芳基上相邻的两个取代基可以与所连接的碳原子一起形成6元脂肪环；

A1、A2、A3、A4中的一个为NR12，其余均为CR11；或者，A1、A2、A3、A4均为CR11；

R11各自独立地选自H、卤素、氰基、硝基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基；

或者，当A1为CR11时，R11可与R1相连并同其连接的碳原子一起形成取代或未取代的7-8元脂肪环；其中，所述取代的取代基为卤素、硝基、C1-C4烷基；

R12不存在；或为O，形成相应的氮氧化物

5.根据权利要求3所述的五元唑类杂环化合物，其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体，或其药学上可以接受的盐，其中，L1和L3不存在或为C1-C2亚烷基；

L2为亚甲基；

L4不存在或为O；

R1为H、羟基、氨基、甲基、乙基、苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基或吡啶基，其中，所述苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基和吡啶基非必须地被1-3个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、甲基或甲氧基中的取代基所取代；

R2为H或甲基；

R3为H，苯基或噻吩基，其中，所述苯基或噻吩基非必须地被1-3个选自卤素、甲基、甲氧基或三氟甲基中的取代基所取代；

R4为苯基、萘基、吡啶基或5,6,7,8-四氢化萘基，其中，所述苯基、萘基、吡啶基或5,6,7,

8-四氢化萘基非必须地被1-3个选自卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧羰基中的取代基所取代；

A1、A2、A3、A4中的一个为N，其余均为CR11；或者，A1、A2、A3、A4均为CR11；

R11为H、卤素、甲基、甲氧基或苯基；

或者，当A1为CR11时，R11可与R1相连并同其连接的碳原子一起形成二氮杂 环。

6.根据权利要求1所述的五元唑类杂环化合物，其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体，或其药学上可以接受的盐，其中，所述五元唑类杂环化合物选自下列化合物：

7.一种制备权利要求1所述的五元唑类杂环化合物的方法，所述方法选自下列方法中的任意一种：方法1，

(1)中间体23在缩合试剂存在下和酸23a反应得到化合物24；

(2)化合物24在硫化试剂的作用下得到巯酰胺化合物25；

(3)化合物25在脱硫试剂存在下和相应的酰肼环合得到化合物26；

方法2，

(1)中间体23和卤代烃23b在碱存在下反应得到化合物27；

(2)化合物27被还原剂还原得到醇28；

(3)化合物28通过选择性保护羟基得到化合物29；

(4)化合物29在碱存在下进行酰化得到酰胺化合物30；

(5)化合物30脱保护得到化合物31；

(6)化合物31经过叠氮化反应得到化合物32；

(7)化合物32经还原、分子内脱水得到化合物33；

方法3，

(1)中间体23与化合物23c在脱水剂存在下缩合得到亚胺37；

(2)中间体34与盐酸羟胺在碱存在下脱水缩合得到化合物35；

(3)化合物35在卤代试剂作用下得到化合物36；

(4)化合物36与化合物37在碱的存在下发生偶极环加成得到化合物38；

方法4，

中间体37与化合物35在次氯酸叔丁酯、碘化钠和碱的作用下环合得到化合物38；

其中，R1、R2、R3、R4、A1、A2、A3、A4、L1、L2、L3和L4具有与权利要求1中所述相同的含义；

X为卤素；P为羟基保护基；R为C1-C5的烷基。

8.权利要求1-6中任一项所述的五元唑类杂环化合物及其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其药学上可以接受的盐在制备作为TGR5激动剂的药物中的用途。

9.权利要求1-6中任一项所述的五元唑类杂环化合物及其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其药学上可以接受的盐在制备用于预防或治疗由TGR5介导的疾病的药物中的用途。

10.一种药物组合物，其包含一种或多种治疗有效量的根据权利要求1-6中任一项所述的五元唑类杂环化合物及其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其药学上可以接受的盐，以及药学上可接受的辅料。

说明书

五元唑类杂环化合物及其制备方法、药物组合物和用途

技术领域

[0001] 本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类五元唑类杂环化合物及其制备方法，本发明还涉及所述化合物在制备预防或治疗由TGR5介导的疾病的药物中的用
途，以及含有所述化合物的药物组合物。

背景技术

[0002] TGR5（GPBAR1,BG37,M-BAR）属于G蛋白偶联受体家族，于2002年由Takeda和Banyu两个公司独立发现。同人的TGR5相比，大鼠、小鼠、牛和兔子的TGR5分别具有82%、83%、86%、
90%的相同的氨基酸序列。TGR5在人体组织中分布广泛，在胎盘、脾、小肠和胆囊中均有较高的表达。

[0003] 最近的研究表明，TGR5在人体的能量代谢和糖代谢中起着非常重要的作用。通过TGR5-cAMP-D2信号通路，TGR5的激活能诱导甲状腺素II型脱碘酶（D2）的表达，提高甲状腺素水平，从而增加氧气消耗和能量的产生，参与体内能量调节。同时，TGR5的激活能够促进小肠内皮细胞释放胰高血糖素样肽-1（GLP-1），参与体内糖代谢。GLP-1能够促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空等作用。但是，目前上市的促进GLP-1分泌的药物多为肽类化合物，无法口服，只能注射给药，大大限制了其在临床的应用。另外，也有研究表明，TGR5的激活也能降低巨噬细胞炎症反应，抑制动脉粥样硬化。这些都表明TGR5有望成为II
型糖尿病的一个治疗靶点。

[0004] 胆汁酸类化合物是TGR5的内源性激动剂。意大利的Roberto Pellicciari小组对胆汁酸类骨架进行了比较详细的构效关系研究，从中也发现了比天然胆汁酸性质更为优良
的TGR5激动剂INT-767和INT-777。体内试验表明，INT-777能够促进GLP-1的分泌，显著降低血糖水平。同时，Takeda、GSK、Roche等多家制药公司也展开了TGR5激动剂的研究，具有多种骨架的合成的小分子激动剂相继被开发出来。体外、体内试验均表明这些小分子激动剂能
够激活TGR5，促进肠道L细胞释放GLP-1，从而降低血糖水平。

发明内容

[0005] 本发明的目的之一是提供如下通式(Ⅰ)所示的五元唑类杂环化合物，其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物，或其药学上可以接受的盐：

[0006]

[0007] 其中，a位为单键或双键；优选地，a位为单键；

[0008] W为CR5或N；优选地，W为N；

[0009] 当a位为单键时，Y为CR6R7、O、NR8或S；优选地，Y为CR6R7、O或NR8；更优选地，Y为CR6R7或O；最优选地，Y为O；

[0010] 当a位为双健时，Y为CR6或N；优选地，Y为N；

[0011] L1、L2、L3不存在或各自独立地选自(CR9R10)n，n为1~5的整数；优选地，L1、L3不存在，L2为(CR9R10)n，n为1~4的整数；

[0012] L4不存在或为O、NH、S；优选地，L4不存在或为O；更优选地，L4不存在；

[0013] A1、A2、A3、A4各自独立的为CR11或NR12；优选地，A1、A2、A3、A4中的一个为NR12，其余均为CR11；或者，A1、A2、A3、A4均为CR11；优选地，A1、A3、A4各自独立的选自CR11，A2为NR12；

[0014] R1为H，羟基，氨基，C1-C10烷基，C3-C8环烷基，C6-C14芳基，含1-4个选自硫、氧和氮中的杂原子的4-8元杂芳基，含1-4个选自硫、氧和氮中的杂原子的3-8元杂环基；其中，所述C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、4-8元杂芳基、3-8元杂环基非必须地被1-3个选自卤素原子、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基中的取代基所取代，其中，所述C1-C7烷氧基、C1-C7烷基上的氢原子可被羟基、氨基、1-10个卤素原子取代；优选地，R1为H，羟基，氨基，C1-C8烷基，C3-C6环烷基，C6-C10芳基，含1-3个选自硫、氧和氮中的杂原子的5-8元杂芳基，含1-3个选自硫、氧和氮中的杂原子的4-7元杂环基；其中，所述C1-C8烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、5-8元杂芳基、4-7元杂环基非必须地被1-3个选自卤素原子、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基中的取代基所取代，其中，所述C1-C6烷氧基、C1-C6烷基上的氢原子可被羟基、氨基、1-10个卤素原子取代；更优选地，R1为羟基、氨基、甲基、乙基、苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基或噻唑基，其中，所述苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基或噻唑基非必须地被1-3个选自卤素原子、羟基、巯基、氨基、氰 基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基中的取代基所取代，其中，C1-C4烷氧基、C1-C4烷基上的氢原子可被羟基、氨基、1-10个卤素原子取代；更加优选地，R1为苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基；最优选地，R1为2-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基；

[0015] R2不存在或为H、C1-C7烷基、羟基、氨基；优选地，R2不存在或为H、C1-C6烷基；

[0016] R3为H，C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C3-C8环烷基，C6-C14芳基，含1-4个选自硫、氧和氮中的杂原子的4-8元杂芳基，含1-4个选自硫、氧和氮中的杂原子的3-8元杂环基；其中，所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、4-8元杂芳基、3-8元杂环基非必须地被1-3个选自卤素原子、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基中的取代基所取代，其中，所述C1-C7烷氧基、C1-C7烷基上的氢原子可被羟基、氨基、1-10个卤素原子取代；优选地，R3为C6-C10芳基，含1-3个选自硫、氧和氮中的杂原子的5-8元杂芳基，其中，所述C6-C10芳基、5-8元杂芳基非必须地被1-3个选自卤素原子、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基中的取代基所取代，其中，所述C1-C6烷氧基、C1-C6烷基上的氢原子可被羟基、氨基、1-10个卤素原子取代；更优选地，R3为苯基或噻吩基，其中所述苯基或噻吩基非必须地被1-3个选自卤素原子、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基中的取代基所取代，其中，所述C1-C4烷氧基、C1-C4烷基上的氢原子可被羟基、氨基、1-10个卤素原子取代；最优选地，R3为2-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、2-三氟甲基苯基、2,6-二氟苯基、2,5-二氯苯基、3-噻吩基；

[0017] R4为C6-C14芳基，含1-4个选自硫、氧和氮中的杂原子的4-8元杂芳基，含1-4个选自硫、氧和氮中的杂原子的3-8元杂环基；其中，所述C6-C14芳基、4-8元杂芳基、3-8元杂环基非必须地被1-3个选自卤素、氰基、硝基、-NR13R14、-CONR13R14、-SR13、-SO3R13、-SO2NR13R14、-SOR13、-SO2R14、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基、C2-C7烷羰基和C2-C7烷氧羰基中的取代基所取代，其中，所述C1-C7烷氧基、C1-C7烷基、C2-C7烷羰基和C2-C7烷氧羰基上的氢原子可被卤素原子、羟基或氨基取代；或者，C6-C14芳基上相邻的两个取代基可以与所连接的碳原子一起形成5-7元脂肪环；优选地，R4为C6-C10芳基，含1-3个氮原子的5-8元杂芳基；其中，所述C6-C10芳基、5-8元杂芳基非必须地被1-3个选自卤素原子、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C2-C6烷氧羰基中的取代基所取代，其中，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C2-C6烷氧羰基上的氢原子可被卤素原子、羟基或氨基取代；或者，C6-C10芳基上相邻的两个取代基可以与所连接的碳原子一起形成6元脂肪环；更优选地，R4为苯基、萘基、吡啶基或5,6,7,8-四氢化萘基； 其中，所述苯基、萘基、吡啶基或5,6,7,8-四氢化萘基非必须地被1-3个选自卤素原子、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C2-C4烷氧羰基中的取代基所取代，其中，所述C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C2-C4烷氧羰基上的氢原子可被卤素原子、羟基或氨基取代；更优选地，R4为苯基、3,5-二(三氟甲基)苯基、2-氯-3,5-二(三氟甲基)苯基、2-溴-3,5-二(三氟甲基)苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二甲基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、2-溴苯基、2-三氟甲基苯基、萘基、吡啶基；

[0018] R5、R6、R7、R8、R9、R10各自独立地选自H、羟基、氨基、C1-C7烷基；

[0019] R11各自独立地选自H、卤素、氰基、硝基、-COOR13、-NR13R14、-OR13、-COR13、-CONR13R14、-SR13、-SO3R13、-SO2NR13R14、-SOR13、-SO2R14、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基和苯基，其中，所述C1-C7烷氧基、C1-C7烷基上的氢原子可被羟基、氨基、1-10个卤素原子取代，所述苯基可被卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基取代；优选地，R11独立地选自H、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、苯基；更优选地，R11为H；

[0020] 或者，当A1为CR11时，R11可与R1相连并同其连接的碳原子一起形成取代或未取代的6-10元脂肪环；优选地，当A1为CR11时，R11可与R1相连并同其连接的碳原子一起形成取代或未取代的7元脂肪环类化合物；其中，所述取代的取代基为卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基；

[0021] R12不存在；或者为O，形成相应的氮氧化物 或者为C1-C4烷基，形成季铵盐其中，X为卤素；优选地，R12不存在；

[0022] R13和R14各自独立地为H、苯基、苄基、C1-C7烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基；或者，基团R13和R14连接在一起形成4-7元环。

[0023] 优选地，通式I表示的化合物为下列通式II、III或IV表示的化合物：

[0024]

[0025] 其中，L1、L2和L3不存在或为C1-C5亚烷基；

[0026] L4不存在或为O、NH或S；

[0027] R1为H，羟基，氨基，C1-C8烷基，C3-C6环烷基，C6-C10芳基，含1-3个选自硫、氧和氮中的杂原子的5-8元杂芳基，含1-3个选自硫、氧和氮中的杂原子的4-7元杂环基；其中，所述C1-C8烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、5-8元杂芳基和4-7元杂环基非必须地被1-3个选自卤素原子、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基中的取代基所取代；其中，所述C1-C6烷氧基和C1-C6烷基上的氢原子可被卤素原子、羟基或氨基取代；

[0028] R2为H、羟基、氨基或C1-C6烷基；

[0029] R3为H，C1-C8烷基，C3-C6环烷基，C6-C10芳基，含1-3个选自硫、氧和氮中的杂原子的5-8元杂芳基，含1-3个选自硫、氧和氮中的杂原子的4-7元杂环基；其中，所述C1-C8烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、5-8元杂芳基和4-7元杂环基非必须地被1-3个选自卤素原子、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基中取代基所取代；其中，所述C1-C6烷氧基和C1-C6烷基上的氢原子可被卤素原子、羟基或氨基取代；

[0030] R4为C6-C10芳基，含1-3个选自硫、氧和氮中的杂原子的5-8元杂芳基，含1-3个选自硫、氧和氮中的杂原子的4-7元杂环基；其中，所述C6-C10芳基、5-8元杂芳基、4-7元杂环基非必须地被1-3个选自卤素、氰基、硝基、氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C2-C6烷羰基和C2-C6烷氧羰基中的取代基所取代，其中，所述C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C2-C6烷羰基和C2-C6烷氧羰基上的氢原子可被卤素原子、羟基或氨基取代；或者，C6-C10芳基上相邻的两个取代基可以与所连接的碳原子一起形成5-6元脂肪环；

[0031] A1、A2、A3、A4各自独立的为CR11或NR12；

[0032] R11各自独立地选自H、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和苯基，其中，所述C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和苯基上的氢原子可被羟基、氨基、卤素原子取代；

[0033] 或者，当A1为CR11时，R11可与R1相连并同其连接的碳原子一起形成取代或未取代的6-8元脂肪环；其中，所述取代的取代基为卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基；

[0034] R12不存在；或为O，形成相应的氮氧化物 或者为C1-C6烷基，形成相应的季铵盐 其中，X为卤素。

[0035] 更优选地，在通式II、III或IV表示的化合物中：

[0036] L1和L3不存在或为C1-C4亚烷基；

[0037] L2为C1-C2亚烷基；

[0038] L4不存在或为O或NH；

[0039] R1为H，羟基，氨基，C1-C6烷基，C6-C10芳基，含1-3个选自硫、氧和氮中的杂原子的5-7元杂芳基，含1-3个选自硫、氧和氮中的杂原子的4-6元杂环基；其中，所述C1-C6烷基、C6-C10芳基、5-7元杂芳基和4-6元杂环基非必须地被1-3个选自卤素原子、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基中的取代基所取代；其中，所述C1-C4烷氧基和C1-C4烷基上的氢原子可被卤素原子、羟基或氨基取代；

[0040] R2为H、羟基、氨基或C1-C4烷基；

[0041] R3为H，C1-C6烷基，C6-C10芳基，含1-3个选自硫、氧和氮中的杂原子的5-7元杂芳基，含1-3个选自硫、氧和氮中的杂原子的4-6元杂环基；其中，所述C1-C6烷基、C6-C10芳基、5-7元杂芳基和4-6元杂环基可任选地被1-3个选自卤素原子、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基中取代基所取代；其中，所述C1-C4烷氧基和C1-C4烷基上的氢原子可被卤素原子、羟基或氨基取代；

[0042] R4为C6-C10芳基，含1-3个选自硫、氧和氮中的杂原子的5-7元杂芳基，含1-3个选自硫、氧和氮中的杂原子的4-6元杂环基；其中，所述C6-C10芳基、5-7元杂芳基、4-6元杂环基非必须地被1-3个选自卤素原子、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基和C2-C4烷氧羰基中的取代基所取代，其中，所述C1-C4烷氧基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧羰基上的氢原子可被卤素原子、羟基或氨基取代；或者，所述C6-C10芳基上相邻的两个取代基可以与所连接的碳原子一起形成6元脂肪环；

[0043] A1、A2、A3、A4中的一个为NR12，其余均为CR11；或者，A1、A2、A3、A4均为CR11；

[0044] R11各自独立地选自H、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基，其中，所述苯基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基上的氢原子可被羟基、氨基、卤素原子取代；

[0045] 或者，当A1为CR11时，R11可与R1相连并同其连接的碳原子一起形成取代或未取代的7-8元脂肪环；其中，所述取代的取代基为卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基；

[0046] R12不存在；或为O，形成相应的氮氧化物

[0047] 进一步优选地，在通式II、III或IV表示的化合物中：

[0048] L1和L3不存在或为C1-C2亚烷基；

[0049] L2为亚甲基；

[0050] L4不存在或为O；

[0051] R1为H、羟基、氨基、甲基、乙基、苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基或吡啶基，其中，所述苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基和吡啶基非必须地被1-3个选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、甲基或甲氧基中的取代基所取代；

[0052] R2为H、羟基、氨基或甲基；

[0053] R3为H、苯基或噻吩基，其中，所述苯基或噻吩基非必须地被1-3个选自卤素、甲基、甲氧基或三氟甲基中的取代基所取代；

[0054] R4为苯基、萘基、吡啶基或5,6,7,8-四氢化萘基，其中，所述苯基、萘基、吡啶基或5,6,7,8-四氢化萘基非必须地被1-3个选自卤素、羟基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧羰基中的取代基所取代；

[0055] A1、A2、A3、A4中的一个为N，其余均为CR11；或者，A1、A2、A3、A4均为CR11；

[0056] R11为H、卤素、甲基、甲氧基或苯基；

[0057] 或者，当A1为CR11时，R11可与R1相连并同其连接的碳原子一起形成二氮杂 环。

[0058] 最优选地，通式(I)所示的五元唑类杂环化合物具体为以下化合物：

[0059]

[0060]

[0061]

[0062]

[0063]

[0064]

[0065] 本发明的另一目的是提供如通式(I)所示的五元唑类杂环化合物及其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物或其药学上可以接受的盐在预防或治疗由TGR5介导的疾病中的用途，其包括给予患有上述疾病的患者治疗有效量的选自
如通式(I)所示的五元唑类杂环化合物及其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物或其药学上可以接受的盐的一种或几种化合物。

[0066] 本发明的另一目的是提供如通式(I)所示的五元唑类杂环化合物及其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物或其药学上可以接受的盐在制备作为TGR5激动剂的药物中的用途，以及在制备用于预防或治疗由TGR5介导的疾病的药物
中的用途。

[0067] 所述由TGR5介导的疾病如糖尿病、肥胖症等代谢综合症。

[0068] 本发明的又一目的在于提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自如通式(I)所示的五元唑类杂环化合物及其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物或其药学上可以接受的盐中的一种或几种作为活性成分，以及药学上可接
受的辅料。

[0069] 本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、溶液剂、混悬剂和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体载体或稀释液中。本发明的药物组合物也可以储存在适宜的注射或滴注的消毒器具中。该药物组合物中还可包含气味剂、香味剂等。

[0070] 在本发明中，所述的药物组合物含有安全有效量（如0.1-99.9重量份，优选1-90重量份）的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及其余量的药学上可接受的载体或赋形剂，其中组合物的总重量为100重量份。或者，本发明所述的药物组合物含有占总重量0.1-99.9重量%，优选占总重量1-90重量%的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及其余量的药学上可接受的载体或赋形剂，其中组合物的总重量为100重量%。

[0071] 在另一优选例中，通式(I)化合物与药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂的优选比例是，通式(I)作为活性成分占总重量60%以上，其余部分占总重量0-40%，其余部分的量优选为1-20%，最优选为1-10%。

[0072] 此外，在所述的药物组合物中，还可含有其它一种或多种治疗或预防糖尿病的药物：二甲双胍、TZD类、DPP4类降糖药等。当所述的药物组合物中含有额外的治疗或预防糖尿病的药物活性成分时，该活性成分的用量通常可以是现有技术中的常规用量或更低。

[0073] 本发明提供的通式(I)所示的五元唑类杂环化合物或包含通式(I)化合物的药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，给药途径可以包括口服、鼻腔吸入、透皮吸收、肺部给药或胃肠道等。优选的给药途径为口服。优选为单位剂型，且每剂包含有效成分
0.01mg-200mg，优选0.5mg-100mg，一次或分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应根据具体治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最合适的剂
量。

[0074] 本发明的药物组合物可通过口服以及静脉内、肌内或皮下等途径给药。从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充
的胶囊。药物组合物的口服给药是优选的。

[0075] 固态载体包括：淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和白陶土等，而液态载体包括：无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油) 等，只要适合活性成分的特性和所需的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，例如调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。

[0076] 可注射的制剂包括，但不局限于，无菌的、可注射的、含水的、含油的溶液、悬浊液、乳液等。这些制剂还可以被配置胃肠外合适的稀释剂、分散剂、润湿剂、悬浮剂等。这样可注射的制剂可以通过在截留细菌的过滤器中过滤灭菌。这些制剂还可以用杀菌剂配置，所述的杀菌剂溶解或分散在可注射的介质中或用本领域已知的其他方法。

[0077] 本发明还提供了一类通式(I)所示的五元唑类杂环化合物或其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物或其药学上可以接受的盐的制备方法。

[0078] 本发明中通式（I）所示的五元唑类杂环化合物可以通过多种步骤和合成路线制备，代表性的步骤和合成方法如反应路线1-9，但不限于下述方法，除非专门定义，反应路线中各取代基的定义与上述通式（I）中的定义相同。

[0079] 根据取代基和芳环类型的不同，关键中间体23及其类似物的制备可参考反应路线1-3。

[0080]

[0081] 反应路线1

[0082] 相应的卤代芳烃类化合物1（可购买得到）在强碱的作用下与甲酸衍生物发生亲电加成反应生成化合物2，再经金属催化的偶联反应得到化合物3。所述强碱包括n-BuLi、s-
BuLi、LDA、NaHMDS等，优选LDA（Synthesis,1999,2,306-311）；所用甲酸衍生物如DMF、甲酸乙酯或甲酸甲酯；反应溶剂为THF、二氧六环、DME、甲苯、苯等，优选THF；反应温度介于-100℃到室温，最佳温度为-78℃。所述金属催化的偶联反应包括Ni、Pd、Ru、Cu等金属催化的Suzuki、Heck、Negishi、Still、Ullmann偶联等；所参与的反应原料包括相应的硼酸、硼酸酯、格式试剂、锡试剂、酚等；反应中所用碱非限制性地包括碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氟化铯、氟化钾、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱以及叔丁醇钠、叔 丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环(5.4.0)-十一-7-烯(DBU)等有机碱，优选碳酸钾（Synlett,
1999,1,45-48）；反应中所用配体包括三苯基膦、BINAP、三丁基膦、三叔丁基膦、dppf、P(o-tolyl)3、dppp、dppe等；反应溶剂包括甲苯、苯、DMF、DME、乙腈、二氧六环、DMSO、水、甲醇、乙醇、THF或其混合溶剂等，优选DME、甲苯；反应温度介于室温到200℃。醛3与盐酸羟胺在碱的作用下缩合生成肟4；所用碱包括有机碱或无机碱，如三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠等；
反应在极性溶剂中进行，如甲醇、乙醇、DMF、水等或其混合溶剂；反应温度介于0℃到60℃，最佳温度为室温。化合物4被还原剂或催化氢化还原得到相应的胺5；所述还原剂包括
NaBH4、LiAlH4、DIBAL-H、Red-Al、NaBH(OAc)3、NaBH3CN、Na-NH3、BH3、Et3SiH等；所述催化氢化包括Ni、Pd、Pd-C、Pd(OH)2、Pt、PtO2、Ru、Rh等催化的氢化反应；反应溶剂包括甲苯、苯、DMF、DME、乙腈、二氧六环、DMSO、水、甲醇、乙醇、THF或其混合溶剂等，优选THF、甲醇；反应压力为
1-10个大气压，优选为1个大气压；反应温度介于-80℃到100℃。

[0083] 或者，醛3可被还原剂或催化氢化还原得到相应的醇6；所述还原剂包括NaBH4、LiAlH4、DIBAL-H、Red-Al、NaBH(OAc)3、NaBH3CN、Na-NH3、BH3、Et3SiH等；所述催化氢化包括Ni、Pd、Pd-C、Pd(OH)2、Pt、PtO2、Ru、Rh等催化的氢化反应；反应溶剂包括甲苯、苯、DMF、DME、乙腈、二氧六环、DMSO、水、甲醇、乙醇、THF或其混合溶剂等，优选THF、甲醇；反应温度介于-
80℃到100℃。醇6在碱的作用下与DPPA反应生成叠氮化物7；所用碱为有机碱，如三乙胺、DIAD/三苯基膦、DEAD/三苯基膦、DIPEA、DBU、DMAP等，优选为DBU；反应溶剂包括THF、CH3CN、DME、甲苯等非质子溶剂，优选为THF；反应压力为1-10个大气压，优选为1个大气压；反应温度介于0℃到100℃，最佳温度为所用溶剂的回流温度。化合物7经过还原得到化合物5；所述还原条件包括LiAlH4、DIBAL-H、Red-Al、BH3等参与的还原剂还原，Ni、Pd、Pd-C、Pd(OH)2、Pt、PtO2、Ru、Rh等催化的催化氢化还原以及温和条件的Staudinger反应(.Tetrahedron,1981,
37,437-472)；反应溶剂包括甲苯、苯、二氧六环、DMSO、水、甲醇、乙醇、THF或其混合溶剂等，优选THF、甲醇；反应压力为1-10个大气压，优选为1个大气压；反应温度介于-80℃到100℃；
Staudinger反应所用试剂为过量的Ph3P，反应在THF-H2O混合溶剂中进行，温度介于0℃到80℃，室温最佳。

[0084]

[0085] 反应路线2

[0086] 当通式（I）中A1、A3、A4为CH，A2为N时，其合成可参考反应路线2（Tetrahedron,2004,60,4481-4490）。原料甲基酮8（可购买得到）与氰基乙酸酯在弱碱条件及脱水条件下发生Knoevenagel缩合反应得到化合物9，其中，R为C1-C5的烷基，优选为甲基或乙基；所述弱碱包括一级胺、二级胺、三级胺、乙酸铵、KF、CsF、吡啶、哌啶、三氧化二铝等；所述脱水条件包括硫酸镁、硫酸钠等干燥剂、分子筛、分水器等条件；反应溶剂包括甲苯、苯、THF、DMF、二氯甲烷等，优选甲苯；反应温度介于室温到200℃，最佳温度为溶剂回流温度。化合物9具有顺反异构，不用分离直接与DMFDMA脱水缩合得到化合物10；反应既可在无溶剂条件下完
成，也可在THF、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、DMF等溶剂中进行；反应温度介于-20℃到40℃。
化合物10可在酸性的干燥的卤化氢参与下直接关环得到化合物11；所述干燥的卤化氢包括
HCl气体、HBr气体、HI气体、HCl的乙酸乙酯溶液、HCl的二氧六环溶液、HBr的二氧六环溶液、HBr的乙酸乙酯溶液、HBr的乙酸溶液等，优选HCl的乙酸乙酯溶液；反应溶剂包括乙酸乙酯、THF、二氧六环、DME、乙酸等；反应温度介于0℃到80℃，最佳温度为室温。化合物11可被还原剂还原得到醇12；所述还原剂包括NaBH4、NaBH4/CaCl2、LiAlH4、DIBAL-H、Red-Al、NaBH(OAc)3、NaBH3CN、Na-NH3、BH3、Et3SiH等，优选DIBAL-H；反应溶剂包括甲苯、苯、DME、二氧六环、水、甲醇、乙醇、THF或其混合溶剂、二氯甲烷等，优选二氯甲烷；反应温度介于-100℃到
100℃，最佳温度为-78℃。从化合物12到化合物14以及化合物15到化合物17的制备过程类
似前面所述。化合物12到化合物15以及化合物14到化合物17的脱卤反应是在还原剂或催化
氢 化的条件下实现，同前面所述类似；优选条件为在碱和钯碳存在下的催化氢化；所述碱为有机碱或无机碱，如三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠等，优选三乙胺；反应在极性溶剂中进行，如甲醇、乙醇、DMF、水等或其混合溶剂；反应压力为1-10个大气压，优选为1个大气压；反应温度为0℃到80℃，最佳温度为室温。

[0087]

[0088] 反应路线3

[0089] 对于芳环结构特殊的情况，化合物20可由相应的酸18经酯化偶联得到，具体参考反应路线3。其中，其中，R为C1-C5的烷基，优选为甲基或乙基，L表示不存在或(CR9R10)n，比相应的L2少一个碳原子，R9、R10的定义同前。所述的酯化方法包括酸催化的酯化，重氮甲烷的酯化，先形成酰氯后再酯化等方法；其中所述的酸包括浓硫酸、浓盐酸、对甲苯磺酸等；制备酰氯所用试剂包括氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯等；反应溶剂包括二氯甲烷、甲苯、苯、甲醇、乙醇、丙醇等；反应温度介于-20℃到80℃。所述的偶联条件同前所述，优选钯催化的Suzuki偶联反应。从化合物20到化合物23的制备过程类似前面所述。

[0090]

[0091] 反应路线4

[0092] 当通式(Ⅰ)表示的化合物具有通式（II）的结构时，可由反应路线4所示方法制备得到。

[0093] 中间体23和直接购买得到或由23a制备的酰氯在碱的作用下反应得到酰胺化合物24；所述由23a制备酰氯所用的氯化试剂包括氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯等，反应溶剂包括二氯甲烷、甲苯、苯、甲醇、乙醇、丙醇等，反应温度介于-20℃到80℃，最佳温度为溶剂的回流温度；所用的碱包括有机碱或无机碱，如三乙胺、DIPEA、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠等，优选三乙胺；反应溶剂包括二氯甲烷、乙腈、DMF等，优选二氯甲烷；反应温度为0℃到100℃，最佳温度为室温。或者，中间体23也可在缩合试剂存在下和相应的酸
23a直接反应得到24；所用缩合试剂包括二环己基碳二亚胺(DCC)、偶氮二羧酸二乙酯/三苯基磷、碳酰二咪唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、O-(1H-苯并三唑-
1-基)-N，N，N′，N′-四甲基异脲四氟化硼(TBTU)、HATU等；反应所需碱包括有机碱及无机碱如三乙胺、DIEA、1-羟基-苯并-三氮唑（HOBt）、DBU、碳酸钾、碳酸钠；反应溶剂包括DCM、DCE、乙腈、THF、甲苯、DMF等，最常用为DCM、乙腈、DMF；反应温度介于0℃到100℃。化合物24在硫化试剂的作用下转变成巯酰胺化合物25（Chem Rev，2007,107,5210-5278）；所用硫化试剂包括P4S10、劳森试剂等；反应溶剂包括甲苯、苯、DME、乙腈、THF、二氯甲烷等，优选甲苯、DME；反应温度介于室温到200℃，最佳温度为溶剂的回流温度。化合物25可在脱硫试剂存在下和相应的酰肼环合得到化合物26（Chem Rev，2010,110,1809-1827；Tetrahedron 
Letters,2010,51,2660-2663）；所述酰肼可购买得到或由相应的酯与水合肼制备得到；所用脱硫试剂包括醋酸汞、苯甲酸银、三氟甲磺酸银、氧化银、醋酸银等；反应溶剂包括甲苯、苯、THF、DME、二氧六环、二 氯甲烷、DMF、正丁醇、DMSO、乙腈等；反应温度介于室温到200℃，最佳温度为室温。

[0094]

[0095] 反应路线5

[0096] 当通式(Ⅰ)表示的化合物具有通式（III）的结构时，可由反应路线5所示方法制备得到。

[0097] 中间体23和卤代烃类化合物23b（可由相应的酸制备得到，参考Tetrahedron,2002,58,10113-10126）在碱存在下反应得到化合物27；其中，R为C1-C5的烷基，优选为甲基或乙基；所述碱包括有机碱及无机碱如三乙胺、DIPEA、、DBU、碳酸钾、碳酸钠等，优选三乙胺；反应溶剂包括甲苯、苯、DME、乙腈、THF、二氯甲烷等，优选乙腈；反应温度介于-40℃到
100℃。化合物27被还原剂还原得到醇28；所述还原剂包括NaBH4、NaBH4/CaCl2、LiAlH4、DIBAL-H、Red-Al、NaBH(OAc)3、NaBH3CN、Na-NH3、BH3、Et3SiH等，优选NaBH4；反应溶剂包括甲苯、苯、DME、二氧六环、水、甲醇、乙醇、THF或其混合溶剂、二氯甲烷等，优选甲醇、乙醇；反应温度介于-40℃到100℃。化合物28通过选择性保护羟基得到化合物29；其中，P为羟基保护基，可以使用硅保护试剂来保护羟基，所述硅保护试剂包括TMSCl、TESCl、TBDMSCl、TIPSCl、TBDPSCl等，优选TBDMSCl；反应中所 用碱包括有机碱及无机碱如三乙胺、DIPEA、DBU、碳酸钾、碳酸钠、咪唑、吡啶、DMAP等，优选咪唑；反应溶剂包括甲苯、苯、DME、DMF、乙腈、THF、二氯甲烷等，优选DMF；反应温度介于0℃到100℃，最佳温度为室温。化合物29在碱存在下和相应的酰氯反应得到酰胺化合物30；所述碱包括有机碱及无机碱如三乙胺、DIPEA、DBU、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、DMAP、N-乙基吗啉、N-甲基吗啉等，优选DMAP、N-乙基吗啉、N-甲基吗啉；反应溶剂包括甲苯、苯、DME、DMF、乙腈、THF、二氯甲烷等，优选THF；反应温度介于0℃到100℃，最佳温度为溶剂的回流温度。化合物30脱保护得到化合物31；所述脱保护试剂包括四丁基氟
化铵、三氟化硼、KF、溴化锂、氯化锂、LiBF4、SiF4、TMSOTf等；反应溶剂包括甲苯、苯、DME、DMF、乙腈、THF、二氯甲烷、水、甲醇等，优选THF；反应温度介于0℃到100℃，最佳温度为室温。从羟基化合物31到叠氮化合物32的制备方法类似前面所述。化合物32经还原、分子内脱水一步得到目标化合物33（Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,5605-5608）；所述还原方法类同前面所述方法，优选Pd/C催化氢化还原；反应在极性溶剂中进行，如甲醇、乙醇、DMF、水等或其混合溶剂，优选甲醇；反应压力为1-10个大气压，优选为1个大气压；反应温度为0℃到
100℃，最佳温度为先室温然后升到溶剂的回流温度。

[0098] 当通式(Ⅰ)表示的化合物具有通式（IV）的结构时，可参考反应路线6-8所示方法制备。

[0099]

[0100] 反应路线6

[0101] 中间体23可与相应的醛或酮23c（可购买得到）在脱水剂存在下缩合得到亚胺37；所述脱水剂包括硫酸镁、硫酸钠、分子筛、分水器等；反应溶剂包括甲苯、苯、DME、DMF、乙腈、THF、二氯甲烷、甲醇等；反应温度介于0℃到200℃，最佳温度为溶剂的回流温度。原料醛34（可购买得到）与盐酸羟胺在碱存在下脱水缩合得到肟35；反应具体条件类似前 面所述。化合物35在卤代试剂作用下得到化合物36；其中，X为卤素，所述卤代试剂包括NBS、NCS、次氯酸钠、氯气、NIS等；反应溶剂包括DMF、THF、二氯甲烷、氯仿、甲醇等，优选DMF、氯仿；反应温度介于0℃到100℃。化合物36在碱的存在下与化合物37发生偶极环加成得到化合物38；所
述碱包括有机碱及无机碱如三乙胺、DIPEA、DBU、碳酸钾、碳酸钠、吡啶等，优选三乙胺；反应溶剂包括甲苯、苯、DME、DMF、THF、二氯甲烷等；反应温度介于-80℃到200℃。

[0102]

[0103] 反应路线7

[0104] 或者，中间体23可与相应的酸23d在缩合剂作用下直接缩合或与23d对应的酰氯在碱的作用下反应得到化合物39；所述缩合剂同前所述；所述酰氯的制备方法同前所述。从化合物39到化合物40的制备方法同前所述。巯酰胺40在脱硫试剂和碱的存在下同盐酸羟胺缩
合得到化合物41；所述脱硫试剂包括醋酸汞、苯甲酸银、三氟甲磺酸银、氧化银、醋酸银等；
反应溶剂包括甲苯、苯、THF、DME、二氧六环、二氯甲烷、DMF、正丁醇、DMSO、乙腈等，优选乙腈；所述碱包括有机碱及无机碱如三乙胺、DIPEA、DBU、碳酸钾、碳酸钠、吡啶等，优选三乙胺；反应温度介于室温到200℃，最佳温度为溶剂的回流温度。化合物41在酸催化下和相应的醛或酮23c反应得到化合物38；所述酸包括盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、三氟化硼、四氯化钛、氯化锌、氯化锡、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸镱等，优选对甲苯磺酸；反应溶剂包括甲苯、苯、THF、DME、二氧六环、二氯甲烷、DMF、正丁醇、DMSO、乙腈等，优选二氧六环；
反应温度介于室温到200℃。

[0105]

[0106] 反应路线8

[0107] 或者，化合物37可在卤代试剂和碱的参与下直接与肟35反应得到化合物38（Org.Lett,2011,13,2966-2969）；所述卤代试剂包括NBS、NCS、NIS、次氯酸钠、氯气、t-BuOI、t-BuOCl/NaI等，优选t-BuOCl/NaI；所述碱包括有机碱及无机碱如三乙胺、DIPEA、DBU、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、2,6-lutidine等，优选2,6-lutidine；反应溶剂包括甲苯、苯、THF、DME、二氧六环、二氯甲烷、DMF、正丁醇、DMSO、乙腈等，优选二氧六环；反应温度介于室温到200℃。

[0108]

[0109] 反应路线9

[0110] 当通式(IV)中A1为CR11时，R11可与R1相连并同其连接的碳原子一起形成取代或未取代的7-8元脂肪环化合物时，结构如48所示。其中，L1为(CH2)n,n为1~2的整数；Z为NR15 或O；R15为H或C1-C5烷基；优选地L1为亚甲基，Z为NH.

[0111] 化合物42可以购买得到或由相应的醛进行选择性保护得到，当Z为氮原子时，42可参考文献已知的方法制备(Tetrahedron Letters，2001,42,315-317)。由化合物42制备化
合物44以及化合物14制备化合物45的方法同前所述。化合物44同化合物45发生偶极环加成
得到化合物46，具体方法同前所述。化合物46脱保护得到化合物47；所用脱保护试剂根据保护基的类型不同而不同，当通式（IC）中Z为氮原子时，且保护基邻苯二甲酰基时，所述脱保护试剂可为肼或胺类化合物，具体包括水合肼、苯肼、甲基肼、甲胺、羟胺等，优选水合肼；反应溶剂包括甲苯、苯、THF、DME、二氧六环、二氯甲烷、DMF、正丁醇、DMSO、乙腈、甲醇、乙醇等；
反应温度介于0℃到100℃。化合物47可通过偶联反应或者分子内亲核取代反应得到化合物
48；所述偶联反应包括Suzuki偶联、Heck偶联、Negishi偶联、Still偶联、Ullmann反应、Buchwald-Hartwig偶联等；所述分子内亲核取代反应所用的碱包括有机强碱及无机强碱如
碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、NaH、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠、HMDSNa、HMDSK、n-BuLi等，优选NaH；反应温度介于-20℃到200℃，最佳温度为溶剂的回流温度。

[0112] 除非特别注明，本发明中所用的术语具有如下定义：

[0113] “取代”表示被一个或多个基团所替代。当多个基团从同一系列候选取代基中选择时，它们可以相同，也可以不同。例如，“可被卤素原子取代”表示可被一个或多个卤素原子取代，例如，可被1-10个卤素原子取代，可被1-5个卤素原子取代或者可被1-3个卤素原子取代。

[0114] “各自独立地”表示多个定义基团都可从同一系列候选基团中进行选择，它们互不影响，既可以相同，也可以不同。

[0115] “脂肪环”代表具有3-12个碳原子的环状烃基，且可以含有不饱和度，优选4-6元脂肪环，例如环戊烷、环戊烯、环己烷。

[0116] “烷基”包括特定碳原子个数下所有支链和直链的异构体，优选C1-C12烷基，更优选C1-C6烷基，进一步优选C1-C3烷基。代表性的例子有但不仅限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基。

[0117] “烷氧基”代表特定碳原子个数下所有支链和直链的异构体，其末端氢原子被氧原子取代。代表性的例子有但不仅限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。

[0118] “多卤代烷基”代表烷基上的氢原子任选地被1个或多个卤素原子取代。代表性的例子有但不仅限于：二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基。

[0119] “烯基”代表特定碳原子个数下的含有一到五个双键的所有支链和直链的脂肪烃链。例如C3-C12烯基，C3-C8烯基。代表性的例子有但不仅限于：乙烯基、丙烯基。

[0120] “炔基”代表特定碳原子个数下的含有一到五个三键的所有支链和直链的脂肪烃链。例如C3-C12炔基，C3-C8炔基。代表性的例子有但不仅限于：乙炔基、丙炔基。

[0121] “环烷基”代表特定碳原子个数下的非芳香性、饱和、环状的脂肪烃基团。代表性的例子有但不仅限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

[0122] “芳基”代表具有4-14个成环碳原子且遵守Hückel规则的单环或多环体系。代表性的例子有但不仅限于：苯基、α-萘基、β-萘基等。

[0123] “杂芳基”代表具有4-10个成环原子、含有一到四个杂原子(选自N、O、S)且遵守Hückel规则的单环体系。代表性的例子有但不仅限于：吡啶基、嘧啶基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡嗪基。

[0124] “杂环基”代表具有3-10个碳原子、含有一到四个选自N、O、S的杂原子的饱和或非饱和的单环非芳香体系。代表性的例子有但不仅限于：氮杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉等。

[0125] “卤素”包括氟、氯、溴和碘。

[0126] 本发明中烷基、烯基或环烷基上的取代，如没有指明发生在特定的碳原子上，则表示可以发生在任何取代基个数尚未达到饱和的碳原子上。

[0127] 本发明中苯环或者杂环上的取代，如没有指明发生在特定的原子上，则表示可以发生在任何未被除氢以外的其它原子取代的位置上。

[0128] “有效治疗剂量”表示与没有接受该剂量治疗的对象相比，接受该剂量治疗的对象的疾病、紊乱、副作用等得到治愈、改善、有效预防或者其发生率显著降低。此外，它还包括增强正常生理功能的有效剂量。

[0129] “药学上可接受的盐”可以直接在化合物的制备和纯化过程中得到，也可以间接的通过该化合物的游离酸或游离碱与另外一种合适的碱或酸反应得到。具体地，本发明的部分化合物含有碱性官能团，可以与合适的酸形成药学上可接受的盐的。所述合适的酸可以
是无机酸，也可以是有机酸。药学上可接受的盐的代表性例子包括但不限于：盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、草酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、精氨酸盐等。本发明的部分化合物含有酸性官能团，可以与合适的碱形成药学上可接受的
盐。所述合适的碱可以是无机碱，也可以是有机碱。药学上可接受的盐的代表性例子包括但不限于：与无机离子形成的盐，如钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、铝盐、锌盐、铵盐 等；与有机碱形成的盐，如甲胺盐、乙胺盐、三乙胺盐、葡甲胺盐、氨基丁三醇盐等。或者，本发明的部分化合物芳香杂环上的氮原子与相应的无机酸或有机酸反应生成季铵盐。

[0130] 药学上可接受的盐的代表性例子包括但不限于：等。

[0131] 本发明的部分化合物具有一个或多个手性中心，例如但不仅限于当通式(I)中a位为单键时，因而可能存在外消旋体、外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、非对映异构混合物等多种形式。通式(I)所示化合物的所有这些异构形式都在本发明的保护范围内。通式(I)所示的化合物可能由于某个基团自由旋转受限而存在旋转异构体，因此某一种形式
的旋转异构体以及多种旋转异构体的混合体也在本专利的发明范围内。

[0132] “溶剂合物”在文中用来描述包含本发明化合物和化学计量量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子(如乙醇)的分子络合物。当所述溶剂是水时采用术语“水合物”。

具体实施方式

[0133] 以下将以实施例进一步说明本发明。需要特别指出的是，这些实施例只用于举例说明本发明，而不以任何方式限制本发明。实例中的所有参数及其余说明，除另加说明外，都是以质量为依据的。柱层析分离所用填料若未说明均为硅胶。下列实施例中未注明具体
条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。

[0134] 除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

[0135] 制备实施例

[0136] 实施例1：3-((3-(3,5-双三氟甲基苯基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基)-4-苯基吡啶

[0137]

[0138] 4-溴吡啶-3-醛

[0139] 氮气保护下，5.83g（30mmol）4-溴吡啶盐酸盐悬浮于干燥的THF中。在-78°C下，向 其中缓慢滴加37.5mL LDA（2M THF/正庚烷/乙基苯溶液）。加毕，反应液继续搅拌30分钟后，缓慢滴加10ml干燥的DMF（130mmol）。加毕，反应液在2小时内缓慢升温到室温后，继续搅拌30分钟。滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次。乙酸乙酯层再用饱和食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。有机层过滤浓缩后硅胶拌样柱层析（石油醚：乙酸乙酯=10:1），得
1.65g（29%）浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.36(s,1H),8.98(s,1H),8.54(d,J=
5.4Hz,1H),7.61(d,J=5.3Hz,1H);MS(ESI+)m/z 187.8(M+H)+。

[0140] 4-苯基吡啶-3-醛

[0141] 将1.50g（8mmol）4-溴吡啶-3-醛，1.18g（9.6mmol）苯硼酸，2.2g（16mmol）碳酸钾，463mg（0.4mmol）四（三苯基膦）钯混悬于乙二醇二甲醚/水（40ml/8ml）混合溶剂中，氮气置换后，反应液升温到85°C反应3h，TLC检测至反应完毕。反应液冷却至室温后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯层再用饱和食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。有机层过滤浓缩后硅胶拌样flash柱层析（0-10%乙酸乙酯/石油醚），得1.15g（78%）浅黄色固体。 1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ10.07(s,1H),9.14(s,1H),8.80(d,J=5.2Hz,1H),7.55–7.48(m,3H),
7.45–7.37(m,3H);MS(ESI+)m/z 184.0(M+H)+。

[0142] 4-苯基吡啶-3-醛肟

[0143] 室温下，将750mg（4.1mmol）4-溴吡啶-3-醛，848mg（6.1mmol）碳酸钾，340mg（4.9mmol）盐酸羟胺混悬于乙醇/水混合溶剂中。搅拌3小时后，浓缩反应液除去大部分溶剂，然后加水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。乙酸乙酯层再用饱和食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。有机层过滤浓缩后即得740mg（91%）白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3，顺反异构体约1:
5)δ9.57(s,0.16H),9.27(s,0.85H),8.64(m,1H),8.12(s,1H),7.56-7.43(m,3H),7.45-
7.31(m,3H);MS(ESI+)m/z 199.1(M+H)+。

[0144] （4-苯基吡啶-3-基）甲胺

[0145] 将700mg（3.5mmol）4-苯基吡啶-3-醛肟溶于甲醇中，再加入2.1ml浓盐酸和210mg的10%Pd/C。氢气置换后，反应液在室温下氢化4小时后过滤，滤液浓缩后加水稀释。用10%的氢氧化钠水溶液调节PH至中性，然后用乙酸乙酯萃取三次。乙酸乙酯层再用饱和食盐水洗
三次，无水硫酸镁干燥。有机层过滤浓缩后硅胶拌样快速（flash）柱层析（0-10%甲醇/二氯甲烷），得527mg（80%）浅黄色油状物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),8.52(d,J=5.0Hz,
1H),7.46-7.37(m,3H),7.33(m,2H),7.16(d,J=5.0Hz,1H),3.69(s,2H);MS(ESI+)m/z 
185.0(M+H)+。

[0146] N-((4-苯基吡啶-3-基)甲基)-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺

[0147] 室温下，将315mg（1.7mmol）（4-苯基吡啶-3-基）甲胺，485mg（1.88mmol）3,5-双三氟甲基苯甲酸，969mg（2.55mmol）2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′,N-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU），563μl（3.4mmol）N，N–二异丙基乙胺（DIEA）混合于乙腈中。反应液搅拌5小时后浓缩，残渣用饱和碳酸氢钠水溶液稀释后再用乙酸乙酯萃取三次。乙酸乙酯层再用饱和食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。有机层过滤浓缩后硅胶拌样flash柱层析（0-30%乙酸乙酯/石油醚），得680mg（94%）白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.34(t,J=4.9Hz,1H),8.69(s,1H),
8.55(d,J=4.8Hz,1H),8.40(s,2H),8.30(s,1H),7.47(d,J=4.3Hz,3H),7.45–7.39(m,1H),
+ +
7.30(d,J=5.0Hz,1H),4.56(d,J=5.2Hz,2H);MS(ESI )m/z 425.1(M+H)。

[0148] N-((4-苯基吡啶-3-基)甲基)-3,5-双三氟甲基苯甲基巯酰胺

[0149] 将415mg（1mmol）N-((4-苯基吡啶-3-基)甲基)-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺溶于干燥的甲苯中，再加入600mg（1.2mmol）劳森试剂。氮气保护下，反应液回流4h，冷却后，再加入饱和碳酸氢钠水溶液然后用乙酸乙酯萃取三次。乙酸乙酯层再用饱和食盐水洗三次，无水
硫酸镁干燥。有机层过滤浓缩后硅胶拌样flash柱层析（0-40%乙酸乙酯/石油醚），得292mg（66%）浅黄色固体。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.64(s,1H),8.54(d,J=5.0Hz,1H),8.01(s,1H),
7.96(s,2H),7.53–7.41(m,5H),7.38(d,J=5.0Hz,1H),5.06(s,2H);MS(ESI+)m/z440.9(M+
H)+。

[0150] 3-((3-(3,5-双三氟甲基苯基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基)-4-苯基吡啶

[0151] 氮气保护下，将110mg（0.25mmol）N-((4-苯基吡啶-3-基)甲基)-3,5-双三氟甲基苯甲基巯酰胺溶于干燥的二氯甲烷中，向反应液中依次加入22mg（0.3mmol）乙酰肼，150mg（0.5mmol）苯甲酸银，43μl（0.75mmol）醋酸。反应液在室温下搅拌24小时后变成黑色溶液，TLC监测至大部分原料反应完。反应液浓缩后加水稀释，用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥。有机层过滤浓缩后制备TLC纯化(CH2Cl2/MeOH=25:1)得35mg（31%）白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,J=4.9Hz,1H),
8.09(s,1H),7.93(s,1H),7.79(s,2H),7.49-7.38(m,3H),7.23(d,J=4.9Hz,1H),7.09(m,
2H),5.13(s,2H),2.37(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ153.2,152.1,150.3,148.9,147.5,
136.3,132.5(q,J=33.8Hz,2C),129.2,129.1(3C),128.4,127.6(2C),127.1,124.7,124.0
(q,J=271Hz,2C),123.6,121.2,44.5,11.1;MS(ESI+)m/z 463.2(M+H)+。

[0152] 实施例2：3-((3-(3,5-双三氟甲基苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基)-4-苯基吡啶

[0153]

[0154] 除了以甲酰肼代替乙酰肼之外，参照实施例1的方法制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,J=4.8Hz,1H),8.50(s,1H),7.96(s,1H),7.92(s,1H),7.74(s,2H),7.41–7.34(m,
1H),7.30(t,J=7.3Hz,2H),7.22(d,J=4.8Hz,1H),6.94(d,J=7.2Hz,2H),5.21(s,2H)；MS
(ESI+)m/z 449.1(M+H)+。

[0155] 实施例3：3-((3-(3,5-双三氟甲基苄基)-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基)-4-苯基吡啶

[0156]

[0157] 2-(3,5-双三氟甲基苯基)-N-((4-苯基吡啶-3-基)甲基)乙酰胺

[0158] 除了以3,5-双三氟甲基苯乙酸代替3,5-双三氟甲基苯甲酸之外，参照N-((4-苯基吡啶-3-基)甲基)-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺的方法制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,
1H),8.54(d,J=4.3Hz,1H),7.78(s,1H),7.64(s,2H),7.45–7.35(m,3H),7.26–7.22(m,2H),
7.17(d,J=4.8Hz,1H),5.77(s,1H),4.50(d,J=5.6Hz,2H),3.52(s,2H)；MS(ESI+)m/z 439.2
(M+H)+。

[0159] 2-(3,5-双三氟甲基苯基)-N-((4-苯基吡啶-3-基)甲基)乙基巯酰胺

[0160] 除了以2-(3,5-双三氟甲基苯基)-N-((4-苯基吡啶-3-基)甲基)乙酰胺代替N-((4-苯基吡啶-3-基)甲基)-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺之外，参照N-((4-苯基吡啶-3-基)甲
基)-3,5-双三氟甲基苯甲基巯酰胺的方法制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.47(d,J=5.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.80(s,1H),7.69(s,2H),7.44-7.33(m,3H),7.24-7.14(m,
3H),4.85(d,J=4.8Hz,2H),4.02(s,2H)；MS(ESI+)m/z 455.0(M+H)+。

[0161] 3-((3-(3,5-双三氟甲基苄基)-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基)-4-苯基吡啶

[0162] 除了以2-(3,5-双三氟甲基苯基)-N-((4-苯基吡啶-3-基)甲基)乙基巯酰胺代替N-((4-苯基吡啶-3-基)甲基)-3,5-双三氟甲基苯甲基巯酰胺，以苯甲酰肼代替乙酰肼之
外，参照实施例1的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),7.89(s,1H),7.69(s,
+ +
1H),7.48(s,9H), 7.20(m,4H),5.09(s,2H),3.97(s,2H);MS(ESI )m/z539.0(M+H)。

[0163] 实施例4：3-((3-(3,5-双三氟甲基苄基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基)-4-苯基吡啶

[0164]

[0165] 除了以甲酰肼代替苯甲酰肼之外，参照实施例3的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.64(d,J=5.0Hz,1H),8.42(s,1H),7.72(d,J=6.3Hz,2H),7.46(d,J=6.7Hz,5H),
7.21(d,J=5.0Hz,1H),7.12–7.03(m,2H),4.99(s,2H),3.87(s,2H)；MS(ESI+)m/z463.1(M+
H)+。

[0166] 实施例5：3-((3-(3,5-双三氟甲基苄基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基)-4-苯基吡啶

[0167]

[0168] 除了以乙酰肼代替苯甲酰肼之外，参照实施例3的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.56(brs,1H),7.89(s,1H),7.68(s,1H),7.48(m,5H),7.18(m,3H),4.92(s,2H),
3.93(s,2H),2.31(s,3H);MS(ESI+)m/z477.2(M+H)+。

[0169] 实施例6：3-((3-(3,5-双三氟甲基苄基)-5-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基)-4-苯基吡啶

[0170]

[0171] 除了以吡啶-4-酰肼代替苯甲酰肼之外，参照实施例3的方法制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(d,J=5.7Hz,2H),8.57(d,J=4.9Hz,1H),7.89(s,1H),7.72(s,1H),
7.57-7.40(m,7H),7.21(d,J=4.9Hz,1H),7.15(d,J=3.7Hz,2H),5.14(s,2H),4.06(s,2H)；
MS(ESI+) m/z540.1(M+H)+。

[0172] 实施例7：3-((3-(3,5-双三氟甲基苄基)-5-乙基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基)-4-苯基吡啶

[0173]

[0174] 除了以丙酰肼代替苯甲酰肼之外，参照实施例3的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55(d,J=4.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.67(s,1H),7.48(d,J=6.6Hz,5H),7.18(d,J=
4.4Hz,3H),4.92(s,2H),3.95(s,2H),2.58(q,J=7.5Hz,2H),1.34(t,J=7.5Hz,3H)；MS(ESI
+ +
)m/z491.1(M+H)。

[0175] 实施例8：3-((3-(3,5-双三氟甲基苯乙基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基)-4-苯基吡啶

[0176]

[0177] 3-(3,5-双三氟甲基苯基)-N-((4-苯基吡啶-3-基)甲基)丙酰胺

[0178] 除了以3,5-双三氟甲基苯丙酸代替3,5-双三氟甲基苯甲酸之外，参照N-((4-苯基吡啶-3-基)甲基)-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺的方法制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.41(m,
2H),7.79(s,3H),7.51–7.42(m,3H),7.40–7.30(m,3H),4.36(m,2H),3.03(t,J=7.5Hz,2H),
2.52(t,J=7.5Hz,2H);MS(ESI+)m/z453.0(M+H)+。

[0179] 3-(3,5-双三氟甲基苯基)-N-((4-苯基吡啶-3-基)甲基)丙基巯酰胺

[0180] 除了以3-(3,5-双三氟甲基苯基)-N-((4-苯基吡啶-3-基)甲基)丙酰胺代替N-((4-苯基吡啶-3-基)甲基)-3,5-双三氟甲基苯甲酰胺之外，参照N-((4-苯基吡啶-3-基)甲
基)-3,5-双三氟甲基苯甲基巯酰胺的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.51(brs,2H),
7.72(s,1H),7.61(s,2H),7.45(m,4H),7.31-7.16(m,2H),4.84(d,J=5.0Hz,2H),3.16(t,J=
+ +
7.7Hz,2H),2.84-2.68(m,2H);MS(ESI )m/z469.0(M+H)。

[0181] 3-((3-(3,5-双三氟甲基苯乙基)-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基)-4-苯基吡啶

[0182] 除了以3-(3,5-双三氟甲基苯基)-N-((4-苯基吡啶-3-基)甲基)丙基巯酰胺代替N-((4-苯基吡啶-3-基)甲基)-3,5-双三氟甲基苯甲基巯酰胺之外，参照实施例1的方法制
备。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.63(d,J=5.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.72(s,1H),7.53(s,2H),
7.50–7.41(m,3H),7.23(d,J=4.9Hz,1H),7.14(m,2H),4.88(s,2H),3.21–3.06(m,2H),
2.68–2.50(m,2H),2.25(s,3H);MS(ESI+)m/z491.1(M+H)+。

[0183] 实施例9：3-((3-(3,5-双三氟甲基苯乙基)-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基)-4-苯基吡啶

[0184]

[0185] 除了以苯甲酰肼代替乙酰肼之外，参照实施例1的方法制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J=4.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.74(s,1H),7.59–7.35(m,10H),7.19(d,J=
4.5Hz,1H),7.07(d,J=5.2Hz,2H),5.04(s,2H),3.25–3.14(m,2H),2.70–2.58(m,2H)；MS
(ESI+)m/z553.2(M+H)+。

[0186] 实施例10：3-((3-(3,5-双三氟甲基苯乙基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基)-4-苯基吡啶

[0187]

[0188] 除了以甲酰肼代替乙酰肼之外，参照实施例1的方法制备。MS(ESI+)m/z 477.1(M++
H)。

[0189] 实施例11：3-((5-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-(2-氟苯基)吡啶

[0190]

[0191] 2-氰基-3-(2-氟苯基)丁-2-烯酸乙酯

[0192] 将30.3mL（250mmol）2'-氟苯乙酮，26.7mL（250mmol）氰基乙酸乙酯，5.78g（75mmol）乙酸铵，12.8mL（225mmol）乙酸混合于甲苯中，回流10小时并用分水器除去反应生成的水。反应液加水稀释后用乙醚萃取，乙醚层依次用水，0.5N盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗，无水硫酸镁干燥。过滤后滤液浓缩硅胶拌样柱层析（石油醚：乙酸乙酯=20:1） 得36.8g（63%）无色油。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.43(m,1H),7.36–7.10(m,3H),4.35(q,J=+ +
7.1Hz,2H),2.67(s,3H),1.38(t,J=7.1Hz,3H);MS(ESI )m/z234.0(M+H)。

[0193] 2-氰基-5-(二甲氨基)-3-(2-氟苯基)戊-2,4-二烯酸乙酯

[0194] 冰浴下，将26.2mL（197mmol）N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛缓慢滴加到36.6g（157mmol）2-氰基-3-(2-氟苯基)丁-2-烯酸乙酯中。反应液缓慢升至室温，约2小时后反应液变成紫色。然后向反应液中加入石油醚，搅拌半小时后过滤得40.5g（90%）紫色固体粗品，无需纯化可直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,CDCl3,ca 3:7 mixture of cis 
andtrans isomers)δ7.46–7.34(m,1H),7.28–6.99(m,4H),6.52(d,J=12.5Hz,0.67H),6.45(d,J=12.5Hz,0.34H),5.95(d,J=12.5Hz,0.34H),4.26(q,J=7.1Hz,1.3H),4.03(q,J=
+
7.1Hz,0.7H),3.03–2.97(m,6H),1.33(t,J=7.1Hz,2H),1.15(t,J=7.1Hz,1H);MS(ESI )m/
z289.1(M+H)+。

[0195] 2-氯-4-(2-氟苯基)烟酸乙酯

[0196] 室温下，将40.5g（140mmol）2-氰基-5-(二甲氨基)-3-(2-氟苯基)戊-2,4-二烯酸乙酯溶于500mL4N氯化氢的乙酸乙酯溶液。反应液在室温下搅拌36小时后浓缩整除大部分
溶剂，加水稀释后用乙酸乙酯萃取三次。乙酸乙酯层依次用水，0.5N盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗，无水硫酸镁干燥。过滤后滤液浓缩硅胶拌样柱层析（石油醚：乙酸乙酯=
20:1）得30.6g（78%）无色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J=5.1Hz,1H),7.43(m,1H),
7.34–7.27(m,2H),7.24–7.12(m,2H),4.18(q,J=7.1Hz,2H),1.08(t,J=7.1Hz,3H);MS(ESI
+)m/z 280.1(M+H)+。

[0197] (2-氯-4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲醇

[0198] 氮气保护下，将30.6g（109mmol）2-氯-4-(2-氟苯基)烟酸乙酯溶于干燥的二氯甲烷中。在-78°C下，向反应液中缓慢滴加218mL（327mmol）DIBAL-H（1.5M甲苯溶液）。滴毕，反应液再在-78°C下搅拌1.5小时，然后用1M酒石酸甲钠水溶液淬灭。混合液用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层再用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤后浓缩得到22g（89%）的黄色固体粗品，可无需纯化可直接用于下一步反应。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.40(d,J=5.0Hz,1H),
7.61-7.43(m,2H),7.43-7.24(m,3H),4.40(s,2H);MS(ESI+)m/z237.9(M+H)+。

[0199] 3-(叠氮甲基)-2-氯-4-(2-氟苯基)吡啶

[0200] 冰浴下，将20g（84mmol）(2-氯-4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲醇，36.5mL（244mmol）DBU，42.1mL（195mmol）依次加入到四氢呋喃中。氮气保护下，反应液回流5小时，冷却后浓缩除去大部分溶剂。残渣加水稀释后用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用食盐水洗三次，无水硫 酸镁干燥。过滤后滤液浓缩硅胶拌样柱层析（石油醚：乙酸乙酯=20:1）得19.3g（87%）无色油。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.43(d,J=5.0Hz,1H),7.57–7.07(m,5H),4.40(brs,2H);MS(ESI+)m/z263.1(M+H)+。

[0201] (2-氯-4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐

[0202] 冰浴下，将19.3g（74mmol）3-(叠氮甲基)-2-氯-4-(2-氟苯基)吡啶溶于THF/水（70/20mL），向混合液中分批加入38.8g（148mmol）三苯基膦。室温反应过夜后，反应液加浓盐酸酸化至PH约为1。将反应液浓缩除去大部分溶剂后加入乙酸乙酯，乙酸乙酯层用水萃取五次。合并水层并用固体氢氧化钠碱化至中性，再用乙酸乙酯萃取三次。乙酸乙酯层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液酸化。混合液室温搅
1
拌过夜后过滤得14.4g（63%）白色固体。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J=4.9Hz,1H),7.50–
7.38(m,1H),7.25(m,2H),7.19(m,1H),7.13(d,J=4.9Hz,1H),3.75(s,2H);MS(ESI+)m/
z237.1(M+H)+。

[0203] (4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐

[0204] 将10g（32mmol）(2-氯-4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐溶于甲醇后，向其中加入30mL三乙胺，3.3g10%的钯碳。反应液再室温下氢化3小时后过滤，滤液浓缩后加水稀
释。氢氧化钠碱化后，混合液用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液用4N氯化氢的乙酸乙酯溶液酸化。混合液室温搅拌过夜后过滤得白色固
体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),8.56(d,J=4.9Hz,1H),7.42(m,1H),7.30-7.22(m,
2H),7.21–7.13(m,2H),3.78(s,2H);MS(ESI+)m/z203.1(M+H)+。

[0205] 2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙酸甲酯

[0206] 室温下，将15g（55mmol）2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙酸溶于无水甲醇中，再向其中加入1.05g（5.5mmol）对甲苯磺酸一水合物。反应液室温搅拌过夜后浓缩蒸除大部分溶剂，加水稀释后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液，食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液浓缩得15.07g（95%）无色油，可无需纯化可直接用于下一步反应。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.75(s,2H),3.77(s,2H),3.74(s,3H)。

[0207] 2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-溴乙酸甲酯

[0208] 氮气保护下，将15.07g（52.6mmol）2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙酸甲酯，1.73g（10.52mmol）AIBN，9.56g（53.7mmol）NBS溶于四氯化碳中。反应液回流48小时后，冷却过滤，滤液浓缩硅胶拌样柱层析（石油醚：乙酸乙酯=50:1）得13g（67%）浅黄色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,2H),7.87(s,1H),5.40(s,1H),3.84(s,3H)。

[0209] 2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲氨基)乙酸甲酯

[0210] 冰浴且氮气保护下，216μl（1.56mmol）三乙胺滴加到380mg（1.04mmol）2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-溴乙酸甲酯的乙腈溶液中，反应液搅拌半小时后，向其中滴加210mg（1.04mmol）(4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺的乙腈溶液。加毕，反应液缓慢升至室温，搅拌3小时后浓缩整除溶剂。残渣加水稀释后用乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液浓缩硅胶拌样flash柱层析（0-30%乙酸乙酯/石油醚）得
180mg（35%）浅黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.59(d,J=5.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.73(s,2H),7.45–7.32(m,1H),7.17(m,4H),4.33(s,1H),3.69(s,2H),3.66(s,
3H);LCMS(ESI+)m/z487.1(M+H)+。

[0211] 2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲氨基)乙醇

[0212] 室温下，将2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲氨基)乙酸甲酯溶于无水乙醇后，加入35mg（0.9mmol）硼氢化钠。室温反应1小时后，反应液加水淬灭。
然后将混合液浓缩除去大部分溶剂，残渣加水稀释后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用食盐
水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液浓缩硅胶拌样flash柱层析（0-3%甲醇/二氯甲烷）
1
得98mg（71%）浅黄色固体。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),8.56(d,J=4.9Hz,1H),7.75(s,1H),7.67(s,2H),7.38(m,1H),7.24–7.15(m,3H),7.14–7.05(m,1H),3.79(m,1H),3.71–
3.62(m,2H),3.56(d,J=13.5Hz,1H),3.52–3.41(m,1H);LCMS(ESI+)m/z459.2(M+H)+。

[0213] 1-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-N-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)乙胺

[0214] 室温下，将2.05g（4.4mmol）2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲氨基)乙醇，912mg（13.4mmol）咪唑，2g（13.4mmol）TBSCl混合于DMF中。反应1.5小时后向反应液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。1
过滤后，滤液浓缩得2.53g（100%）浅黄色油,可无需纯化可直接用于下一步反应。HNMR
(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),8.56(d,J=5.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.70(s,2H),7.36(m,
1H),7.16(m,3H),7.12–7.04(m,1H),3.76(m,1H),3.65–3.55(m,2H),3.54–3.42(m,2H),
0.83(s,9H),-0.04(d,J=3.0Hz,6H);LCMS(ESI+)m/z573.3(M+H)+。

[0215] N-(1-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-羟基乙基)-N-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)呋喃-2-酰胺

[0216] 室温下，将1.3g（2.22mmol）1-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-N-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)乙胺，2.11mL（11.65mmol）N-乙基吗啉，271mg（2.22mmol）DMAP溶于干燥的THF中。氮气保护下，向混合液中加入1.11mL（11.3mmol）2-呋喃甲酰氯，反应液回流过夜。冷却后浓缩，加水稀释后用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用食盐水洗三次， 无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液浓缩得1.57g黄色油粗品。LCMS(ESI+)m/z667.3(M+H)+。

[0217] 将1.57g黄色油粗品溶于THF后，向其中加入四丁基氟化铵三水合物。混合液室温搅拌1小时后，加水稀释用用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。
过滤后，滤液浓缩硅胶拌样flash柱层析（0-3%甲醇/二氯甲烷）得850mg（69%）白色固体。 1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.48(s,1H),8.42(d,J=5.0Hz,1H),7.82(s,3H),7.64(s,1H),7.52–
7.40(m,1H),7.26(dt,J=7.5,1.1Hz,1H),7.22–7.08(m,4H),6.59(m,1H),5.59(brs,1H),
+ +
4.86–4.50(m,2H),4.13–3.96(m,2H);LCMS(ESI )m/z553.2(M+H)。

[0218] 3-((5-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-(2-氟苯基)吡啶

[0219] 室温下，将240mg（0.434mmol）N-(1-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-羟基乙基)-N-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)呋喃-2-酰胺，569mg（2.17mmol）三苯基膦，430μl（2.17mmol）DIAD混合于干燥的THF中，向混合液中滴加467μl（2.17mmol）DPPA。反应液室温搅拌过夜，浓缩后直接硅胶拌样flash柱层析（0-25%乙酸乙酯/石油醚）得560mg黄色油状的叠氮化合物粗品，直接用于下一步反应。LCMS(ESI+)m/z578.2(M+H)+。

[0220] 将上述560mg粗品溶于甲醇后，加入70mg 10% Pd/C。混合液室温氢化3小时，然后去除氢气回流4小时。将反应液过滤，滤液直接浓缩硅胶拌样flash柱层析（0-4%甲醇/二氯甲烷）得80mg（34%）白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(m,2H),7.70(s,1H),7.54(s,
1H),7.47(s,2H),7.32(m,2H),7.09(m,2H),7.05-6.97(m,2H),6.93(m,1H),6.53(dd,J=
3.4,1.7Hz,1H),4.90(d,J=16.1Hz,1H),4.46(m,1H),4.39–4.21(m,2H),3.67(m,1H); 13C 
NMR(100MHz,CDCl3)δ158.5(d,J=245.5Hz),155.9,150.0,148.9,144.4,144.3,144.0,
143.2,132.0(q,J=33.4Hz,2C),130.7(d,J=8.2Hz),130.4,130.2(d,J=2.5Hz),126.8(2C),
124.6,124.5(d,J=2.5Hz),124.4(d,J=49.2Hz),121.6,115.7(d,J=21.6Hz),114.3,111.7,
65.1,63.8,45.5;LCMS(ESI+)m/z534.2(M+H)+。

[0221] 实施例12：3-((5-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-苯基-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-(2-氟苯基)吡啶

[0222]

[0223] 除了以苯甲酰氯代替2-呋喃甲酰氯之外，参照实施例11的方法制备。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ8.46(m,2H),7.69(s,1H),7.47(m,7H),7.32(s,1H),7.15–6.94(m,3H),
6.87(s,1H),4.52–4.28(m,3H),4.15(d,J=15.6Hz,1H),3.76–3.60(m,1H);LCMS(ESI+)m/
+
z544.2(M+H)。

[0224] 实施例13：3-((5-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-(2-氟苯基)吡啶

[0225]

[0226] 除了以2-噻吩甲酰氯代替2-呋喃甲酰氯之外，参照实施例11的方法制备。1H NMR (300MHz,CDCl3)δ8.53(m,2H),7.70(s,1H),7.48(m,3H),7.40–7.29(m,2H),7.05(m,5H),
4.71(d,J=16.0Hz,1H),4.50(m,1H),4.41–4.27(m,2H),3.70(dd,J=15.2,8.0Hz,1H);LCMS
(ESI+)m/z550.2(M+H)+。

[0227] 实施例14：3-((5-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-(2-氟苯基)吡啶

[0228]

[0229] 除了以3-噻吩甲酰氯代替2-呋喃甲酰氯之外，参照实施例11的方法制备。1H NMR (300MHz,CDCl3)δ8.52(d,J=5.0Hz,1H),8.47(s,1H),7.70(s,1H),7.60(d,J=2.7Hz,1H),
7.49(s,2H),7.41(m,1H),7.38-7.28(m,2H),7.16-6.84(m,4H),4.58(d,J=15.8Hz,1H),
4.46(m,1H),4.34(m,1H),4.21(d,J=15.8Hz,1H),3.68(dd,J=14.8,7.8Hz,1H);LCMS(ESI+)
m/z550.2(M+H)+。

[0230] 实施例15：3-((5-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-(呋喃-3-基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基)甲基)-4-(2-氟苯基)吡啶

[0231]

[0232] 除了以3-呋喃甲酰氯代替2-呋喃甲酰氯之外，参照实施例11的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.54(d,J=4.9Hz,1H),8.50(s,1H),7.74(s,1H),7.71(s,1H),7.49(s,
3H),7.34(m,2H),7.18–6.85(m,4H),6.64(s,1H),4.58(d,J=16.0Hz,1H),4.48(m,1H),4.33
+ +
(m,1H),4.19(d,J=16.0Hz,1H),3.67(dd,J=15.0,8.2Hz,1H);LCMS(ESI )m/z534.2(M+H)。

[0233] 实施例16：5-(3,5-双三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-苯基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0234]

[0235] 苯甲醛肟

[0236] 室温下，将40mmol苯甲醛，40mmol碳酸钠，60mmol的盐酸羟胺混合于乙醇/水（50/5mL），反应液搅拌两小时后浓缩整除大部分溶剂。残渣加水稀释，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液浓缩得4.25g（87%）无色油。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),8.18(s,1H),7.63-7.55(m,2H),7.45-7.35(m,3H);MS(ESI+)
+
m/z121.8(M+H)。

[0237] N-羟基苯基亚胺酰氯

[0238] 室温下，将4.25g（34.8mmol）苯甲醛肟溶于DMF中。氮气保护下，分批加入4.88g（36.54mmol）N-氯代丁二酰胺（NCS），然后升温至40°C搅拌3小时。反应冷却后加入水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液浓缩得
4.62g（74%）白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),7.88-7.81(m,2H),7.49-7.36(m,3H);MS(ESI+)m/z156.1(M+H)+。

[0239] 5-(3,5-双三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-苯基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0240] 将303mg（1.5mmol）(4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺溶于干燥的二氯甲烷中，然后依次加入248μl（1.5mmol）3,5-双三氟甲基苯甲醛和分子筛。反应液回流5h后冷却到室温，过滤 滤液即为所要的亚胺。

[0241] -40°C且氮气保护下，将312μl（1.5mmol）三乙胺滴加到N-羟基苯基亚胺酰氯的干燥的THF溶液中。加毕搅拌15分钟后，加入上述刚制备的亚胺的二氯甲烷溶液。加毕，关闭制冷，反应液缓慢升至室温后加入饱和氯化铵水溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液直接浓缩硅胶拌样flash柱层析（0-25%乙酸乙酯/石油醚）得475mg白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55(m,2H),7.81(s,1H),7.57(s,2H),7.55–7.37(m,6H),7.26–7.21(m,1H),7.12(m,2H),6.97(m,1H),6.13(s,1H),4.42(d,J=14.9Hz,1H),4.23(d,J=14.9Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.6(d,J=196.5Hz),
158.1,150.4,149.7,143.7,141.2,131.9(q,J=26.6Hz,2C),131.3,131.1,130.5,129.2
(3C),128.0(2C),126.9(2C),125.0,124.9(d,J=2.76Hz),124.7,123.9,123.2,122.9(q,J=
217.0Hz,2C),116.1(d,J=17.2Hz),96.1,47.7;MS(ESI+)m/z 546.0(M+H)+。

[0242] 实施例17：5-(3,5-双三氟甲基苯基)-4-((2-氯-4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-苯基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0243]

[0244] 除了以(2-氯-4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺代替(4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺之外，参照实施例16的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.25(d,J=4.9Hz,1H),7.80(s,
1H),7.64(s,2H),7.49(m,2H),7.40(m,3H),7.26(m,5H),7.01(m,1H),6.73(brs,1H),6.22
13
(brs,1H),4.49(brs,2H); C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.4,158.3(d,J=196.6Hz),152.8,
149.3,148.1,141.3,131.7(q,J=26.7Hz,2C),131.5,131.1,130.4,129.0(2C),128.1(2C),
127.5,127.0(2C),125.0,124.9,124.6(d,J=12.4Hz),124.0,123.2,122.9(q,J=217.0Hz,
2C),116.4(d,J=17.3Hz),95.6,46.9;LCMS(ESI+)m/z580.1(M+H)+。

[0245] 实施例18：5-(3,5-双三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-苯基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0246]

[0247] 室温下，将80mg（0.138mmol）实施例17溶于无水甲醇，向其中加入77mg（1.38mmol）甲醇钠，然后120°C微波加热30分钟。反应液冷却后，浓缩加水稀释，乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩制备TLC纯化（石油醚：乙酸乙酯=8:1）得30mg（37%）白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.03(d,J=4.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.61(s,2H),7.44(m,5H),7.12(m,4H),6.67(d,J=4.5Hz,1H),6.06(s,1H),4.33(brs,2H),3.92
(s,3H);LCMS(ESI+)m/z576.2(M+H)+。

[0248] 实施例19：5-(3,5-双三氟甲基苯基)-3-(4-氯苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0249]

[0250] 4-氯苯甲醛肟

[0251] 除了以4-氯苯甲醛代替苯甲醛之外，参照苯甲醛肟的方法制备。1H NMR (300MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),8.06(s,1H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.5Hz,2H);LCMS(ESI+)
m/z156.1(M+H)+。

[0252] 4-氯-N-羟基苯基亚胺酰氯

[0253] 除了以4-氯苯甲醛肟代替苯甲醛肟之外，参照N-羟基苯基亚胺酰氯的方法制备。1 +
HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.83–7.71(m,2H),7.44–7.34(m,2H);LCMS(ESI )m/z 
191.0(M+H)+。

[0254] 5-(3,5-双三氟甲基苯基)-3-(4-氯苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0255] 将152mg（0.55mmol）(4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，153μl（1.1mmol）三乙胺混合于干燥的二氯甲烷中，待原料溶解后，加入83μl（0.5mmol）3,5-双三氟甲基苯甲醛和分子筛。干燥管回流过夜，冷却后过滤。滤液浓缩后溶于干燥的甲苯，室温下，向其中加入143mg（0.75mmol）4-氯-N-羟基苯基亚胺酰氯。氮气保护下，在向反应液中慢慢滴加156μl（1.125mmol）三乙胺的甲苯溶液，大约8小时加毕。反应液加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩硅胶拌样flash柱层析（0-25%乙酸乙酯/石油醚）得133mg（46%）白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J=
4.9Hz,1H),8.54(s,1H),7.81(s,1H),7.55(s,2H),7.49(m,1H),7.39(m,2H), 7.34–7.23
(m,3H),7.15(m,1H),7.10(d,J=5.0Hz,1H),6.95(m,1H),6.16(s,1H),4.40(d,J=15.2Hz,
1H),4.20(d,J=15.1Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.6(d,J=196.3Hz),157.3,150.3,
149.9,143.8,141.0,137.5,131.9(q,J=26.9Hz,2C),131.1(d,J=6.4Hz),130.5,129.5
(2C),129.2(2C),129.0,126.9(2C),125.1,125.0(d,J=2.6Hz),124.8(d,J=12.8Hz),
123.3,122.8(q,J=291.1Hz,2C),122.4,116.1(d,J=17.2Hz),96.2,48.0;LCMS(ESI+)m/
z580.2(M+H)+。

[0256] 实施例20：5-(3,5-双三氟甲基苯基)-3-(3-氯苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0257]

[0258] 3-氯苯甲醛肟

[0259] 除了以3-氯苯甲醛代替苯甲醛之外，参照苯甲醛肟的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.91(s,1H),7.59(m,1H),7.51–7.27(m,4H);LCMS(ESI+)m/z156.0(M+H)+。

[0260] 3-氯-N-羟基苯基亚胺酰氯

[0261] 除了以3-氯苯甲醛肟代替苯甲醛肟之外，参照N-羟基苯基亚胺酰氯的方法制备。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(s,1H),7.49-7.43(m,2H),7.41-7.36(m,1H),7.35-7.29(m,
1H);LCMS(ESI+)m/z191.0(M+H)+。

[0262] 5-(3,5-双三氟甲基苯基)-3-(3-氯苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0263] 除了以3-氯-N-羟基苯基亚胺酰氯代替4-氯-N-羟基苯基亚胺酰氯之外，参照实施例19的方法制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(m,2H),7.83(s,1H),7.52(m,5H),7.42-6.84
13
(m,6H),6.14(s,1H),4.40(d,J=14.8Hz,1H),4.25(d,J=14.6Hz,1H); C NMR(100MHz,
CDCl3)δ158.9(d,J=196.7Hz),157.0,150.3,149.9,143.8,140.9,135.2,131.9(q,J=
26.9Hz,2C),131.4,131.2(d,J=6.4Hz),130.4,128.9,128.1(2C),126.9(2C),126.0,
125.7,125.1,124.9,124.7(d,J=2.8Hz),123.3,122.9(q,J=217.0Hz,2C),116.1(d,J=
+ +
17.2Hz),96.3,47.8;LCMS(ESI )m/z580.2(M+H)。

[0264] 实施例21：5-(3,5-双三氟甲基苯基)-3-(2-氯苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0265]

[0266] 2-氯苯甲醛肟

[0267] 除了以2-氯苯甲醛代替苯甲醛之外，参照苯甲醛肟的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.52(s,1H),7.82(dd,J=7.4,1.9Hz,1H),7.44–7.18(m,3H);LCMS(ESI+)m/z 156.0(M+H)+。

[0268] 2-氯-N-羟基苯基亚胺酰氯

[0269] 除了以2-氯苯甲醛肟代替苯甲醛肟之外，参照N-羟基苯基亚胺酰氯的方法制备。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.84(m,1H),7.73(m,1H),7.45–7.40(m,1H),7.35(t,J=
7.9Hz,1H);LCMS(ESI+)m/z 191.0(M+H)+。

[0270] 5-(3,5-双三氟甲基苯基)-3-(2-氯苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0271] 除了以2-氯-N-羟基苯基亚胺酰氯代替4-氯-N-羟基苯基亚胺酰氯之外，参照实施例19的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.50(d,J=4.5Hz,1H),8.37(s,1H),7.83(s,1H),
7.72(s,2H),7.60-7.30(m,5H),7.20(t,J=7.5Hz,1H),7.05(m,2H),6.95(t,J=7.3Hz,1H),
6.10(s,1H),4.21–4.03(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.4(d,J=196.3Hz),155.2,
150.2,149.4,143.5,140.3,134.0,132.4(2C),131.9,131.9(q,J=26.7Hz,2C),131.1(d,J=
6.4Hz),130.3(2C),128.8,127.4(2C),124.9,124.8(d,J=2.7Hz),124.6(d,J=12.8Hz),
+
123.5,123.2,122.9(q,J=217.9Hz,2C),116.0(d,J=17.2Hz),95.8,44.7;LCMS(ESI )m/z 
582.0(M+H)+。

[0272] 实施例22：5-(3,5-双三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(萘-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0273]

[0274] 除了以萘-2-甲醛代替4-氯苯甲醛之外，参照实施例19的方法制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),8.55(d,J=5.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.89(m,3H),7.83(s,
1H),7.66–7.54(m,4H),7.45(m,2H),7.21(t,J=7.5Hz,1H),7.10(m,2H),6.95(m,1H),6.17
+ +
(s,1H),4.47(d,J=15.7Hz,1H),4.32(d,J=15.5Hz,1H);LCMS(ESI )m/z596.3(M+H)。

[0275] 实施例23：5-(3,5-双三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(萘-1-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0276]

[0277] 除了以萘-1-甲醛代替4-氯苯甲醛之外，参照实施例19的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.47(d,J=4.9Hz,1H),8.38(s,1H),8.18(m,1H),8.01(d,J=8.2Hz,1H),
7.97–7.90(m,1H),7.86(s,1H),7.71(s,2H),7.65-7.56(m,2H),7.56-7.45(m,2H),7.38(m,
1H),7.15(t,J=7.5Hz,1H),7.08–6.97(m,2H),6.84(t,J=7.3Hz,1H),6.20(s,1H),4.13(q,J
=15.5Hz,2H);LCMS(ESI+)m/z596.3(M+H)+。

[0278] 实施例24：5-(3,5-双三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-对甲苯基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0279]

[0280] 除了以对甲基苯甲醛代替4-氯苯甲醛之外，参照实施例19的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55(s,2H),7.80(s,1H),7.57(s,2H),7.45(s,1H),7.39-7.03(m,7H),
6.96(m, 1H),6.11(s,1H),4.41(d,J=15.1Hz,1H),4.22(d,J=15.2Hz,1H)；LCMS(ESI+)m/z 
560.3(M+H)+。

[0281] 实施例25：5-(3,5-双三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-间甲苯基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0282]

[0283] 除了以间甲基苯甲醛代替4-氯苯甲醛之外，参照实施例19的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.54(m,2H),7.81(s,1H),7.58(s,2H),7.45(m,1H),7.39(s,1H),7.31(m,
2H),7.24–7.05(m,4H),6.96(t,J=7.3Hz,1H),6.10(s,1H),4.39(d,J=15.4Hz,1H),4.25(d,
J=15.5Hz,1H);LCMS(ESI+)m/z 560.2(M+H)+。

[0284] 实施例26：3-((5-(3,5-双三氟甲基苯基)-3-苯基-1,2,4-噁二唑基-4(5H)-基)甲基)-4-(2-氟苯基)吡啶1-氧化物

[0285]

[0286] 将80mg（0.15mmol）实施例16溶于干燥的二氯甲烷中，冰浴下，向其中加入50mg（0.2mmol）间氯过氧苯甲酸（mCPBA）。反应液室温反应7小时后加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩硅胶拌样flash柱层析（2%甲醇/二氯甲烷）得44mg（52%）白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.16(d,J=
1.8Hz,1H),8.12(dd,J=6.6,1.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.69(s,2H),7.58-7.39(m,6H),7.23
(m,1H),7.12(m,2H),7.02(td,J=7.5,1.7Hz,1H),6.16(s,1H),4.21(q,J=16.0Hz,2H);LCMS
(ESI+)m/z 562.2(M+H)+。

[0287] 实施例27：5-(3,5-双三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0288]

[0289] 除了以4-甲氧基苯甲醛代替4-氯苯甲醛之外，参照实施例19的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55(brs,2H),7.80(s,1H),7.71–6.74(m,11H),6.10(s,1H),4.30(m,
2H),3.85(s,3H)；LCMS(ESI+)m/z576.3(M+H)+。

[0290] 实施例28：5-(3,5-双三氟甲基苯基)-3-(3,4-二氯苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0291]

[0292] 除了以3,4-二氯苯甲醛代替4-氯苯甲醛之外，参照实施例19的方法制备。1H NMR (300MHz,CDCl3)δ8.55(m,2H),7.83(s,1H),7.62–7.38(m,5H),7.25(m,1H),7.12(m,3H),
6.94(brs,1H),6.16(s,1H),4.39(d,J=15.4Hz,1H),4.24(d,J=14.8Hz,1H);LCMS(ESI+)m/
z615.2(M+H)+。

[0293] 实施例29：3-苄基5-(3,5-双三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0294]

[0295] 除了以苯乙醛代替4-氯苯甲醛之外，参照实施例19的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.46(brs,1H),8.00(s,1H),7.76(s,1H),7.52(s,2H),7.49-7.22(m,7H),7.16(t,J
=9.1Hz,1H),7.04(d,J=4.6Hz,1H),6.98(t,J=7.5Hz,1H),5.95(s,1H),4.03(s,2H),3.59
13
(d,J=15.7Hz,1H),3.40(d,J=15.7Hz,1H); C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.6(d,J=196.3 Hz),
155.4,149.6,149.4,143.3,140.3,133.5,131.7(q,J=26.8Hz,2C),131.2(d,J=6.5Hz),
130.3,129.2(2C),128.6,128.5(2C),127.8,127.3(2C),125.0,124.9,124.7(d,J=
12.8Hz),123.5,122.8(q,J=217.0Hz,2C),116.1(d,J=17.2Hz),95.4,44.4,29.2;LCMS(ESI
+)m/z560.2(M+H)+。

[0296] 实施例30：5-(3,5-双三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-苯乙基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0297]

[0298] 除了以3-苯基丙醛代替4-氯苯甲醛之外，参照实施例19的方法制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.37(d,J=5.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.89(s,1H),7.66(s,2H),7.50–7.39
(m,1H),7.34–7.02(m,9H),6.05(s,1H),4.43(d,J=15.5Hz,1H),4.08(d,J=15.4Hz,1H),
2.79(t,J=7.3Hz,2H),2.48–2.33(m,1H),2.29–2.14(m,1H)；LCMS(ESI+)m/z574.2(M+H)+。

[0299] 实施例31：5-(3,5-双三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(噻唑-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0300]

[0301] 除了以噻唑-2-甲醛代替4-氯苯甲醛之外，参照实施例19的方法制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),8.52(d,J=5.0Hz,1H),7.95(d,J=3.2Hz,1H),7.82(s,1H),
7.62(s,2H),7.52(d,J=3.2Hz,1H),7.39-7.27(m,1H),7.14(m,1H),7.09(d,J=4.9Hz,1H),
7.00(m,2H),6.13(s,1H),5.17(d,J=16.0Hz,1H),4.87(d,J=16.0Hz,1H);LCMS(ESI+)m/
z553.1(M+H)+。

[0302] 实施例32：5-(3,5-双三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(5-甲基噻吩-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0303]

[0304] 除了以5-甲基噻吩-2-甲醛代替4-氯苯甲醛之外，参照实施例19的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),8.56(d,J=5.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.58(s,2H),7.45(m,
1H),7.23(m,1H),7.14(m,2H),7.04(t,J=6.9Hz,1H),6.99(d,J=3.5Hz,1H),6.75(d,J=
3.5Hz,1H),6.10(s,1H),4.54(d,J=15.6Hz,1H),4.36(d,J=15.6Hz,1H),2.52(s,3H);LCMS
(ESI+)m/z566.2(M+H)+。

[0305] 实施例33：5-(3,5-双三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(5-甲基呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0306]

[0307] 除了以5-甲基呋喃-2-甲醛代替4-氯苯甲醛之外，参照实施例19的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),8.55(d,J=5.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.58(s,2H),7.41(m,
1H),7.21(t,J=7.5Hz,1H),7.10(m,2H),7.00(t,J=7.5Hz,1H),6.73(d,J=3.3Hz,1H),6.12
(d,J=3.2Hz,1H),6.04(s,1H),4.52(q,J=15.8Hz,3H),2.37(s,3H);LCMS(ESI+)m/z550.2(M
+H)+。

[0308] 实施例34：5-(3,5-双三氟甲基苯基)-3-(5-氯呋喃-2-基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0309]

[0310] 呋喃-2-醛肟

[0311] 除了以呋喃-2-醛代替苯甲醛之外，参照苯甲醛肟的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3,1.7:1 mixture of cis and trans isomers)δ9.25(brs,0.35H),8.60(brs,
0.65H),8.01(s,0.64H), 7.51(s,0.37H),7.48(m,1H),7.34(d,J=3.4Hz,0.36H),6.63(d,J
=3.4Hz,0.64H),6.59–6.51(m,0.37H),6.46(m,0.66H);LCMS(ESI+)m/z 112.1(M+H)+。

[0312] 5-氯-N-羟基呋喃-2-甲亚胺酰氯

[0313] 室温下，将1.33g（12mmol）呋喃-2-醛肟溶于DMF中。氮气保护下，分批加入3.36g（25.2mmol）NCS，室温搅拌4小时停止。反应液冷却后加入水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液浓缩得2.02g（93%）棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(brs,1H),6.85(d,J=3.5Hz,1H),6.30(t,J=4.3Hz,1H)；LCMS(ESI+)m/z 181.9(M+H)+。

[0314] 5-(3,5-双三氟甲基苯基)-3-(5-氯呋喃-2-基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0315] 将152mg（0.55mmol）(4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，153μl（1.1mmol）三乙胺混合于干燥的二氯甲烷中，待原料溶解后，加入83μl（0.5mmol）3,5-双三氟甲基苯甲醛和分子筛。干燥管回流过夜，冷却后过滤。滤液浓缩后溶于干燥的甲苯，室温下，向其中加入270mg（1.5mmol）5-氯-N-羟基呋喃-2-甲亚胺酰氯。氮气保护下，反应液维持在80°C，向反应液中慢慢滴加312μl（2.25mmol）三乙胺的甲苯溶液，大约8小时加毕。反应液加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩硅胶拌样flash柱层析（0-25%乙酸乙酯/石油醚）得90mg黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.56(m,2H),8.01–6.72(m,9H),6.31(brs,1H),6.08(s,1H),4.52(brs,2H)；LCMS(ESI+)m/z 570.2(M+H)+。

[0316] 实施例35：5-(3,5-双三氟甲基苯基)-3-(5-氯噻吩-2-基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0317]

[0318] 噻吩-2-醛肟

[0319] 除了以噻吩-2-醛代替苯甲醛之外，参照苯甲醛肟的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3,1:1 mixture of cis and trans isomers)δ8.30(s,0.5H),7.75(s,0.5H),7.59(m,
0.5H),7.42(dd,J=3.7,1.1Hz,0.5H),7.37-7.30(m,0.5H),7.22(dd,J=3.6,0.7Hz,0.5H),
+ +
7.11(dd,J=5.1,3.7Hz,0.5H),7.05(dd,J=5.1,3.6Hz,0.5H);LCMS(ESI )m/z 128.1(M+H)。

[0320] 5-氯-N-羟基噻吩-2-甲亚胺酰氯

[0321] 除了以噻吩-2-醛肟代替呋喃-2-醛肟之外，参照5-氯-N-羟基呋喃-2-甲亚胺酰氯的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.32–7.29(d,J=4.0Hz,1H),6.90–6.86+ +
(d,J=4.0Hz,1H);LCMS(ESI )m/z 197.9(M+H)。

[0322] 5-(3,5-双三氟甲基苯基)-3-(5-氯噻吩-2-基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0323] 除了以5-氯-N-羟基噻吩-2-甲亚胺酰氯代替5-氯-N-羟基呋喃-2-甲亚胺酰氯之外，参照实施例34的方法制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(brs,2H),7.81(s,1H),7.56(s,
2H),7.47(s,1H),7.33–6.97(m,4H),6.89(brs,2H),6.15(s,1H),4.53(d,J=14.4Hz,1H),
4.34(d,J=14.4Hz,1H);LCMS(ESI+)m/z 586.2(M+H)+。

[0324] 实施例36：5-(3,5-双三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0325]

[0326] N-羟基噻吩-2-甲亚胺酰氯

[0327] 室温下，将735mg（5.78mmol）噻吩-2-醛肟溶于干燥的氯仿中，依次加入5滴干燥的吡啶，780mg（5.83mmol）NCS。氮气保护下，反应液回流4小时后，浓缩直接硅胶拌样flash柱层析（0-4%乙酸乙酯/石油醚）得棕色固体450mg（48%）1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.57-7.51(m,1H),7.38(m,1H),7.06(m,1H);LCMS(ESI+)m/z 162.0(M+H)+。

[0328] 5-(3,5-双三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0329] 除了以N-羟基噻吩-2-甲亚胺酰氯代替5-氯-N-羟基呋喃-2-甲亚胺酰氯之外，参照实施例34的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.64-8.49(m,2H),7.80(s,1H),7.59(s,
2H),7.48(m,2H),7.31-6.91(m,6H),6.14(s,1H),4.54(d,J=15.6Hz,1H),4.37(d,J=
15.7Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.6(d,J=203.3Hz),153.3,150.2,149.6,143.6,
140.8,131.9(q,J=26.8Hz,2C),131.2(d,J=6.4Hz),130.5,129.5,129.4,129.2,128.0,
127.0(2C), 125.0(2C),124.7(d,J=12.7Hz),124.3,123.4,123.0(q,J=217.0Hz,2C),
116.1(d,J=17.2Hz),96.4,47.8;LCMS(ESI+)m/z 552.2(M+H)+。

[0330] 实施例37：5-(3,5-双三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-5-甲基3-(噻吩-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0331]

[0332] 除了以3,5-双三氟甲基苯乙酮代替3,5-双三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例36的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.79(brs,1H),8.56(brs,1H),7.78(s,3H),7.29(m,8H),+ +
4.35(m,2H),1.77(s,3H);LCMS(ESI )m/z 566.2(M+H)。

[0333] 实施例38：5-(3,5-双三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0334]

[0335] 噻吩-3-醛肟

[0336] 除了以噻吩-3-甲醛代替苯甲醛之外，参照苯甲醛肟的方法制备。1H NMR(400MHz,CDCl3,3:2 mixture of cis and trans isomers)δ8.24–8.17(m,1H),7.50(m,1.4H),7.41(dd,J=5.1,0.8Hz,0.6H),7.37–7.29(m,1H);LCMS(ESI+)m/z 128.0(M+H)+。

[0337] N-羟基噻吩-3-甲亚胺酰氯

[0338] 除了以噻吩-3-醛肟代替噻吩-2-醛肟之外，参照N-羟基噻吩-2-甲亚胺酰氯的方法制备。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.78(dd,J=3.0,1.1Hz,1H),7.44(dd,J=5.1,
1.1Hz,1H),7.34(dd,J=5.1,3.1Hz,1H);LCMS(ESI+)m/z 162.0(M+H)+。

[0339] 5-(3,5-双三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0340] 除了以N-羟基噻吩-3-甲亚胺酰氯代替5-氯-N-羟基呋喃-2-甲亚胺酰氯之外，参照实施例34的方法制备。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.49-8.41(m,2H),7.94(s,1H),7.76(s,
2H), 7.54(m,3H),7.28(t,J=7.5Hz,1H),7.23–7.02(m,4H),6.31(s,1H),4.58(d,J=
15.3Hz,1H),4.37(d,J=15.3Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.6(d,J=196.9Hz),154.0,
150.2,149.7,143.7,141.0,131.9(q,J=26.7Hz,2C),131.2(d,J=6.4Hz),130.5,129.3,
127.5,127.4,127.0(2C),126.5,125.1,125.0(d,J=2.7Hz),124.8(d,J=12.9Hz),124.3,
123.3,122.9(q,J=217.0Hz,2C),116.2(d,J=17.3Hz),96.0,47.7;LCMS(ESI+)m/z 552.2(M
+
+H)。

[0341] 实施例39：5-(3,5-双三氟甲基苯基)-4-((2-氯-4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0342]

[0343] 除了以(2-氯4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐代替（4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐之外，参照实施例38的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.25(d,J=4.9Hz,
1H),7.79(s,1H),7.65(s,2H),7.55–7.44(m,1H),7.39(m,1H),7.20(m,5H),7.03(d,J=
4.9Hz,1H),6.14(s,1H),4.48(m,2H);LCMS(ESI+)m/z 586.1(M+H)+。

[0344] 实施例40：5-(3,5-双三氟甲基苯基)-3-(2-氯噻吩-3-基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0345]

[0346] 2-氯-N-羟基噻吩-3-甲亚胺酰氯

[0347] 除了以2.05当量的NCS代替1当量的NCS之外，参照N-羟基噻吩-3-甲亚胺酰氯的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),7.20(d,J=5.9Hz,1H),7.12(d,J=5.9Hz,1H);
+ +
LCMS(ESI )m/z 197.9(M+H)。

[0348] 5-(3,5-双三氟甲基苯基)-3-(2-氯噻吩-3-基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0349] 除了以2-氯-N-羟基噻吩-3-甲亚胺酰氯代替5-氯-N-羟基呋喃-2-甲亚胺酰氯之1
外，参照实施例34的方法制备。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.54(d,J=5.0Hz,1H),8.45(s,1H),
7.82 (s,1H),7.66(s,2H),7.49–7.38(m,1H),7.23(m,2H),7.10(m,2H),7.03(td,J=7.5,
1.7Hz,1H),6.89(d,J=5.8Hz,1H),6.07(s,1H),4.31–4.16(m,2H);LCMS(ESI+)m/z 586.2(M
+H)+。

[0350] 实施例41：5-(3,5-双三氟甲基苯基)-3-(2,5-二氯噻吩-3-基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0351]

[0352] 2,5-二氯-N-羟基噻吩-3-甲亚胺酰氯

[0353] 除了以2.05当量的NCS代替1当量的NCS之外，参照N-羟基噻吩-3-甲亚胺酰氯的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),7.04(s,1H)；LCMS(ESI+)m/z 231.9(M+H)+。

[0354] 5-(3,5-双三氟甲基苯基)-3-(2,5-二氯噻吩-3-基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0355] 除了以2,5-二氯-N-羟基噻吩-3-甲亚胺酰氯代替5-氯-N-羟基呋喃-2-甲亚胺酰氯之外，参照实施例34的方法制备。LCMS(ESI+)m/z 620.0(M+H)+。

[0356] 实施例42：(5-(5-(3,5-双三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)呋喃-2-基)甲醇

[0357]

[0358] 除了以5-(羟甲基)呋喃-2-甲醛代替噻吩-3-甲醛之外，参照实施例38的方法制备。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.53(d,J=4.9Hz,1H),7.81(s,1H),7.58(s,2H),
7.42(m,1H),7.22(td,J=7.5,1.0Hz,1H),7.11(m,2H),7.01(td,J=7.5,1.7Hz,1H),6.78(d,
J=3.4Hz,1H),6.42(d,J=3.5Hz,1H),6.02(s,1H),4.65(s,2H),4.59-4.40(m,2H);LCMS(ESI
+)m/z 566.2(M+H)+。

[0359] 实施例43：5-(3,5-双三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-邻甲苯基-4,5-二 氢-1,2,4-噁二唑

[0360]

[0361] 除了以邻甲基苯甲醛代替4-氯苯甲醛之外，参照实施例19的方法制备。1H NMR (300MHz,CDCl3)δ8.50(d,J=4.9Hz,1H),8.40(s,1H),7.82(s,1H),7.61(s,2H),7.45–7.37
(m,2H),7.35–7.12(m,4H),7.05(m,2H),6.89(t,J=7.2Hz,1H),6.09(s,1H),4.11(q,J=
15.4Hz,2H);LCMS(ESI+)m/z 560.3(M+H)+。

[0362] 实施例44：5-(3,5-双三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0363]

[0364] 吡啶-4-甲醛肟

[0365] 室温下，将40mmol吡啶-4-甲醛，40mmol碳酸钠，60mmol的盐酸羟胺混合于乙醇/水（50/5mL），反应液搅拌两小时后浓缩整除大部分溶剂。残渣加乙酸乙酯稀释，直接过滤后，滤液浓缩得3.46g（71%）白色固体。

[0366] N-羟基-吡啶-4-甲亚胺酰氯

[0367] 室温下，将3.46g（28.4mmol）吡啶-4-甲醛肟溶于DMF中。氮气保护下，分批加入3.98g（29.8mmol）NCS，然后升温至50°C搅拌5小时。反应冷却后加入水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤后，滤液浓缩得1.05g（28%）黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.00(s,1H),8.70(m,2H),7.76(m,2H);LCMS(ESI+)m/z 157.0(M+H)+。

[0368] 5-(3,5-双三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0369] 将91mg（0.33mmol）(4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，101μl（0.726mmol）三乙胺混合于干燥的二氯甲烷中，待原料溶解后，加入50μl（0.3mmol）3,5-双三氟甲基苯甲醛和 分子筛。干燥管回流过夜，冷却后过滤。滤液浓缩后溶于干燥的甲苯，室温下，向其中加入94mg（0.6mmol）N-羟基-吡啶-4-甲亚胺酰氯。氮气保护下，反应液维持在80°C，向反应液中慢慢滴加125μl（0.9mmol）三乙胺的甲苯溶液，大约8小时加毕。反应液加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩硅胶拌样flash柱层析（0-60%乙酸乙酯/石油醚）得55mg白色固体。1H NMR (300MHz,CDCl3)δ8.70(m,2H),8.58(m,2H),7.83(s,1H),7.56(m,3H),7.29(m,2H),7.18(m,3H),6.99(m,1H),
6.24(s,1H),4.44(d,J=15.2Hz,1H),4.24(d,J=15.2Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.6(d,J=196.5Hz),156.4,150.8(2C),150.3,150.1,143.9,140.6,132.1,132.0(q,J=26.9Hz,
2C),131.3(d,J=6.4Hz),130.5,128.7,126.9(2C),125.2,125.1(d,J=2.6Hz),124.8(d,J=
12.9Hz),123.5,122.9(q,J=217.1Hz,2C),121.7(2C),116.3(d,J=17.2Hz),96.8,48.2;
LCMS(ESI+)m/z547.1(M+H)+。

[0370] 实施例45：5-(3,5-双三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0371]

[0372] 除了以吡啶-3-甲醛代替吡啶-4-甲醛之外，参照实施例44的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.74(d,J=4.9Hz,1H),8.63(s,1H),8.61–8.48(m,2H),7.83(s,1H),7.64
(d,J=7.4Hz,1H),7.57(s,2H),7.48(m,1H),7.35(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),7.25(m,2H),7.13
(m,2H),6.95(m,1H),6.19(s,1H),4.41(d,J=15.2Hz,1H),4.24(d,J=15.1Hz,1H);13C NMR
(100MHz,CDCl3)δ158.5(d,J=196.5Hz),155.8,152.2,150.2,150.0,148.7,143.9,140.8,
135.4,132.1(q,J=26.8Hz,2C),131.3(d,J=6.5Hz),130.4,128.8,126.9(2C),125.2,125.1
(d,J=2.9Hz),124.7(d,J=12.8Hz),123.8,123.5,122.7(q,J=271.1Hz,2C),120.6,116.2
(d,J=17.2Hz),96.5,48.0;LCMS(ESI+)m/z547.1(M+H)+。

[0373] 实施例46：5-(3,5-双三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(吡啶-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0374]

[0375] 除了以吡啶-2-甲醛代替吡啶-4-甲醛之外，参照实施例44的方法制备。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ8.69–8.63(m,2H),8.50(d,J=5.0Hz,1H),7.91(dt,J=8.0,1.0Hz,1H),
7.82–7.76(m,2H),7.63(s,2H),7.41(ddd,J=7.6,4.8,1.0Hz,1H),7.38–7.31(m,1H),7.16
(td,J=7.5,1.0Hz,1H),7.07(d,J=5.0Hz,1H),7.01(m,2H),6.10(s,1H),5.03(d,J=15.9Hz,
1H),4.75(d,J=16.0Hz,1H);LCMS(ESI+)m/z 547.1(M+H)+。

[0376] 实施例47：2-(5-(3,5-双三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)苯酚

[0377]

[0378] 2-羟基苯甲醛肟

[0379] 室温下，将30mmol2-羟基苯甲醛，60mmol碳酸氢钠，45mmol的盐酸羟胺混合于乙醇/水（50/5mL），反应液搅拌两小时后浓缩整除大部分溶剂。残渣加乙酸乙酯稀释，直接过滤后，滤液浓缩得3.99g（98%）无色油状物。1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.73(brs,2H),8.33(s,
1H),7.47(d,J=7.5Hz,1H),7.21(t,J=7.5Hz,1H),6.85(m,2H);LCMS(ESI+)m/z 138.1(M+H
)+。

[0380] N，2-二羟基苯甲亚胺酰氯

[0381] 室温下，将3.9g（29mmol）2-羟基苯甲醛肟溶于干燥的氯仿甲醇的混合溶液，依次加入0.5mL干燥吡啶和4.05g（30mmol）NCS。氮气保护下，反应液升至40°C反应3小时后，直接浓缩硅胶拌样flash柱层析（0-15%乙酸乙酯/石油醚）得2.93g（59%）黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.37(s,1H),10.14(s,1H),7.65-7.21(m,3H),6.92(m,2H);LCMS(ESI+)m/
+
z 172.1(M+H)。

[0382] 2-(5-(3,5-双三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)苯酚

[0383] 除了以N，2-二羟基苯甲亚胺酰氯代替N-羟基-吡啶-4-甲亚胺酰氯之外，参照实施1
例44 的方法制备。H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(s,1H),8.67(s,1H),8.61(d,J=4.7Hz,1H),
7.82(s,1H),7.61(s,2H),7.48(m,1H),7.36(m,1H),7.30–7.26(m,1H),7.17(m,2H),7.12–
6.96(m,3H),6.86(m,1H),6.11(s,1H),4.58(d,J=15.0Hz,1H),4.33(d,J=15.3Hz,1H);
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ158.5(d,J=256.2Hz),157.1,150.4,149.4,143.4,140.8,132.7,
131.3(q,J=66.5Hz,2C),131.2(d,J=3.9Hz),130.4,129.5,127.8(2C),126.7(2C),125.2,
124.9,124.7(d,J=16.9Hz),123.3,122.9(q,J=268.0Hz,2C),119.9,117.5,116.1(d,J=
11.5Hz),108.8,94.7,49.0;LCMS(ESI+)m/z562.2(M+H)+。

[0384] 实施例48：3-(5-(3,5-双三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)苯酚

[0385]

[0386] 除了以3-羟基苯甲醛代替2-羟基苯甲醛之外，参照实施例47的方法制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J=5.0Hz,1H),8.48(s,1H),7.81(s,1H),7.58(s,2H),7.46(m,
1H),7.30(t,J=7.9Hz,1H),7.23(d,J=7.7Hz,1H),7.17–7.08(m,2H),7.00(m,3H),6.94(d,J
+ +
=7.4Hz,1H),6.08(s,1H),4.35(m,2H);LCMS(ESI )m/z562.2(M+H)。

[0387] 实施例49：4-(5-(3,5-双三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)苯酚

[0388]

[0389] 除了以4-羟基苯甲醛代替2-羟基苯甲醛之外，参照实施例47的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.57(d,J=5.0Hz,1H),8.53(s,1H),7.81(s,1H),7.58(s,2H),7.46(m,
1H),7.39(d,J=8.5Hz,2H),7.30-7.23(m,1H),7.21(d,J=5.0Hz,1H),7.15(t,J=9.0Hz,1H),
7.06(t,J=7.4Hz,1H),6.88(d,J=8.6Hz,2H),6.05(s,1H),4.43-4.28(m,2H);LCMS(ESI+)m/
z562.2(M+H)+。

[0390] 实施例50：5-(3,5-双三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑

[0391]

[0392] N-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)呋喃-2-甲酰胺

[0393] 将1.35g（12mmol）呋喃-2-甲酸，3.83g（20mmol）EDCI，2.70g（20mmol）HOBt，2.75g（10mmol）(4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，3.4mL三乙胺（25mmol）依次加入到干燥的二氯甲烷中，反应液室温搅拌过夜。相混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩硅胶拌样flash柱层析（0-
50%乙酸乙酯/石油醚）得2.58g（88%）白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),8.59(d,J=5.0Hz,1H),7.47–7.41(m,1H),7.40(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),7.30–7.23(m,2H),7.22–
7.14(m,2H),7.08(dd,J=3.5,0.8Hz,1H),6.58(m,1H),6.48(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),4.54(d,
+ +
J=5.9Hz,2H);LCMS(ESI )m/z 297.1(M+H)。

[0394] N-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)呋喃-2-甲巯酰胺

[0395] 将2g（6.75mmol）N-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)呋喃-2-甲酰胺溶于干燥甲苯后，加入3.27g劳森试剂。氮气保护下，回流2小时。冷却后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，再用乙酸乙酯萃取。有机层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩硅胶拌样flash柱层析（0-40%乙酸乙酯/石油醚）得1.33g（63%）白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,
1H),8.63(d,J=5.0Hz,1H),8.03(brs,1H),7.47-7.38(m,2H),7.33(dd,J=3.5,0.7Hz,1H),
7.31–7.25(m,2H),7.23(d,J=4.9Hz,1H),7.18(m,1H),6.46(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),4.94(d,
+ +
J=5.5Hz,2H);LCMS(ESI )m/z 313.1(M+H)。

[0396] N-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-N’-羟基呋喃-2-甲基亚胺酰胺

[0397] 室温下，将1.32g（4.2mmol）N-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)呋喃-2-甲巯酰胺，5.87g（84.5mmol）盐酸羟胺，2.67g（8.4mmol）醋酸汞混合于乙腈中，加入11.7mL
（84.5mmol）三乙胺。氮气保护下，反应液8小时后过滤。滤液浓缩后加入饱和碳酸氢钠水溶液稀释，再用乙酸乙酯萃取。有机层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩硅胶拌样flash柱层析（0-4%甲醇/二氯甲烷）得960mg（73%）白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO,ca 
1:3.3 mixture of cis and trans isomers)δ10.00(s,0.8H),9.62(s,0.25H),8.65(s,
0.24H),8.62 (s,0.79H),8.50(m,1H),7.76–7.74(m,0.19H),7.55–7.39(m,2.12H),7.39–
7.27(m,2.25H),7.27–7.15(m,2H),6.61(dd,J=3.4,1.8Hz,0.25H),6.44(t,J=7.0Hz,
0.92H),6.41–6.34(m,1.55H),6.09(m,0.29H),4.16(m,2H);LCMS(ESI+)m/z 312.1(M+H)+。

[0398] 5-(3,5-双三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0399] 将130mg（0.4mmol）N-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-N’-羟基呋喃-2-甲基亚胺酰胺溶于1,4-二氧六环中，依次加入1.5mL（8mmol）3,5-双三氟甲基苯甲醛和152mg
（0.8mmol）一水合对甲苯磺酸，150°C微波加热半小时。冷却后，蒸除溶剂加水稀释，再用乙酸乙酯萃取。有机层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩硅胶拌样flash柱层析（0-25%乙酸乙酯/石油醚）得30mg（14%）浅黄色胶状物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.61–8.52(m,2H),7.80(s,1H),7.58(m,3H),7.41(m,1H),7.21(t,J=7.5Hz,1H),7.15–7.06(m,2H),
7.04–6.95(m,1H),6.89(d,J=3.5Hz,1H),6.54(dd,J=3.4,1.7Hz,1H),6.07(s,1H),4.52(q,
J=15.8Hz,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.8(d,J=245.2Hz),150.5,150.0,149.7,145.2,
143.7,140.5,139.0,132.4(q,J=39.6Hz,2C),131.3(d,J=8.1Hz),130.7,129.5,127.4
(2C),125.0(2C),124.9(d,J=15.9Hz),123.7,122.7(q,J=320.6Hz,2C),116.2(d,J=
21.6Hz),114.5,112.1,96.6,46.8(d,J=4.1Hz);LCMS(ESI+)m/z 536.2(M+H)+。

[0400] 实施例51：5-(3,5-双三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-3-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0401]

[0402] 呋喃-3-醛肟

[0403] 除了以呋喃-3-醛代替苯甲醛之外，参照苯甲醛肟的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3,1:1 mixture of cis and trans isomers)δ8.24(s,0.5H),8.09(s,0.5H),7.65(s,
+ +
0.5H),7.44(m,0.5H),7.36(s,1H),6.68(m,1H);LCMS(ESI )m/z 112.1(M+H)。

[0404] 5-(3,5-双三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-3-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0405] 将152mg（0.55mmol）(4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，153μl（1.1mmol）三乙胺混合于干燥的二氯甲烷中，待原料溶解后，加入83μl（0.5mmol）3,5-双三氟甲基苯甲醛和 分子筛。干燥管回流过夜，冷却后过滤。滤液浓缩后溶于干燥的1,4-二氧六环中，再过滤除去三乙胺盐酸盐。向滤液中依次加入223mg（2mmol）呋喃-3-醛肟，300mg（2mmol）碘化钠，232μl（2mmol）2,6-二甲基吡啶，227μl（2mmol）次氯酸叔丁酯，80°C回流过夜。冷却后，将反应液浓缩加水稀释，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩硅胶拌样flash柱层析（0-30%乙酸乙酯/石油醚）得10mg浅黄色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55(d,J=5.0Hz,1H),8.53(s,1H),7.80(s,1H),7.59(s,2H),7.56(s,1H),7.51(t,J=1.7Hz,1H),7.49–7.39(m,1H),7.23(m,1H),7.13(m,2H),7.01(t,J=6.8Hz,1H),6.53(m,
1H),6.11(s,1H),4.44(d,J=15.4Hz,1H),4.28(d,J=15.7Hz,1H);LCMS(ESI+)m/z 536.2(M+
H)+。

[0406] 实施例52：5-(3,5-双三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0407]

[0408] 1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛肟

[0409] 除了以1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛代替苯甲醛之外，参照苯甲醛肟的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3,2:3 mixture of cis and trans isomers)δ8.09(s,0.6H),7.43(s,
0.4H),7.32(dd,J=3.9,1.5Hz,0.4H),6.71(s,1H),6.45(dd,J=3.7,1.6Hz,0.6H),6.28–
6.20(m,0.4H),6.18–6.10(m,0.6H),3.80(s,1.87H),3.74(s,1.09H);LCMS(ESI+)m/z 
125.1(M+H)+。

[0410] 5-(3,5-双三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0411] 除了以1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛肟代替2-呋喃-3-醛肟之外，参照实施例51的方法制备。LCMS(ESI+)m/z 549.2(M+H)+。

[0412] 实施例53：5-(3-三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0413]

[0414] 将152mg（0.55mmol）(4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，153μl（1.1mmol）三乙胺混合于干燥的二氯甲烷中，待原料溶解后，加入83μl（0.5mmol）3-三氟甲基苯甲醛和分子筛。干燥管回流过夜，冷却后过滤。滤液浓缩后溶于干燥的1,4-二氧六环中，再过滤除去三乙胺盐酸盐。向滤液中依次加入223mg（2mmol）呋喃-2-醛肟，300mg（2mmol）碘化钠，232μl（2mmol）2,6-二甲基吡啶，227μl（2mmol）次氯酸叔丁酯，120°C微波加热20分钟。冷却后，将反应液浓缩加水稀释，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩硅胶拌样flash柱层析（0-35%乙酸乙酯/石油醚）得44mg浅黄色胶状固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),8.51(d,J=4.9Hz,1H),7.55(m,2H),7.48–7.32(m,4H),7.20(t,J=7.5Hz,1H),7.08(m,2H),7.00(t,J=7.4Hz,1H),6.87(d,J=3.5Hz,1H),6.52(dd,J
=3.5,1.8Hz,1H),6.03(s,1H),4.48(s,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.7(d,J=196.3Hz),
150.1,149.7,149.1,144.7,143.3,139.1,138.2,131.0(d,J=6.5Hz),130.8(q,J=26.0Hz),
130.6,130.5,129.6,129.2,126.6,124.7(3C),124.0,123.7(q,J=224.3Hz),115.8(d,J=
17.2Hz),113.9,111.8,97.3,46.1(d,J=3.3Hz);LCMS(ESI+)m/z468.2(M+H)+。

[0415] 实施例54：5-(3,5-二甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0416]

[0417] 除了以3,5-二甲基苯甲醛代替3-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例53的方法制备。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),8.52(d,J=4.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.37(m,1H),
7.17(t,J=7.5Hz,1H),7.07(m,2H),6.96(m,2H),6.82(m,3H),6.49(brs,1H),5.94(s,1H),
4.50(d,J=16.2Hz,1H),4.37(d,J=16.2Hz,1H),2.23(s,6H);LCMS(ESI+)m/z 428.2(M+H)+。

[0418] 实施例55：5-(4-三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0419]

[0420] 除了以4-三氟甲基苯甲醛代替3-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例53的方法制备。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.54(d,J=4.9Hz,1H),7.54(s,2H),7.51(s,1H),
7.39(m,1H),7.32(d,J=8.1Hz,2H),7.23–7.15(m,1H),7.13–7.06(m,2H),7.06–6.97(m,
1H),6.86(d,J=3.5Hz,1H),6.51(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),6.05(s,1H),4.56(d,J=16.1Hz,
1H),4.36(d,J=16.1Hz,1H);LCMS(ESI+)m/z468.2(M+H)+。

[0421] 实施例56：5-(4-氯苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0422]

[0423] 除了以4-氯苯甲醛代替3-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例53的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),8.55(d,J=4.8Hz,1H),7.55–7.52(m,1H),7.44–7.36(m,
1H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),7.23–7.19(m,1H),7.16(d,J=8.4Hz,2H),7.10(m,2H),7.03(td,
J=7.4,1.4Hz,1H),6.85(dd,J=3.5,0.6Hz,1H),6.51(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),6.00(s,1H),
4.53(d,J=16.0Hz,1H),4.37(d,J=15.8Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.7(d,J=
196.4Hz),150.0,149.5,149.0,144.6,143.2,139.3,135.7,135.3,130.8(d,J=6.5Hz),
130.5,129.7,128.8(2C),128.6(2C),124.8(d,J=12.6Hz),124.7,124.6(d,J=2.7Hz),
115.8(d,J=17.3Hz),113.6,111.7,97.1,45.6(d,J=3.1Hz);LCMS(ESI+)m/z434.1(M+H)+。

[0424] 实施例57：5-(2-甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0425]

[0426] 除了以2-甲基苯甲醛代替3-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例53的方法制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),8.50(d,J=5.0Hz,1H),7.54–7.51(m,1H),7.40–7.31(m,
1H),7.17(m,3H),7.11–7.00(m,4H),6.93(td,J=7.5,1.6Hz,1H),6.84(d,J=3.5Hz,1H),
6.49(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),6.21(s,1H),4.49(d,J=16.1Hz,1H),4.38(d,J=15.7Hz,1H),
2.20(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.2(d,J=244.9Hz),151.4,151.1,150.3,145.9,
144.6,141.0,138.8,135.0,132.6,132.2(d,J=4.1Hz),132.0(d,J=2.9Hz),131.4,131.0,
129.6,127.4,126.2(d,J=14.0Hz),126.1,126.0(d,J=3.4Hz),117.1(d,J=21.9Hz),114.8,
113.1,98.4,47.4,19.9;LCMS(ESI+)m/z414.2(M+H)+。

[0427] 实施例58：5-(4-甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0428]

[0429] 除了以4-甲基苯甲醛代替3-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例53的方法制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),8.52(d,J=5.0Hz,1H),7.52–7.46(m,1H),7.40–7.32(m,
1H),7.20–7.10(m,3H),7.10–7.05(m,4H),7.04–6.97(m,1H),6.81(d,J=3.5Hz,1H),6.47
(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),6.00(s,1H),4.51(d,J=16.2Hz,1H),4.32(d,J=16.1Hz,1H),2.31
+ +
(s,3H);LCMS(ESI )m/z414.2(M+H)。

[0430] 实施例59：5-(3-氯苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0431]

[0432] 除了以3-氯苯甲醛代替3-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例53的方法制备。LCMS(ESI+)m/z434.1(M+H)+。

[0433] 实施例60：5-(3,5-二氯苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0434]

[0435] 除了以3,5-二氯苯甲醛代替3-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例53的方法制备。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(m,2H),7.55(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),7.42(m,1H),7.29–7.21(m,
3H),7.10(m,3H),7.02(d,J=1.8Hz,2H),6.87(dd,J=3.5,0.7Hz,1H),6.52(dd,J=3.5,
1.8Hz,1H),5.89(s,1H),4.54(d,J=16.0Hz,1H),4.44(d,J=16.0Hz,1H);LCMS(ESI+)m/
z468.1(M)+。

[0436] 实施例61：5-(2-氯苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0437]

[0438] 除了以2-氯苯甲醛代替3-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例53的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),8.51(d,J=4.9Hz,1H),7.55–7.46(m,2H),7.44–7.32(m,
1H),7.25–7.16(m,4H),7.12–7.03(m,3H),6.84(d,J=3.5Hz,1H),6.52(s,1H),6.49(dd,J=
3.5,1.8Hz,1H),4.51(s,2H);LCMS(ESI+)m/z434.1(M+H)+。

[0439] 实施例62：5-(2-三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0440]

[0441] 除了以2-三氟甲基苯甲醛代替3-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例53的方法制备。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),8.48(d,J=4.9Hz,1H),7.80(d,J=7.6Hz,1H),7.60-
7.49(m,3H),7.39(m,2H),7.19(t,J=7.5Hz,1H),7.05(m,3H),6.86(d,J=3.4Hz,1H),6.50
(dd,J=3.3,1.7Hz,1H),6.47(s,1H),4.46(m,2H);LCMS(ESI+)m/z468.1(M+H)+。

[0442] 实施例63：5-苯基-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0443]

[0444] 除了以2-三氟甲基苯甲醛代替3-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例53的方法制备。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.52(d,J=4.8Hz,1H),7.50(d,J=1.0Hz,1H),7.44–
7.13(m,7H),7.12–6.93(m,3H),6.82(d,J=3.5Hz,1H),6.48(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),6.00(s,
1H),4.50(d,J=16.3Hz,1H),4.37(d,J=16.2Hz,1H);LCMS(ESI+)m/z400.1(M+H)+。

[0445] 实施例64：5-(2,4-二三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0446]

[0447] 除了以2,4-二三氟甲基苯甲醛代替3-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例53的方法制备。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),8.51(d,J=4.9Hz,1H),7.91(d,J=8.2Hz,1H),
7.85-7.75(m,2H),7.55(s,1H),7.39(m,1H),7.20(t,J=7.4Hz,1H),7.14-6.98(m,3H),6.89
+
(d,J=3.5Hz,1H),6.53(dd,J=3.4,1.8Hz,1H),6.47(s,1H),4.50(m,2H);LCMS(ESI )m/
z536.2(M+H)+。

[0448] 实施例65：5-(萘-1-基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0449]

[0450] 除了以萘-1-甲醛代替3-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例53的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),8.43(d,J=5.0Hz,1H),8.02-7.94(m,1H),7.82(m,2H),7.56
(s,1H),7.53-7.43(m,2H),7.32(m,3H),7.04-6.89(m,4H),6.69(t,J=7.2Hz,1H),6.58(s,
1H), 6.54(m,1H),4.52(d,J=15.8Hz,1H),4.39(d,J=15.2Hz,1H);LCMS(ESI+)m/z450.2(M+
H)+。

[0451] 实施例66：5-(萘-2-基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0452]

[0453] 除了以萘-2-甲醛代替3-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例53的方法制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),8.48(d,J=4.7Hz,1H),7.84–7.71(m,3H),7.57–7.47(m,4H),
7.45(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),7.29(m,1H),7.00(m,3H),6.87(dd,J=3.5,0.7Hz,1H),6.83(t,
J=6.7Hz,1H),6.51(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),6.19(s,1H),4.56(d,J=15.9Hz,1H),4.35(d,J=
16.0Hz,1H);LCMS(ESI+)m/z450.2(M+H)+。

[0454] 实施例67：5-(3,4-二氯苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0455]

[0456] 除了以萘-2-甲醛代替3-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例53的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.65-8.50(m,2H),7.54(s,1H),7.49-6.99(m,8H),6.86(d,J=3.0Hz,1H),
6.51(s,1H),5.93(s,1H),4.53(d,J=16.1Hz,1H),4.40(d,J=15.8Hz,1H)；LCMS(ESI+)m/
z468.1(M+H)+。

[0457] 实施例68：5-(4-甲氧基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0458]

[0459] 除了以对甲氧基苯甲醛代替3-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例53的方法制备。1
HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.52(d,J=4.9Hz,1H),7.49(d,J=1.3Hz,1H),7.42–7.31(m,1H),7.24–7.13(m,3H),7.12–6.96(m,3H),6.80(m,3H),6.48(dd,J=3.4,1.8Hz,1H),
5.97(s,1H),4.48(d,J=16.1Hz,1H),4.33(d,J=16.4Hz,1H),3.78(s,3H);LCMS(ESI+)m/
z430.2(M+H)+。

[0460] 实施例69：5-(2,5-二甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0461]

[0462] 除了以2,5-二甲基苯甲醛代替3-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例53的方法制备。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),8.51(d,J=5.0Hz,1H),7.53(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),
7.36(m 1H),7.14(t,J=7.6Hz,1H),7.05(m,2H),7.02–6.92(m,3H),6.91–6.84(m,2H),6.50(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),6.18(s,1H),4.43(q,J=16.7Hz,2H),2.20(s,3H),2.13(s,3H);LCMS
(ESI+)m/z428.2(M+H)+。

[0463] 实施例70：5-(2,3-二甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0464]

[0465] 除了以2,3-二甲基苯甲醛代替3-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例53的方法制1
备。HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),8.51(d,J=4.9Hz,1H),7.53(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),
7.39-7.30(m,1H),7.14(m,1H),7.12-7.06(m,1H),7.06-7.01(m,3H),6.97(t,J=7.5Hz,
1H),6.90(td,J=7.4,1.6Hz,1H),6.85(dd,J=3.5,0.8Hz,1H),6.50(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),
6.26(s,1H),4.50(d,J=15.5Hz,1H),4.37(d,J=15.9Hz,1H),2.23(s,3H),2.09(s,3H)；LCMS
+ +
(ESI )m/z428.2(M+H)。

[0466] 实施例71：5-(3,5-二氟苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0467]

[0468] 除了以3,5-二氟苯甲醛代替3-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例53的方法制备。1
HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.59–8.52(m,2H),7.53(dd,J=1.8,0.7Hz,1H),7.45–7.35(m,1H),
7.21(m,1H),7.15–7.03(m,3H),6.85(dd,J=3.5,0.7Hz,1H),6.77–6.66(m,3H),6.50(dd,J=
3.5,1.8Hz,1H),5.92(s,1H),4.55(d,J=16.1Hz,1H),4.38(d,J=15.8Hz,1H)；LCMS(ESI+)m/
z436.2(M+H)+。

[0469] 实施例72：5-(吡啶-2-基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0470]

[0471] 除了以吡啶-2-甲醛代替3-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例53的方法制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.48(d,J=5.0Hz,1H),8.41(d,J=4.8Hz,1H),7.67(td,J=
7.7,1.7Hz,1H),7.52(d,J=7.8Hz,1H),7.46(d,J=1.7Hz,1H),7.40–7.31(m,1H),7.23–7.13(m,3H),7.10-7.02(m,2H),6.79(d,J=3.5Hz,1H),6.45(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),6.12(s,1H),
4.57(q,J=16.2Hz,2H);LCMS(ESI+)m/z401.2(M+H)+。

[0472] 实施例73：5-(6-甲基吡啶-2-基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0473]

[0474] 除了以6-甲基吡啶-2-甲醛代替3-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例53的方法制备。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),8.48(d,J=5.0Hz,1H),7.55(t,J=7.7Hz,1H),7.47-
7.44(m,1H),7.41-7.33(m,2H),7.22-7.14(m,2H),7.11-6.99(m,3H),6.77(d,J=3.5Hz, 
1H),6.44(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),6.09(s,1H),4.65(d,J=16.4Hz,1H),4.51(d,J=16.2Hz,
+ +
1H),2.40(s,3H)；LCMS(ESI )m/z415.1(M+H)。

[0475] 实施例74：4-(4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-5-基)苯酚

[0476]

[0477] 除了以对羟基苯甲醛代替3-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例53的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),8.45(d,J=4.9Hz,1H),7.49(s,1H),7.41(m,1H),7.25–
7.04(m,6H),6.81(d,J=3.3Hz,1H),6.75(d,J=8.4Hz,2H),6.48(m,1H),5.91(s,1H),4.69
(d,J=16.0Hz,1H),4.24(d,J=16.1Hz,1H);LCMS(ESI+)m/z416.2(M+H)+。

[0478] 实施例75：5-(2,6-二氯苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0479]

[0480] 除了以2,6-二氯苯甲醛代替3-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例53的方法制备。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),8.47(d,J=4.8Hz,1H),7.53(d,J=1.1Hz,1H),7.38(m,
1H),7.24-7.16(m,3H),7.16-7.04(m,3H),6.98(s,1H),6.87(d,J=3.5Hz,1H),6.51(dd,J=
3.5,1.8Hz,1H),4.46(s,2H);LCMS(ESI+)m/z469.0(M+H)+。

[0481] 实施例76：5-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0482]

[0483] 除了以2-三氟甲基-4-氯苯甲醛代替3-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例53的方法制备。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),8.51(d,J=5.0Hz,1H),7.72(d,J=8.5Hz,1H),
7.57–7.52(m,2H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.45–7.33(m,1H),7.21(t,J=7.5Hz,1H),7.13–
6.95(m,3H),6.87(d,J=3.5Hz,1H),6.52(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),6.41(s,1H),4.46(m,2H)；
LCMS(ESI+)m/z502.1(M+H)+。

[0484] 实施例77：5-(2,5-二三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0485]

[0486] 除了以2,5-二三氟甲基苯甲醛代替3-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例53的方法制备。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),8.49(d,J=4.9Hz,1H),7.95(s,1H),7.71(m,
2H),7.55(d,J=1.0Hz,1H),7.38(m,1H),7.19(t,J=7.5Hz,1H),7.12–6.98(m,3H),6.86(d,J
=3.4Hz,1H),6.52(dd,J=3.4,1.8Hz,1H),6.48(s,1H),4.60(d,J=16.1Hz,1H),4.45(d,J=
16.1Hz,1H);LCMS(ESI+)m/z536.2(M+H)+。

[0487] 实施例78：5-(2-溴苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0488]

[0489] 除了以2-溴苯甲醛代替3-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例53的方法制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),8.51(d,J=4.3Hz,1H),7.52(d,J=1.5Hz,1H),7.50(dd,J=
7.8,1.6Hz,1H),7.42(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),7.37(m,1H),7.29-7.24(m,1H),7.19(t,J=
7.8Hz,1H),7.17-7.12(m,1H),7.11-7.04(m,3H),6.85(d,J=3.5Hz,1H),6.49(m,2H),4.52
(brs,2H);LCMS(ESI+)m/z479.1(M+H)+。

[0490] 实施例79：5-(2,6-二甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0491]

[0492] 除了以2,6-二甲基苯甲醛代替3-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例53的方法制备。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),8.52(d,J=5.0Hz,1H),7.53(d,J=1.1Hz,1H),7.35
(m,1H),7.12(m,1H),7.10–6.99(m,3H),6.94–6.82(m,4H),6.67(s,1H),6.51(dd,J=3.4,
+ +
1.8Hz,1H),4.52(brs,1H),4.27(brs,1H),2.14(s,6H);LCMS(ESI )m/z428.2(M+H)。

[0493] 实施例80：5-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0494]

[0495] 除了以3-三氟甲基-4-氯苯甲醛代替3-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例53的方法制备。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),8.55(d,J=5.0Hz,1H),7.56(d,J=1.0Hz,1H),
7.39(m,4H),7.22(t,J=7.5Hz,1H),7.15-7.05(m,2H),7.02(m,1H),6.88(d,J=3.5Hz,1H),
6.53(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),6.00(s,1H),4.48(s,2H)；LCMS(ESI+)m/z502.2(M+H)+。

[0496] 实施例81：5-(2,5-二氯苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0497]

[0498] 除了以2,5-二氯苯甲醛代替3-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例53的方法制备。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),8.54(d,J=4.9Hz,1H),7.54(s,1H),7.47-7.33(m,2H),
7.24-7.16(m,2H),7.16-7.04(m,3H),6.84(d,J=3.4Hz,1H),6.56-6.47(m,1H),6.41(s,
1H),4.63-4.43(m,2H);LCMS(ESI+)m/z469.2(M+H)+。

[0499] 实施例82：5-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5- 二氢-1,2,4-噁二唑

[0500]

[0501] 除了以2-三氟甲基-4-氟苯甲醛代替3-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例53的方法制备。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.51(d,J=5.0Hz,1H),7.58(dd,J=8.7,
5.2Hz,1H),7.54(d,J=1.1Hz,1H),7.49–7.34(m,2H),7.21(t,J=7.5Hz,1H),7.08(m,4H),
6.85(d,J=3.5Hz,1H),6.51(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),6.44(s,1H),4.52(q,J=16.1Hz,2H);
LCMS(ESI+)m/z486.2(M+H)+。

[0502] 实施例83：5-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0503]

[0504] 除了以2-氯-5-三氟甲基苯甲醛代替3-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例53的方法制备。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),8.52(d,J=5.0Hz,1H),7.53(d,J=1.1Hz,1H),
7.35(m,1H),7.12(m,1H),7.10–6.99(m,3H),6.94–6.82(m,4H),6.67(s,1H),6.51(dd,J=
3.4,1.8Hz,1H),4.52(brs,1H),4.27(brs,1H),2.14(s,7H);LCMS(ESI+)m/z502.2(M+H)+。

[0505] 实施例84：5-(2-三氟甲氧基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0506]

[0507] 除了以2-三氟甲氧基苯甲醛代替3-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例53的方法制备。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),8.50(d,J=5.0Hz,1H),7.54(dd,J=7.7,1.6Hz,
1H),7.51(d,J=1.5Hz,1H),7.45-7.30(m,2H),7.27-7.17(m,3H),7.16-7.03(m,4H),6.83 
(d,J=3.5Hz,1H),6.49(dd,J=3.4,1.7Hz,1H),6.40(s,1H),4.49(s,2H)；LCMS(ESI+)m/
z484.2(M+H)+。

[0508] 实施例85：5-(2-氯-3-三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0509]

[0510] 除了以2-氯-3-三氟甲基苯甲醛代替3-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例53的方法制备。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),8.51(d,J=4.9Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),
7.64(d,J=7.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.37(m,2H),7.21(t,J=7.5Hz,1H),7.09(m,3H),6.91
(d,J=3.5Hz,1H),6.57(s,1H),6.53(dd,J=3.3,1.7Hz,1H),4.54(s,2H);LCMS(ESI+)m/
z502.2(M+H)+。

[0511] 实施例86：5-(2-氟苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0512]

[0513] 除了以2-氟苯甲醛代替3-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例53的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),8.51(d,J=5.0Hz,1H),7.51(d,J=1.1Hz,1H),7.48–7.33
(m,2H),7.27-7.16(m,2H),7.15-7.01(m,4H),6.99-6.88(m,1H),6.83(dd,J=3.5,0.6Hz,
1H),6.49(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),6.36(s,1H),4.47(s,2H);LCMS(ESI+)m/z418.1(M+H)+。

[0514] 实施例87：4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-5-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0515]

[0516] N-甲氧基-N-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-甲酰胺

[0517] 将700mg（3.97mmol）5,6,7,8-四氢萘-1-甲酸，776mg（7.95mmol）N，O-二甲基羟胺盐酸盐，1.81g（4.76mmol）HATU，2.63mL（15.88mmol）DIEA混合于干燥的二氯甲烷中，室温搅拌过夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌10分钟后用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液直接浓缩硅胶拌样flash柱层析（0-20%乙酸乙酯/石油醚）得790mg无色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14–7.00(m,3H),3.38(m,5H),2.79(s,3H),2.72(s,2H),1.84–1.72(m,4H);LCMS(ESI+)m/z 220.2(M+H)+。

[0518] 5,6,7,8-四氢萘-1-甲醛

[0519] 氮气保护下，将790mg（3.6mmol）N-甲氧基-N-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-甲酰胺溶于干燥THF中。冰浴下，向混合液中滴加1.65mL四氢锂铝的THF溶液（2.4M），半小时后加入
0.5M硫酸氢钾水溶液淬灭。混合液用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩得480mg无色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.26(s,1H),7.63(d,J=
7.1Hz,1H),7.40–7.17(m,2H),3.21(t,J=6.1Hz,2H),2.90–2.74(m,2H),1.90–1.72(m,4H);

[0520] 4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-5-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0521] 除了以5,6,7,8-四氢萘-1-甲醛代替3-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例53的方法制备。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),8.52(d,J=5.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.36(m,
1H),7.13(m,1H),7.10-6.87(m,5H),6.84(d,J=3.4Hz,1H),6.49(dd,J=3.3,1.7Hz,1H),
6.23(s,1H),4.44(m,2H),2.71(m,J 3H),2.49(d,J=16.4Hz,1H),1.70(m,4H);LCMS(ESI+)
m/z454.2(M+H)+。

[0522] 实施例88：2-(4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-5-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酸甲酯

[0523]

[0524] 2-甲酰基苯甲酸甲酯

[0525] 氮气保护下，将600mg（4mmol）2-甲酰基苯甲酸，1.65g（12mmol）碳酸钾混合于无水丙酮中，加入274μl（4.4mmol）碘甲烷后回流4小时。冷却后浓缩，加水稀释后乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩硅胶拌样flash柱层析（0-
10%乙酸乙酯/石油醚）得420mg无色油。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.61(s,1H),8.05–7.84(m,
2H),7.73–7.56(m,2H),3.98(s,3H);LCMS(ESI+)m/z 165.1(M+H)+。

[0526] 2-(4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-5-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酸甲酯

[0527] 除了以2-甲酰基苯甲酸甲酯代替3-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例53的方法制备。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),8.49(d,J=5.0Hz,1H),7.84(d,J=7.8Hz,1H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),7.53–7.46(m,2H),7.36(m,2H),7.18(m,1H),7.10(s,1H),7.09–7.04(m,
3H),6.80(d,J=3.5Hz,1H),6.47(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),4.55(m,2H),3.76(s,3H);LCMS(ESI
+)m/z 458.2(M+H)+。

[0528] 实施例89：5-(2-溴-3,5-三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0529]

[0530] 2-溴-3,5-三氟甲基苯甲醛

[0531] 氮气保护下，将3.4mL（2.2M己烷溶液）正丁基锂加入到7mL干燥THF和4.5mL干燥正己烷的混合溶液中。在-100°C下，向混合液中依次加入1.26mL（7.5mmol）2,2,6,6-四甲基哌啶，575μl（3.4mmol）2,4-二三氟甲基溴苯，反应45分钟后再加入263μlDMF。反应液在-100°C下反应两小时后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙醚萃取。乙醚层用10%稀盐酸， 食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩硅胶拌样flash柱层析（石油醚）得350mg（32%）浅黄色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.52(s,1H),8.32(d,J=2.0Hz,1H),8.14(d,J=2Hz,1H)。

[0532] 5-(2-溴-3,5-三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0533] 除了以2-溴-3,5-三氟甲基苯甲醛代替3-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例53的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),8.55(d,J=5.0Hz,1H),7.84(d,J=7.7Hz,
2H),7.65–7.55(m,1H),7.49–7.32(m,1H),7.20(t,J=7.5Hz,1H),7.15–6.99(m,3H),6.92
(d,J=3.5Hz,1H),6.59–6.47(m,2H),4.59(s,2H);LCMS(ESI+)m/z 614.1(M)+。

[0534] 实施例90：5-(2-氯-3,5-三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0535]

[0536] 2-氯-3,5-三氟甲基苯甲醛

[0537] 参照2-溴-3,5-三氟甲基苯甲醛的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.59(s,1H),8.37(d,J=1.9Hz,1H),8.17(d,J=1.9Hz,1H)。

[0538] 5-(2-氯-3,5-三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0539] 除了以2-氯-3,5-三氟甲基苯甲醛代替3-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例53的方法制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),8.54(d,J=5.0Hz,1H),7.87(d,J=3.1Hz,
2H),7.59(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),7.46-7.36(m,1H),7.21(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.14-7.01
(m,3H),6.92(dd,J=3.5,0.8Hz,1H),6.55(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),6.50(s,1H),4.57(m,2H);
LCMS(ESI+)m/z 570.1(M+H)+。

[0540] 实施例91：5-(2-氯-3,5-三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(噻吩-3-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0541]

[0542] 除了以2-氯-3,5-三氟甲基苯甲醛代替3,5-双三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例38的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55(d,J=5.0Hz,1H),8.52(s,1H),7.89(d,J=
2.6Hz,2H),7.52(dd,J=2.9,1.1Hz,1H),7.48–7.38(m,2H),7.25–7.19(m,1H),7.17–7.05
(m,3H),6.55(s,1H),4.54(d,J=16.1Hz,1H),4.45–4.33(d,J=16.1Hz,1H)；LCMS(ESI+)m/
z586.1(M+H)+。

[0543] 实施例92：5-(3,5-三氟甲基苯基)-4-((4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0544]

[0545] 4-氯烟酸乙酯盐酸盐

[0546] 冰浴下，将4-氯烟酸乙酯混悬于干燥的二氯甲烷中，加入0.5mLDMF和5.55mL氯化亚砜。氮气保护下，回流5小时。反应液冷却后，浓缩蒸除多余的氯化亚砜后，冰浴下加入无水乙醇40mL，室温搅拌过夜。将反应液浓缩后加水稀释，乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液，食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩硅胶拌样flash柱层析（0-20%乙酸乙酯/石油醚）得2.6g（53%）无色油。将产品溶于4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中，室温搅拌过夜过滤得白色固体即为4-氯烟酸乙酯盐酸盐。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,
1H),8.41(d,J=5.2Hz,1H),7.26(d,J=5.2Hz,1H),4.24(q,J=7.2Hz,2H),1.22(t,J=7.2Hz,
3H);LCMS(ESI+)m/z 186.1(M+H)+。

[0547] 4-(4-氟苯基)烟酸乙酯

[0548] 将13.5mmol 4-氯烟酸乙酯盐酸盐，16.2mmol 4-氟苯硼酸，41.8mmol碳酸钾，0.675mmol四（三苯基膦）钯混悬于DME/H2O（60/13.5mL）中，氮气置换除氧后85度下反应过夜。冷却后过滤，滤液乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩硅胶拌样flash柱层析（0-20%乙酸乙酯/石油醚）得3.08g（92%）无色油。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ9.04(s,1H),8.72(d,J=5.1Hz,1H),7.35–7.24(m,3H),7.13(t,J=8.7Hz,
2H),4.19(q,J=7.1Hz,2H),1.12(t,J=7.1Hz,3H);LCMS(ESI+)m/z 246.1(M+H)+。

[0549] 3-(叠氮甲基)-4-(4-氟苯基)吡啶

[0550] 氮气保护下，将3.08g 4-(4-氟苯基)烟酸乙酯溶于干燥的二氯甲烷中，-78度下向其中滴加33mL（50mmol）二异丁基氢化铝（DIBAL-H）。加毕，反应1.5小时后停止，加入0.5M酒石酸钾钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩得1.99g黄色油粗品醇。将粗品醇溶于THF中，加入3.65mL（24.4mmol）1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7（DBU），4.2mL（19.5mmol）叠氮磷酸二苯酯（DPPA），氮气保护下回流5小时。反应冷却浓缩后加水稀释，乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩硅胶拌样flash柱层析（0-20%乙酸乙酯/石油醚）得2g（70%）无色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),8.64(d,J=5.0Hz,1H),7.43–7.33(m,2H),7.25(d,J=
5.0Hz,1H),7.18(t,J=8.6Hz,2H),4.33(s,2H);LCMS(ESI+)m/z229.1(M+H)+。

[0551] (4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐

[0552] 除了以3-(叠氮甲基)-4-(4-氟苯基)吡啶代替3-(叠氮甲基)-2-氯-4-(2-氟苯基)吡啶之外，参照(2-氯-4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐的方法制备。1H NMR(400MHz,
DMSO)δ9.19(s,1H),8.92–8.71(m,2H),7.78(s,1H),7.69–7.54(m,2H),7.44(t,J=8.8Hz,
2H),4.13(m,2H);LCMS(ESI+)m/z 203.1(M+H)+。

[0553] 5-(3,5-三氟甲基苯基)-4-((4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0554] 将242mg（0.88mmol）(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，256μl（1.84mmol）三乙胺混合于干燥的二氯甲烷中，待原料溶解后，加入132μl（0.8mmol）3,5-双三氟甲基苯甲醛和分子筛。干燥管回流过夜，冷却后过滤。滤液浓缩后溶于干燥的1,4-二氧六环中，再过滤除去三乙胺盐酸盐。向滤液中依次加入355mg（3.2mmol）呋喃-2-醛肟，480mg（3.2mmol）碘化钠，370μl（3.2mmol）2,6-二甲基吡啶，361μl（3.2mmol）次氯酸叔丁酯，120°C微波加热20分钟。冷却后，将反应液浓缩加水稀释，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩硅胶拌样flash柱层析（0-40%乙酸乙酯/石油醚）得79mg浅黄色胶状固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),8.52(d,J=5.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.56(m,3H),7.14-7.00(m,5H),6.87(dd,J=3.5,0.7Hz,1H),6.55(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),6.05(s,
1H),4.66(d,15.3Hz,1H),4.57(d,15.3Hz,1H);LCMS(ESI+)m/z 536.2 (M+H)+。

[0555] 实施例93：5-(3,5-三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0556]

[0557] 4-(2-氯苯基)烟酸乙酯

[0558] 除了以2-氯苯硼酸代替4-氟苯硼酸之外，参照4-(4-氟苯基)烟酸乙酯的方法制备。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(s,1H),8.78(d,J=5.0Hz,1H),7.49–7.40(m,1H),7.41–7.31(m,2H),7.25–7.16(m,2H),4.16(m,2H),1.06(t,J=7.1Hz,3H);LCMS(ESI+)m/z 262.1(M+H
)+。

[0559] 3-(叠氮甲基)-4-(2-氯苯基)吡啶

[0560] 除了以4-(2-氯苯基)烟酸乙酯代替4-(4-氟苯基)烟酸乙酯之外，参照3-(叠氮甲1
基)-4-(4-氟苯基)吡啶的方法制备。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.66(d,J=5.0Hz,
1H),7.51(m,1H),7.46–7.33(m,2H),7.25(m,1H),7.19(d,J=4.9Hz,1H),4.32(d,J=14.0Hz,
1H),4.18(d,J=14.0Hz,1H);LCMS(ESI+)m/z 245.1(M+H)+。

[0561] (4-(2-氯苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐

[0562] 除了以3-(叠氮甲基)-4-(2-氯苯基)吡啶代替3-(叠氮甲基)-4-(4-氟苯基)吡啶之外，参照(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐的方法制备。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.16(s,1H),8.85(d,J=5.4Hz,1H),8.78(s,2H),7.72–7.63(m,2H),7.63–7.49(m,3H),4.02(m,
1H),3.75(m,1H);LCMS(ESI+)m/z 219.1(M+H)+。

[0563] 5-(3,5-三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0564] 除了以(4-(2-氯苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐代替(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐之外，参照实施例92的方法制备。1H NMR(400MHz,CDCl3,ca 1:1 mixture of 
atropisomers)δ8.61(s,0.43H),8.58(m,1H),8.54(s,0.55H),7.83(m,1H),7.68(s,
0.87H),7.60(s,1.09H),7.57(d,J=1.2Hz,0.44H),7.53(d,J=1.2Hz,0.55H),7.47(m,
0.60H),7.43-7.31(m,2H),7.27-7.24(m,0.5H)7.07(dd,J=4.8,2.3Hz,1H),6.99(m,
0.55H),6.90(d,J=3.6Hz,0.4H),6.88(dd,J=7.6,1.6Hz,0.56H),6.78(d,J=3.5Hz,0.53H),
6.54(dd,J=3.5,1.8Hz,0.45H),6.51 (dd,J=3.5,1.8Hz,0.55H),6.16(s,0.56H),6.06(s,
0.48H),4.53(m,1H),4.47–4.32(m,1H);LCMS(ESI+)m/z 552.2(M+H)+。

[0565] 实施例94：5-(3,5-三氟甲基苯基)-4-((4-(2-甲基苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0566]

[0567] 4-(2-甲基苯基)烟酸乙酯

[0568] 除了以2-甲基苯硼酸代替4-氟苯硼酸之外，参照4-(4-氟苯基)烟酸乙酯的方法制备。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.15(s,1H),8.73(d,J=5.0Hz,1H),7.36–7.15(m,4H),7.04(d,J=
7.7Hz,1H),4.10(q,J=7.1Hz,2H),2.07(s,3H),1.00(t,J=7.1Hz,3H);LCMS(ESI+)m/z242.2
(M+H)+。

[0569] 3-(叠氮甲基)-4-(2-甲基苯基)吡啶

[0570] 除了以4-(2-甲基苯基)烟酸乙酯代替4-(4-氟苯基)烟酸乙酯之外，参照3-(叠氮1
甲基)-4-(4-氟苯基)吡啶的方法制备。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),8.63(d,J=
5.0Hz,1H),7.41–7.26(m,3H),7.15(d,J=4.9Hz,1H),7.09(d,J=7.4Hz,1H),4.18(q,J=
13.8Hz,2H),2.07(s,3H);LCMS(ESI+)m/z 225.1(M+H)+。

[0571] (4-(2-甲基苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐

[0572] 除了以3-(叠氮甲基)-4-(2-甲基苯基)吡啶代替3-(叠氮甲基)-4-(4-氟苯基)吡啶之外，参照(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐的方法制备。1H NMR(300MHz,D2O)δ9.03(s,1H),8.90(d,J=6.0Hz,1H),8.03(d,J=6.0Hz,1H),7.58-7.40(m,3H),7.28(d,J=7.4Hz,
1H),4.33(d,J=15.0Hz,1H),4.19(d,J=15.0Hz,1H),2.09(s,3H);LCMS(ESI+)m/z 199.2(M+
+
H)。

[0573] 5-(3,5-三氟甲基苯基)-4-((4-(2-甲基苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0574] 除了以(4-(2-甲基苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐代替(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐之外，参照实施例92的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3,ca 1:1 mixture of 
atropisomers)δ8.64-8.47(m,2H),7.83(s,0.85H),7.61(s,1.69H),7.57(d,J=1.3Hz,
0.43H),7.51(d,J=1.3Hz,0.50H),7.37-7.27(m,2.5H),7.16(m,0.73H),7.06(t,J=4.7Hz,
0.94H),6.91-6.75(m, 1.54H),6.64(d,J=3.5Hz,0.43H),6.50(m,,1H),6.13(s,0.58H),
5.94(s,0.54H),4.58–4.41(m,1.2H),4.31(d,J=15.7Hz,0.54H),4.20(d,J=15.5Hz,
0.61H),1.96(d,J=2.1Hz,3H);LCMS(ESI+)m/z532.2(M+H)+。

[0575] 实施例95：5-(3,5-三氟甲基苯基)-4-((4-(2-三氟甲基苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0576]

[0577] 4-(2-三氟甲基苯基)烟酸乙酯

[0578] 除了以2-三氟甲基苯硼酸代替4-氟苯硼酸之外，参照4-(4-氟苯基)烟酸乙酯的方法制备。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.25(s,1H),8.75(d,J=5.0Hz,1H),7.75(d,J=7.4Hz,1H),
7.65–7.44(m,2H),7.21(t,J=6.1Hz,2H),4.09(q,J=7.1Hz,2H),1.00(t,J=7.1Hz,3H);LCMS
(ESI+)m/z296.1(M+H)+。

[0579] 3-(叠氮甲基)-4-(2-三氟甲基苯基)吡啶

[0580] 除了以4-(2-三氟甲基苯基)烟酸乙酯代替4-(4-氟苯基)烟酸乙酯之外，参照3-(叠氮甲基)-4-(4-氟苯基)吡啶的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),8.63(d,J=5.0Hz,1H),7.81(d,J=7.4Hz,1H),7.62(m,2H),7.28(d,J=6.3Hz,1H),7.19(d,J=4.9Hz,
1H),4.23(d,J=14.0Hz,1H),4.04(d,J=14.0Hz,1H);LCMS(ESI+)m/z279.1(M+H)+。

[0581] (4-(2-三氟甲基苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐

[0582] 除了以3-(叠氮甲基)-4-(2-三氟甲基苯基)吡啶代替3-(叠氮甲基)-4-(4-氟苯基)吡啶之外，参照(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐的方法制备。1H NMR(400MHz,
DMSO)δ9.13(m,1H),8.93-8.64(m,3H),7.96(d,J=7.9Hz,1H),7.85(t,J=7.3Hz,1H),7.77
(t,J=7.7Hz,1H),7.69-7.50(m,2H),3.89(m,1H),3.63(m,1H);LCMS(ESI+)m/z253.1(M+H)+。

[0583] 5-(3,5-三氟甲基苯基)-4-((4-(2-三氟甲基苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0584] 除了以(4-(2-三氟甲基苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐代替(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐之外，参照实施例92的方法制备。1H NMR(400MHz,CDCl3,ca 1:1 mixture of atropisomers)δ8.61(s,0.42H),8.57(d,J=4.7Hz,1.54H),7.86(s,0.95H),7.78(d,J=
7.8Hz,0.51H),7.76(s,0.87H),7.70(d,J=8.0Hz,0.46H),7.68(s,1.16H),7.61(t,J=
7.4Hz,0.59H),7.53(m,1.53H), 7.49–7.41(m,1.2H),7.08(t,J=5.2Hz,1.15H),6.99(d,J=
7.7Hz,0.58H),6.88(d,J=3.5Hz,0.50H),6.80(d,J=7.2Hz,0.61H),6.76(d,J=3.5Hz,
0.62H),6.52–6.47(m,1H),6.24(s,0.57H),6.17(s,0.47H),4.39(t,J=16.6Hz,1.09H),
4.26(m,1.14H);LCMS(ESI+)m/z 586.2(M+H)+。

[0585] 实施例96：5-(3,5-三氟甲基苯基)-4-((4-(2,6-二氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0586]

[0587] 4-(2,6-二氟苯基)烟酸乙酯

[0588] 将60mmol 4-氯烟酸乙酯盐酸盐，66mmol三乙胺，78mmol 2,6-二氟苯硼酸，120mmol磷酸钾，6mmol Pd2(dba)3，9mmol三叔丁基膦混悬于干燥甲苯中，氮气置换除氧后回流36小时。冷却后过滤，滤液浓缩硅胶拌样柱层析（石油醚：乙酸乙酯=10:1）得11.9g近无色油。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.27(s,1H),8.80(d,J=5.1Hz,1H),7.47–7.28(m,2H),6.99(t,J=7.8Hz,2H),4.23(q,J=7.1Hz,2H),1.16(t,J=7.1Hz,3H);LCMS(ESI+)m/z264.1(M+H)+。

[0589] 3-(叠氮甲基)-4-(2,6-二氟苯基)吡啶

[0590] 除了以4-(2,6-二氟苯基)烟酸乙酯代替4-(4-氟苯基)烟酸乙酯之外，参照3-(叠氮甲基)-4-(4-氟苯基)吡啶的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.68(d,J=
5.0Hz,1H),7.44(tt,J=8.5,6.4Hz,1H),7.26(m,2H),7.13–6.95(m,2H),4.30(s,2H);LCMS
+ +
(ESI )m/z 247.1(M+H)。

[0591] (4-(2,6-二氟苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐

[0592] 除了以3-(叠氮甲基)-4-(2,6-二氟苯基)吡啶代替3-(叠氮甲基)-4-(4-氟苯基)吡啶之外，参照(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐的方法制备。1H NMR(400MHz,DMSO)δ
9.11(s,1H),8.77(d,J=5.1Hz,1H),8.69(brs,2H),7.69(m,2H),7.36(t,J=8.1Hz,2H),3.94
(m,2H);LCMS(ESI+)m/z 221.1(M+H)+。

[0593] 5-(3,5-三氟甲基苯基)-4-((4-(2,6-二氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0594] 除了以(4-(2,6-二氟苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐代替(4-(4-氟苯基)吡啶-3-1
基)甲胺盐酸盐 之外，参照实施例92的方法制备。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.57(d,J=5.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.65(s,2H),7.59–7.51(m,1H),7.46–7.32(m,1H),7.16(d,J=5.0Hz,1H),7.01(t,J=8.6Hz,1H),6.98–6.86(m,2H),6.54(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),6.12(s,
1H),4.48(s,2H);LCMS(ESI+)m/z 554.2(M+H)+。

[0595] 实施例97：5-(2-氯-3,5-三氟甲基苯基)-4-((4-(2,6-二氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0596]

[0597] 除了以2-氯-3,5-三氟甲基苯甲醛代替3,5-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例96的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),8.58(d,J=5.0Hz,1H),7.88(s,2H),7.57(d,J=1.6Hz,1H),7.47–7.32(m,1H),7.15(d,J=5.0Hz,1H),7.05–6.89(m,3H),6.58(s,1H),
6.54(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),4.54(q,J=16.1Hz,2H);LCMS(ESI+)m/z 588.2(M+H)+。

[0598] 实施例98：(R)-5-(2-氯-3,5-三氟甲基苯基)-4-((4-(2,6-二氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0599] (S)-5-(2-氯-3,5-三氟甲基苯基)-4-((4-(2,6-二氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0600]

[0601] 将350mg实施例97的产物进行手性拆分（岛津LC 20液相系统，紫外检测器SPD-20A，CHIRALCEL OD-3,0.46cm I.D.×15cm L×3um,UV 254nM,己烷/异丙醇=85/15，大赛璐
药物手性技术上海有限公司)得到两个异构体分别为169mg，175mg 。[α1]D20=162.0°(c=
0.33g/100mL,CHCl3);[α2]D20=-165.6°(c=0.33g/100mL,CHCl3)。LCMS(ESI+)m/z 588.2(M++
H)。

[0602] 实施例99：5-(2-氯-3-三氟甲基苯基)-4-((4-(2,6-二氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2- 基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0603]

[0604] 除了以2-氯-3-三氟甲基苯甲醛代替3,5-三氟甲基苯甲醛之外，参照实施例96的方法制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),8.55(d,J=5.0Hz,1H),7.72(d,J=7.7Hz,
1H),7.65(d,J=6.8Hz,1H),7.54(d,J=1.7Hz,1H),7.43–7.29(m,2H),7.15(d,J=4.9Hz,1H),
6.97(m,2H),6.89(d,J=3.5Hz,1H),6.62(s,1H),6.51(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),4.51(s,2H);
LCMS(ESI+)m/z520.2(M+H)+。

[0605] 实施例100：5-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-((4-苯基吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0606]

[0607] 除了以苯硼酸代替4-氟苯硼酸之外，参照实施例92的方法制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.51(d,J=5.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.58(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),7.52
(s,2H),7.46–7.33(m,3H),7.09(m,3H),6.83(dd,J=3.5,0.7Hz,1H),6.54(dd,J=3.5,
1.8Hz,1H),6.05(s,1H),4.68(d,J=15.5Hz,1H),4.57(d,J=15.5Hz,1H);LCMS(ESI+)m/
z518.2(M+H)+。

[0608] 实施例101：5-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-((4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0609]

[0610] 除了以4-甲基苯硼酸代替4-氟苯硼酸之外，参照实施例92的方法制备。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),8.49(d,J=5.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.59(d,J=1.0Hz,1H),
7.52(s,2H),7.20(d,J=7.8Hz,2H),7.08(d,J=5.0Hz,1H),6.98(d,J=8.0Hz,2H),6.85(m,
1H),6.55(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),5.99(s,1H),4.67(d,J=15.4Hz,1H),4.60(d,J=15.5Hz,
1H),2.39(s,3H);LCMS(ESI+)m/z532.2(M+H)+。

[0611] 实施例102：5-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-((4-(4-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0612]

[0613] 除了以4-氯苯硼酸代替4-氟苯硼酸之外，参照实施例92的方法制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),8.52(d,J=5.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.56(m,3H),7.36(d,J=
8.6Hz,2H),7.06(d,J=4.9Hz,1H),7.00(d,J=8.6Hz,2H),6.87–6.81(m,1H),6.55(dd,J=
3.5,1.8Hz,1H),6.05(s,1H),4.66(d,J=15.3Hz,1H),4.56(d,J=15.4Hz,1H);LCMS(ESI+)m/
z552.2(M+H)+。

[0614] 实施例103：5-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-((4-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0615]

[0616] 除了以4-甲氧基苯硼酸代替4-氟苯硼酸之外，参照实施例92的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),8.49(d,J=4.9Hz,1H),7.79(s,1H),7.59(s,1H),7.53(s,
2H),7.05(m,3H),6.96-6.83(m,3H),6.55(brs,1H),6.01(s,1H),4.65(q,J=15.4Hz,2H),
3.85(s,3H);LCMS(ESI+)m/z548.2(M+H)+。

[0617] 实施例104：5-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-((4-(3-甲基苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0618]

[0619] 除了以3-甲基苯硼酸代替4-氟苯硼酸之外，参照实施例92的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),8.51(d,J=5.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.59(s,1H),7.52(s,
2H),7.30(t,J=6.9Hz,1H),7.23(m,1H),7.09(d,J=5.0Hz,1H),6.94–6.85(m,2H),6.82(d,J
=3.3Hz,1H),6.55(m,1H),6.02(s,1H),4.68(d,J=15.4Hz,1H),4.58(d,J=15.4Hz,1H),2.36
(s,3H);LCMS(ESI+)m/z532.2(M+H)+。

[0620] 实施例105：5-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-((4-(3-氯苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0621]

[0622] 除了以3-氯苯硼酸代替4-氟苯硼酸之外，参照实施例92的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),8.54(d,J=5.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.58(m,1H),7.55(s,
2H),7.37(m,2H),7.10(m,1H),7.06(d,J=5.0Hz,1H),6.94–6.80(m,2H),6.55(dd,J=3.5,
+
1.8Hz,1H),6.08(s,1H),4.71(d,J=15.3Hz,1H),4.53(d,J=15.3Hz,1H);LCMS(ESI )m/
z552.2(M+H)+。

[0623] 实施例106：5-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-(呋喃-2-基)-4-((4-(噻吩-3-基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0624]

[0625] 除了以3-噻吩硼酸代替4-氟苯硼酸之外，参照实施例92的方法制备。1H NMR(300MHz, CDCl3)δ8.54(s,1H),8.48(d,J=5.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.61(s,1H),7.55(s,
2H),7.42(dd,J=4.9,3.0Hz,1H),7.20(d,J=1.6Hz,1H),7.13(d,J=5.0Hz,1H),7.03–6.85
(m,2H),6.64–6.48(m,1H),6.12(s,1H),4.77(d,J=15.3Hz,1H),4.62(d,J=15.2Hz,1H);
LCMS(ESI+)m/z524.2(M+H)+。

[0626] 实施例107：5-(2-氯-3,5-二三氟甲基苯基)-4-((4-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0627]

[0628] 除了以2,4-二氟苯硼酸代替2,6-二氟苯硼酸之外，参照实施例97的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),8.55(d,J=5.0Hz,1H),7.89(s,2H),7.58(s,1H),7.14–
+
7.02(m,2H),7.01–6.76(m,3H),6.59–6.50(m,2H),4.58(s,2H);LCMS(ESI )m/z588.2(M+H
)+。

[0629] 实施例108：5-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-((4-(2,5-二氯苯氧基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0630]

[0631] 4-(2,5-二氯苯氧基)烟酸乙酯

[0632] 将10mmol 4-氯烟酸乙酯盐酸盐，30mmol碳酸钾，15mmol 2,5-二氯苯酚混合于干燥的DMF中，氮气保护下100度反应过夜。冷却后，过滤浓缩蒸除大部分DMF后加水稀释，乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩硅胶拌样flash柱层析（0-15%乙酸乙酯/石油醚）得2.32g白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.55(d,J=5.8Hz,1H),7.44(d,J=8.6Hz,1H),7.22(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.14(d,J=2.4Hz,1H),
6.59(d,J=5.8Hz,1H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),1.37(t,J=7.1Hz,3H);LCMS(ESI+)m/z314.0(M
+
+2H)。

[0633] 3-(叠氮甲基)-4-(2,5-二氯苯氧基)吡啶

[0634] 室温下，将2.3g（7.4mmol）4-(2,5-二氯苯氧基)烟酸乙酯溶于无水乙醇中，分批加入562mg（14.8mmol）硼氢化钠，1.64g（14.8mmol）无水氯化钙。反应液回流过夜，冷却后加水和3N盐酸淬灭。混合液浓缩后加水稀释，二氯甲烷萃取，二氯甲烷层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩得2.04g无色油粗品。将粗品醇溶于THF中，加入2.8mL（18.75mmol）DBU，3.23mL（15mmol）DPPA，氮气保护下回流5小时。反应冷却浓缩后加水稀释，乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩硅胶拌样
flash柱层析（0-10%乙酸乙酯/石油醚）得1.74g无色油。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55(s,
1H),8.44(d,J=5.7Hz,1H),7.46(d,J=8.5Hz,1H),7.30–7.17(m,2H),6.49(d,J=5.7Hz,1H),
4.56(s,2H);LCMS(ESI+)m/z 297.0(M+2H)+。

[0635] (4-(2,5-二氯苯氧基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐

[0636] 除了以3-(叠氮甲基)-4-(2,5-二氯苯氧基)吡啶代替3-(叠氮甲基)-2-氯-4-(2-氟苯基)吡啶之外，参照(2-氯-4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐的方法制备。1H NMR
(400MHz,D2O)δ8.96(d,J=2.0Hz,1H),8.75(d,J=6.8Hz,1H),7.72(d,J=8.7Hz,1H),7.63(d,
J=2.3Hz,1H),7.57(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.34(dd,J=6.9,2.4Hz,1H),4.62(s,2H);LCMS
(ESI+)m/z271.0(M+H)+。

[0637] 5-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-((4-(2,5-二氯苯氧基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0638] 除了以(4-(2,5-二氯苯氧基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐代替(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐之外，参照实施例92的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.38(d,J=5.7Hz,
1H),8.31(s,1H),7.88(d,J=4.6Hz,3H),7.61(s,1H),7.45(d,J=8.6Hz,1H),7.26–7.22(m,
1H),7.03(d,J=2.3Hz,1H),6.99(d,J=3.5Hz,1H),6.54(dd,J=3.4,1.8Hz,1H),6.51(s,1H),
6.41(d,J=5.7Hz,1H),4.85(d,J=15.5Hz,1H),4.62(d,J=15.5Hz,1H);LCMS(ESI+)m/z603.1
(M+H)+。

[0639] 实施例109：5-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-((4-苯氧基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0640]

[0641] 除了以苯酚盐代替2,5-二氯苯酚之外，参照实施例108的方法制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J=5.7Hz,1H),8.26(s,1H),7.87(m,3H),7.61(dd,J=1.8,0.8Hz,
1H),7.47–7.38(m,2H),7.30(m,1H),6.96(m,3H),6.56–6.51(m,2H),6.49(s,1H),4.80(d,J=15.3Hz,1H),4.60(d,J=15.3Hz,1H);LCMS(ESI+)m/z 534.2(M+H)+。

[0642] 实施例110：5-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-((5-苯基吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0643]

[0644] 5-苯基烟酸乙酯

[0645] 将10mmol 5-溴烟酸乙酯，12mmol苯硼酸，20mmol碳酸钾，0.5mmol四（三苯基膦）钯混悬于DME/H2O（40/10mL）中，氮气置换除氧后85度下反应3小时。冷却后过滤，滤液乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩硅胶拌样flash柱层析（0-10%乙酸乙酯/石油醚）得2.1g无色油。

[0646] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.20(d,J=1.8Hz,1H),9.00(d,J=2.2Hz,1H),8.49(t,J=2.1Hz,1H),7.63(d,J=7.2Hz,2H),7.47(m,3H),4.54–4.25(q,J=7.1Hz,2H),1.50–1.35(t,J=7.1Hz,3H)；LCMS(ESI+)m/z 228.1(M+H)+。

[0647] 3-(叠氮甲基)-5-苯基吡啶

[0648] 除了以5-苯基烟酸乙酯代替4-(2,5-二氯苯氧基)烟酸乙酯之外，参照3-(叠氮甲基)-4-(2,5-二氯苯氧基)吡啶的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.83(d,J=2.2Hz,1H),
8.55(d,J=2.1Hz,1H),7.85(t,J=2.2Hz,1H),7.66-7.56(m,2H),7.56-7.38(m,3H),4.48(s,
2H);LCMS(ESI+)m/z 211.1(M+H)+。

[0649] (5-苯基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐

[0650] 除了以3-(叠氮甲基)-5-苯基吡啶代替3-(叠氮甲基)-4-(4-氟苯基)吡啶之外，参照(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐的方法制备。1H NMR(400MHz,D2O)δ9.14(m,1H),
8.96(s,1H),8.91(s,1H),7.86–7.73(m,2H),7.71–7.55(m,3H),4.55(s,2H);LCMS(ESI+)m/z 185.1(M+H)+。

[0651] 5-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-((5-苯基吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0652] 除了以(5-苯基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐代替(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐之外，参照实施例92的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.73(d,J=2.1Hz,1H),8.39(d,J=2.1Hz,1H),7.81(s,3H),7.65(dd,J=1.8,0.7Hz,1H),7.59(m,1H),7.54–7.34(m,5H),7.09
(dd,J=3.5,0.7Hz,1H),6.69–6.53(m,1H),6.35(s,1H),4.73–4.48(m,2H);LCMS(ESI+)m/
+
z518.2(M+H)。

[0653] 实施例111：5-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-((6-甲基-4-苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0654]

[0655] 4-氯-6-甲基烟酸甲酯

[0656] 将3.26g（19mmol）4-羟基-6-甲基烟酸溶于氧氯化磷后回流2小时，冷却后蒸除多余的氧氯化磷。冰浴下，向残渣中加入30mL无水甲醇，混合液室温搅拌过夜。蒸除溶剂加水稀释后用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩硅胶拌样flash柱层析（0-20%乙酸乙酯/石油醚）得3.23g（91%）白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),7.27(d,J=3.9Hz,2H),3.95(s,3H),2.59(s,3H);LCMS(ESI+)m/z186.1
(M+H)+。

[0657] 4-苯基-6-甲基烟酸甲酯

[0658] 除了以4-氯-6-甲基烟酸甲酯代替5-溴烟酸乙酯之外，参照5-苯基烟酸乙酯的方法制备。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H),7.47-7.38(m,3H),7.35-7.28(m,2H),7.16
+ +
(s,1H),3.70(s,3H),2.64(s,3H);LCMS(ESI )m/z 228.1(M+H)。

[0659] 5-(叠氮甲基)-2-甲基-4-苯基吡啶

[0660] 除了以4-苯基-6-甲基烟酸甲酯代替4-(4-氟苯基)烟酸乙酯之外，参照3-(叠氮甲基)-4-(4-氟苯基)吡啶的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),7.53-7.41(m,
+
3H),7.41 –7.31(m,2H),7.13(s,1H),4.30(s,2H),2.61(s,3H);LCMS(ESI )m/z 225.1(M+
H)+。

[0661] (6-甲基-4-苯基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐

[0662] 除了以5-(叠氮甲基)-2-甲基-4-苯基吡啶代替3-(叠氮甲基)-4-(4-氟苯基)吡啶1
之外，参照(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐的方法制备。H NMR(400MHz,D2O)δ8.83
(s,1H),7.92(s,1H),7.73–7.63(m,3H),7.54(m,2H),4.46(s,2H),2.84(s,3H);LCMS(ESI+)
m/z 199.2(M+H)+。

[0663] 5-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-((6-甲基-4-苯基)吡啶-3-基)甲基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0664] 除了以(6-甲基-4-苯基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐代替(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐之外，参照实施例92的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.79(s,
1H),7.58(m,1H),7.49(s,2H),7.45–7.31(m,3H),7.06(m,2H),6.96(s,1H),6.77(d,J=
3.5Hz,1H),6.53(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),5.99(s,1H),4.65(d,J=15.1Hz,1H),4.53(d,J=
15.1Hz,1H),2.53(s,3H);LCMS(ESI+)m/z 532.2(M+H)+。

[0665] 实施例112：4-(联苯-2-基甲基)-5-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0666]

[0667] 联苯-2-基甲氨基甲酸叔丁酯

[0668] 除了以2-溴苄氨基甲酸叔丁酯代替5-溴烟酸乙酯之外，参照5-苯基烟酸乙酯的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.50-7.28(m,6H),7.26-7.19(m,1H),6.96-6.67(m,1H),
4.63(s,1H),4.28(d,J=5.7Hz,2H),1.41(s,9H)。

[0669] 联苯-2-基甲氨盐酸盐

[0670] 将1.73g联苯-2-基甲氨基甲酸叔丁酯溶于20mL 4N氯化氢的乙酸乙酯溶液中，室温搅拌过夜。滤出1.04g（93%）白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO)δ6.83-6.41(m,8H),3.30(s,
2H);LCMS(ESI+)m/z 306.2(M+Na)+。

[0671] 4-(联苯-2-基甲基)-5-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-(呋喃-2-基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0672] 除了以联苯-2-基甲氨盐酸盐代替(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐之外，参照实施例92的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.75(s,1H),7.58(d,J=1.1Hz,1H),7.54
(s,2H), 7.43–7.26(m,7H),7.23–7.13(m,1H),7.07(m,2H),6.80(d,J=3.5Hz,1H),6.53
+ +
(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),6.05(s,1H),4.55(q,J=15.3Hz,3H);LCMS(ESI )m/z 517.2(M+H)。

[0673] 实施例113：5-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-(呋喃-2-基)-4-((2-苯基吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0674]

[0675] 2-苯基吡啶-3-甲酸乙酯

[0676] 除了以2-氯吡啶-3-甲酸乙酯代替5-溴烟酸乙酯之外，参照5-苯基烟酸乙酯的方法制备。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.78(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),8.11(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),
7.59–7.49(m,2H),7.47–7.39(m,3H),7.35(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),4.16(q,J=7.1Hz,2H),
1.05(t,J=7.1Hz,3H);LCMS(ESI+)m/z 228.1(M+H)+。

[0677] 3-(叠氮甲基)-2-苯基吡啶

[0678] 除了以2-苯基吡啶-3-甲酸乙酯代替4-(4-氟苯基)烟酸乙酯之外，参照3-(叠氮甲基)-4-(4-氟苯基)吡啶的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.68(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),
7.81(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.58–7.40(m,5H),7.34(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),4.42(s,2H);
LCMS(ESI+)m/z 211.1(M+H)+。

[0679] (2-苯基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐

[0680] 除了以3-(叠氮甲基)-2-苯基吡啶代替3-(叠氮甲基)-4-(4-氟苯基)吡啶之外，参1
照(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐的方法制备。H NMR(400MHz,D2O)δ8.87(d,J=
5.6Hz,1H),8.78(d,J=8.1Hz,1H),8.23-8.06(m,1H),7.75(m,3H),7.65(d,J=7.8Hz,2H),
4.46(s,2H);LCMS(ESI+)m/z 185.2(M+H)+。

[0681] 5-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-(呋喃-2-基)-4-((2-苯基吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0682] 除了以(2-苯基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐代替(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐之外，参照实施例92的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.54(dd,J=4.7,1.6Hz,1H),
7.79(s,1H),7.70(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.65-7.60(m,1H),7.56(s,2H),7.41(m,3H),
7.32-7.25(m,2H),7.17(dd,J=7.9,4.7Hz,1H),6.96(m,1H),6.58(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),
6.00(s,1H),4.73(d,J=15.9Hz,1H),4.57(d,J=15.9Hz,1H);LCMS(ESI+)m/z 518.2(M+H)+。

[0683] 实施例114：5-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-(呋喃-2-基)-4-((3-苯基吡啶-4-基)甲基)-4,5-二氢 -1,2,4-噁二唑

[0684]

[0685] 3-苯基吡啶-4-甲醛

[0686] 除了以3-溴吡啶-4-甲醛代替5-溴烟酸乙酯之外，参照5-苯基烟酸乙酯的方法制备。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ10.07(s,1H),8.84(s,1H),8.82(d,J=5.0Hz,1H),7.78(d,J=
5.0Hz,1H),7.58–7.48(m,3H),7.45–7.35(m,2H);LCMS(ESI+)m/z 184.1(M+H)+。

[0687] 4-(叠氮甲基)-3-苯基吡啶

[0688] 将1.69g（7.5mmol）3-苯基吡啶-4-甲醛溶于乙醇后，分批加入143mg（3.75mmol）硼氢化钠。室温搅拌1小时后，加水淬灭，蒸除大部分溶剂后加水稀释并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩得1.23g（88%）白色固体粗品。将粗品醇溶于THF中，加入2.47mL（16.6mmol）DBU，2.86mL（13.2mmol）DPPA，氮气保护下回流5小时。反应冷却浓缩后加水稀释，乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩硅胶拌样flash柱层析（0-15%乙酸乙酯/石油醚）得530mg无色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,J=5.1Hz,1H),8.55(s,1H),7.54-7.43(m,3H),7.42(d,J=5.0Hz,1H),7.35–7.29(m,2H),4.36(s,2H);LCMS(ESI+)m/z 211.1(M+H)+。

[0689] (3-苯基吡啶-4-基)甲胺盐酸盐

[0690] 除了以4-(叠氮甲基)-3-苯基吡啶代替3-(叠氮甲基)-4-(4-氟苯基)吡啶之外，参照(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐的方法制备。1H NMR(300MHz,D2O)δ8.89(d,J=
6.6Hz,1H),8.82(s,1H),8.16(d,J=6.1Hz,1H),7.71-7.55(m,3H),7.47(dd,J=6.6,2.9Hz,
2H),4.48(s,2H);LCMS(ESI+)m/z 185.2(M+H)+。

[0691] 5-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-(呋喃-2-基)-4-((3-苯基吡啶-4-基)甲基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑

[0692] 除了以(3-苯基吡啶-4-基)甲胺盐酸盐代替(4-(4-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸1
盐之外，参照实施例92的方法制备。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J=5.2Hz,1H),8.48(s,
1H),7.68(s,1H),7.62(d,J=5.1Hz,1H),7.60(dd,J=1.7,0.7Hz,1H),7.46-7.34(m,3H),
7.30(s,2H),7.19(dd,J=6.5,2.9Hz,2H),7.00(dd,J=3.5,0.6Hz,1H),6.58(dd,J=3.5,
1.8Hz,1H),6.27 (s,1H),4.43(d,J=15.9Hz,1H),4.22(d,J=15.8Hz,1H);LCMS(ESI+)m/z 
+
518.2(M+H)。

[0693] 实施例115：(5-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-((2-氯-4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺

[0694]

[0695] 2-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)乙醛

[0696] 将12.14g邻苯二甲酰亚胺钾盐，8.9g碘化钾，30.95g乙酰胺混合升温至130度，待固体熔化后，加入10mL 2-溴乙醛缩二甲醇。混合液反应5小时停止，冷却后加水稀释搅拌后过滤得10g灰色固体粗品即为2-(2,2-二甲氧乙基)异吲哚-1,3-二酮。取4.18g粗品混悬于
20mL水中，加入4mL浓盐酸回流1小时。冷却后，二氯甲烷萃取三次，二氯甲烷层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩得2.93g白色固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.65(s,
1H),7.88(m,2H),7.75(m,2H),4.55(s,2H)。

[0697] 2-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)乙醛肟

[0698] 1.46g 2-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)乙醛，1.6g碳酸钾，0.64g盐酸羟胺混悬于乙醇/水混合溶液中，室温搅拌过夜。减压蒸除溶剂，剩余物加水稀释，乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩得0.75g白色固体。1H NMR 
(400MHz,d6-DMSO,1:1顺反异构体)δ11.34(s,0.5H),10.86(s,0.5H),7.81-7.88(m,4H),
7.35(t,J=4.0Hz,0.5H),6.81(t,J=4.0Hz,0.5H),4.30(d,J=4.0Hz,1H);MS(ESI+)m/z 204
(M)+。

[0699] 2-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-N-羟基亚胺酰氯

[0700] 除了以2-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)乙醛肟代替苯甲醛肟之外，参照N-羟基苯基亚胺酰氯的方法制备。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ12.02(s,1H),7.89-7.97(m,4H),4.60(s,
2H)。

[0701] 2-((5-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-((2-氯-4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)异吲哚-1,3-二酮

[0702] 除了以2-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-N-羟基亚胺酰氯代替N-羟基噻吩-3-甲亚胺酰氯之外，参照参照实施例39的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.19(d,J=4.9Hz,1H),
7.89(m,2H),7.75(m,3H),7.59(s,2H),7.52(m,1H),7.34(t,J=7.5Hz,1H),7.30-7.21(m,
1H),7.12-6.96(m,2H),6.00(s,1H),4.63(brs,2H),4.29(brs,2H);LCMS(ESI+)m/z 663.2
(M+H)+。

[0703] (5-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-((2-氯-4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺

[0704] 1.84g（2.78mmol）2-((5-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-((2-氯-4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)异吲哚-1,3-二酮溶于无水乙醇后，加入
794μl（14mmol）水合肼，室温反应过夜。加入乙酸乙酯稀释过滤后，硅胶拌样flash柱层析
1
（4%甲醇/二氯甲烷）得950mg浅黄色固体。H NMR(300MHz,DMSO)δ8.21(d,J=5.1Hz,1H),
8.03(s,1H),7.83(s,2H),7.52(m,1H),7.40–7.07(m,4H),5.96(s,1H),4.52(m,2H),3.12
(m,2H);LCMS(ESI+)m/z 533.2(M+H)+。

[0705] 实施例116：3-(3,5-二三氟甲基苯基)-6-(2-氟苯基)-3,5,10,11-四氢-[1,2,4]噁二唑[4,3-a]吡啶[2,3-e][1,4]二氮杂平

[0706]

[0707] 54mg（0.1mmol）实施例115，15mg（0.15mmol）叔丁醇钠，10mg（0.01mmol）Pd2(dba)3，9mg（0.015mmol）4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽混悬于甲苯中回流过夜。过滤，滤液制备TLC（石油醚：乙酸乙酯=3:2）得15mg浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3,约1:1阻转异构体)δ8.13(m,1H),7.88(s,1H),7.80(s,1H),7.64(s,1H),7.32(m,2H),7.11(m,0.5H),6.92–
6.74(m,1.5H),6.66(d,J=5.0Hz,1H),5.98(s,0.5H),5.74(s,0.5H),5.30(brs,1H),4.28
(m,2H),4.17(d,J=15.6Hz,0.5H),3.92(m,1H),3.61(d,J=15.7Hz,0.5H);LCMS(ESI+)m/
z497.1(M+H)+。

[0708] 实施例117：(5-(3,5-二三氟甲基苯基)-4-((4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺

[0709]

[0710] 除了以(4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐代替(2-氯-4-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐之外，参照实施例115的方法制备。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.51(m,2H),7.76(s,1H), 7.56(s,2H),7.39(m,1H),7.22–6.84(m,4H),5.98(s,1H),4.32(m,2H),3.64(m,
2H);LCMS(ESI+)m/z 498.9(M+H)+。

[0711] 实施例118：药理学实验

[0712] 本发明所述五元唑类杂环化合物，其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体，水合物、溶剂合物，或其药学上可以接受的盐的TGR5激动活性测试如下：

[0713] 1.细胞水平报告基因筛选模型的建立

[0714] HEK293细胞系转染CRE-Luciferase报告基因质粒，构建稳转克隆成为HEK293/CRE-Luciferase母细胞系。在母细胞基础上转染hTGR5，获得稳定的阳性克隆HEK293/
hTGR5/CRE-Luciferase。经实验验证hTGR5激动剂，如天然配体胆酸、石胆酸和阳性化合物激动剂INT-777均能激活hTGR5诱导HEK293/hTGR5/CRE-Luciferase细胞报告基因表达。胆
酸及阳性化合物INT-777量效关系曲线与文献(Cell Metab,2009,10(3):167-77)报导一
致，从而成功的构建了hTGR5激动剂筛选模型。

[0715] 2.hTGR5激动剂筛选方法

[0716] HEK293/hTGR5/CRE-Luciferase细胞培养于含10%胎牛血清的高糖DMEM培养液中。实验第一天，消化并接种HEK293/hTGR5/CRE-Luciferase细胞于96孔细胞培养板，100μL体系，25000细胞每孔，置于37°C、5％CO2、饱和湿度的培养箱内培养过夜。次日，将溶解于DMSO的待检测化合物稀释至含10%血清的高糖DMEM细胞培养液，控制DMSO终浓度为0.5%，阳性对照化合物为INT-777，空白对照为同等浓度稀释的DMSO。将稀释好的药物及对照加入细胞，于培养箱孵育5.5h。孵育完成后，弃培液，加入无血清的高糖DMEM培养液35μL/孔，继续加入Steady-Glo荧光素酶检测试剂，35μL/孔。振荡裂解细胞，10分钟后细胞裂解完成，将细胞裂解液对应转移至96孔黑边黑底板。使用envision检测检测每孔的化学发光，记录原始数据。

[0717] 数据统计：以DMSO空白对照的读数为0%，以20μM INT-777的读数为100%，将所有原始数据转化为百分比数据。公式如下：

[0718] 化合物（%）=[化合物（原始读数）-DMSO（原始读数）]/[20μM INT-777（原始读数)-DMSO（原始读数）]×100%。

[0719] EC50由GraphPad Prism软件拟合获得。

[0720] 表1部分化合物的hTGR5活性

[0721] A表示EC50值小于100nM；B表示EC50值小于1μM，大于100nM；C表示EC50值大于1μM，小于10μM；D表示EC50值大于10μM。

[0722]实施例 EC50 实施例 EC50 实施例 EC50
1 D 40 B 79 C
2 D 41 C 80 A
3 D 42 D 81 A
4 D 43 B 82 A
5 D 44 B 83 A
6 D 45 B 84 B
7 D 46 B 85 A
8 D 47 C 86 B
9 D 48 C 87 B
10 D 49 C 88 B
11 C 50 A 89 A
12 C 51 B 90 A
13 C 52 B 91 A
14 C 53 B 92 A
15 C 54 B 93 B
16 A 55 B 94 A
17 C 56 B 95 C
18 D 57 B 96 A
19 D 58 B 97 A
20 C 59 C (+)98 A
21 B 60 B (-)98 B
22 D 61 A 99 A
23 C 62 A 100 A
24 D 63 C 101 B
25 C 64 B 102 B
26 C 65 C 103 C
27 D 66 C 104 B
28 D 67 B 105 B
29 C 68 D 106 A
30 B 69 B 107 A
31 B 70 B 108 A
32 C 71 B 109 A

[0723]33 C 72 D 110 D
34 C 73 C 111 B
35 C 74 D 112 D
36 A 75 C 113 D
37 B 76 A 114 D
38 A 77 A 115 D
39 C 78 A 116 C
117 C        

[0724] 上述表1中测试结果说明，本发明中的五元唑类杂环化合物，其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体，水合物、溶剂合物，或其药学上可以接受的盐对TGR5有很好的激动作用，此类化合物对糖尿病、肥胖症以及其他代谢综合症的临床治疗具有很好的
应用前景。