一种银杏内酯B注射液及其制备方法

摘要

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种银杏内酯B注射液及其制备方法。本发明用Kolliphor HS15和乙醇作为助溶剂极大地改善了银杏内酯B的溶解性，加速试验和长期试验显示本发明的银杏内酯B注射剂质量稳定性都优于其他助溶剂制备的注射剂。本发明通过新型增溶剂Kolliphor HS15与乙醇混合物，可以将银杏内酯B做成性质稳定的溶液。本发明的银杏内酯B注射剂工艺具有溶解原料快、粘度低、过程简单的特点，同时制剂的稳定性好，成本低廉，各项指标均达到制剂要求，适于工业化生产。

权利要求

1.一种银杏内酯B注射液，其特征在于，由银杏内酯B、Kolliphor HS 15、乙醇和注射用水组成；

所述银杏内酯B、所述Kolliphor HS 15与所述乙醇的质量比为4～10:140～

500:320～400。

2.根据权利要求1所述的银杏内酯B注射液，其特征在于，所述乙醇在所述Kolliphor HS 15和所述乙醇的混合物中的质量百分含量不高于40％。

3.一种如权利要求1至2任一项所述的银杏内酯B注射液的制备方法，其特征在于，取Kolliphor HS 15与乙醇混合后，再与银杏内酯B混合，用注射用水定容，过滤除菌、分装、灭菌即得。

说明书

一种银杏内酯B注射液及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种银杏内酯B注射液及其制备方法。

背景技术

[0002] 银杏叶的相关制剂已大量用于临床，在治疗脑血管病、心血管病领域收到较好的效果。但现有注射剂、片剂大多以银杏黄酮和总内酯的有效部位组成，且含有少量不明成分。已上市的金纳多注射液是银杏叶提取物，每支含银杏叶提取物17.5mg，其中银杏黄酮甙4.2mg，其化学成分不仅包括总黄酮醇苷(不得少于24.0％)、萜类内酯(不得少于6.0％)等有效部位组成。而萜类内酯以银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C及白果内酯总量计，因此银杏内酯B含量较少。随着研究的不断深入，继德国的金纳多银杏叶提取物后，文献资料报导国外又出现一种BN-52063的银杏内酯混合物，主要包括银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、银杏内酯M、银杏内酯J及白果内酯。它是第一个用于临床试验的天然的、专一的、高效的血小板活化因子(PAF)受体拮抗剂药物，临床试验用于中风，器官移植反应，血液透析和休克等的治疗，尤其以银杏内酯B的活性最强，据研究其作用机理是源于五烷环侧链上的一个叔丁基，这在植物王国中是一个非常独特的结构，它能与PAF受体“楔合”而竞争性抑制。

[0003] 2011年10月，中国SFDA批准成都百裕科技制药有限公司生产上市银杏内酯注射液，批准文号：国药准字Z20110035。适应症：活血化瘀，通经活络，用于瘀血阻络所致的缺血性中风病中经络。症见头晕目眩，口舌歪斜，言语蹇涩，肢体麻木，头痛，半身不遂，适用于急性期脑梗死和恢复期脑梗死见上述表现者。

[0004] 随着对银杏叶中有效药用成分的明确，单一有效成分新药成为近十年来法国、英国、德国和美国等国家竞相开发的目标。银杏内酯B(分子式：C20H24O10，分子量为：424.4，结构如式Ⅰ所示)在银杏叶中的含量约为0.2％，它的活性最强，研究的也最多。银杏内酯B成分明确，是迄今发现的最强的血小板活化因子拮抗剂，作用靶点是抑制血小板聚集、抑制血栓形成。研究表明，银杏叶中的有效成分银杏内酯B具有特殊的分子结构和显著的药理活性，它能有效地溶解脑血栓，并可通过大脑屏障进入脑细胞中，是治疗急性、亚急性脑血栓和防治老年心脑血管病的有效药物。银杏内酯B重要的药理作用大大提高了银杏叶的药用价值和经济价值，是银杏药用开发中新的里程碑。银杏内酯B药效优于总内酯，是一个非常好的终端产品。

[0005] 在国外，银杏内酯B制剂目前已经应用于Ⅱ、Ⅲ期临床，临床上用于休克、烧伤、中风、移植排斥和血液透析等试验。注射给药是临床必需的，因为银杏内酯B难溶于水，所以将银杏内酯B制成注射剂较为困难。为解决此问题，制剂技术常常是加入助溶剂，如果助溶剂选择不当，在生产、运输及贮藏过程中会引起主药析出，影响产品质量及药物药效，同时给临床带来安全隐患。

[0006] 目前银杏内酯B注射剂的制备方法存在缺陷，现分述如下：其一、加碱:采用加入葡甲胺、氢氧化钠、碳酸钠等等，这样的结果是使银杏内酯B部分或全部开环，虽然增加了溶解度，但是不利的方面时降低了药效；其二、加助溶剂：如聚乙二醇类(包括PEG300,400,600)、吐温-80、泊洛沙姆188，这些容易导致溶血，加入甘油、丙二醇，因处方中用量必需大而太粘稠不便于过滤除菌，使生产变得复杂。因此，提供一种银杏内酯B注射剂的制备方法具有现实意义。

[0007]

发明内容

[0008] 有鉴于此，本发明提供一种银杏内酯B注射液及其制备方法。该注射液包括银杏内酯B、Kolliphor HS15和乙醇。本发明采用全新的助溶剂，高效地解决了银杏内酯B溶解度问题，长期放置和临床使用时不结晶。

[0009] 为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

[0010] 本发明提供了一种银杏内酯B注射液，包括银杏内酯B、Kolliphor HS15和乙醇。

[0011] 12-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(Kolliphor HS15)，其结构式如式Ⅱ所示：

[0012]

[0013] 其成分为：12-羟硬脂酸与混合聚乙二醇形成的单酯或双酯及游离聚乙二醇。

[0014] 在本发明的一些实施例中，银杏内酯B、Kolliphor HS15与乙醇的质量比为4～10:140～500:320～400。

[0015] 本发明提供的银杏内酯B注射液中还包括注射用水。

[0016] 作为优选，乙醇在Kolliphor HS15和乙醇的混合物中的质量百分含量不高于40％。

[0017] 本发明还提供了一种如上述的银杏内酯B注射液的制备方法，取Kolliphor HS15与乙醇混合后，再与银杏内酯B混合，用注射用水定容，过滤除菌、分装、灭菌即得。

[0018] 在本发明的一些实施例中，在制备银杏内酯B注射液时，银杏内酯B、Kolliphor HS15与乙醇的质量比为4～10:140～500:320～400。

[0019] 本发明提供的银杏内银B注射液可以用于治疗拟用于脑血管及心血管疾病；

[0020] 1、急慢性脑血管疾病：如脑栓塞、脑梗死、中风、脑出血、脑血栓形成，短暂性缺血发作及蛛网膜下腔出血，老年性痴呆。

[0021] 2、急慢性心血管疾病：冠心病，心绞痛、心肌梗塞、心率失常。

[0022] 3、末梢循环障碍：各种动脉闭塞症、间歇性跛行症、手脚麻痹冰冷、四肢酸痛。

[0023] 本发明所用银杏内酯B可为市售。

[0024] 银杏内酯B作为一种内酯，其在水中的溶解性差，将其作为注射剂使用仍是个难题。本发明用Kolliphor HS15和乙醇作为助溶剂极大地改善了银杏内酯B的溶解性，加速试验和长期试验显示本发明的银杏内酯B注射剂质量稳定性都优于其他助溶剂制备的注射剂。本发明通过新型增溶剂Kolliphor HS15与乙醇混合物，可以将银杏内酯B做成性质稳定的溶液。本发明的银杏内酯B注射剂工艺具有溶解原料快、粘度低、过程简单的特点，同时制剂的稳定性好，成本低廉，各项指标均达到制剂要求，适于工业化生产。

具体实施方式

[0025] 本发明公开了一种银杏内酯B注射液及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

[0026] 本发明提供的银杏内酯B注射液及其制备方法中所用原料及辅料均可由市场购得。

[0027] 下面结合实施例，进一步阐述本发明：

[0028] 实施例1Kolliphor HS15溶解性评价

[0029] 40％乙醇(w/w)和本发明提供的银杏内酯B-乙醇作为助溶剂的溶解性试验结果比较：

[0030] 表1Kolliphor HS15和乙醇混合物作为助溶剂与40％乙醇(w/w)溶解银杏内酯B(GB)情况比较结果

[0031]

[0032] 由表1可见，单用40％乙醇，银杏内酯B溶解不完全，呈混浊状，说明Kolliphor HS15和乙醇混合物作为助溶剂时，增容效果好，GB完全溶解。

[0033] 实施例2银杏内酯B注射液的制备

[0034]

[0035] 取Kolliphor HS15与乙醇混合后，再与银杏内酯B混合，用注射用水定容，过滤除菌、分装、灭菌即得。

[0036] 实施例3银杏内酯B注射液的制备

[0037]

[0038] 取Kolliphor HS15与乙醇混合后，再与银杏内酯B混合，用注射用水定容，过滤除菌、分装、灭菌即得。

[0039] 实施例4银杏内酯B注射液的制备

[0040]

[0041] 取Kolliphor HS15与乙醇混合后，再与银杏内酯B混合，用注射用水定容，过滤除菌、分装、灭菌即得。

[0042] 实施例5银杏内酯B注射液的制备