一种治疗肾病综合征蛋白尿的中药制剂及其制备方法

摘要

本发明属中医学技术领域，为有效控制蛋白尿、延缓肾病综合征进展，有效调节肾病综合征T淋巴细胞亚群的失衡，提供一种治疗肾病综合征蛋白尿的中药制剂及其制备方法。由黄芪、沙苑子、山茱萸、山药、芡实、当归、益母草按一定比例制备而成。本发明重用黄芪健脾益气补虚，利水消肿为君，配伍沙苑子、山茱萸补益肝肾，固精缩尿；并用山药、芡实补肾涩精，健脾除湿，四药均为臣药；更用当归、益母草补血活血，利尿消肿为佐，诸药配伍，标本兼治，共奏益气补肾，健脾活血之功效。通过对阿霉素肾病大鼠模型的实验研究，证明本发明对阿霉素引起的肾脏病理损害有明显的保护作用，可用于治疗肾病综合征，肾病蛋白尿免疫功能失常者。

权利要求

1.一种治疗肾病综合征蛋白尿的中药制剂，其特征在于：由下列重量份的原料制成：黄芪9-30份、沙苑子6-15份、山茱萸6-12份、山药12-30份、芡实6-15份、当归6-15份、益母草9-

30份。

2.根据权利要求1所述的一种治疗肾病综合征蛋白尿的中药制剂，其特征在于：由下列重量份的原料制成：黄芪30份、沙苑子6份、山茱萸6份、山药12份、芡实6份、当归15份、益母草15份。

3.根据权利要求1或2所述的一种治疗肾病综合征蛋白尿的中药制剂，其特征在于：所述中药制剂是由黄芪、沙苑子、山茱萸、山药、芡实、当归、益母草的水提取物为活性成分，加入淀粉或糊精中的任意一种赋形剂制备成药学上常用的制剂。

4.根据权利要求3所述的一种治疗肾病综合征蛋白尿的中药制剂，其特征在于：所述的制剂是片剂、丸剂、颗粒剂、口服液、胶囊剂。

5.一种制备权利要求1-4任意一项所述的治疗肾病综合征蛋白尿的中药制剂的方法，包括如下步骤：将所述原料药物按比例混合后煎煮，第一次煎煮时加入原料5倍量的水，煎煮1.5小时，第二次煎煮时加入原料3.5倍量的水，煎煮1.5小时，两次煎液合并后浓缩，滤液浓缩至50-80℃时相对密度为1.15-1.30的清膏，加入浓缩药膏1倍量的淀粉或糊精中的任意一种赋形剂制备成药学上常用的制剂。

说明书

一种治疗肾病综合征蛋白尿的中药制剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于中医学技术领域，具体涉及一种治疗肾病综合征蛋白尿的中药制剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 肾病综合征是各种原因导致大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿和高脂血症，是肾脏疾病的主要类型之一，严重危害人类健康。据统计，在我国现有的肾脏疾病患者高达600多万，已位居世界前列。肾病综合征是各种原因导致大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿和高脂血症，是肾脏疾病的主要类型之一，严重危害人类健康。其病理特征是肾小球滤过屏障破坏导致+ +血浆蛋白大量丢失所引起的病理损害。免疫平衡是通过辅助性CD4 和抑制性CD8形成的维持调节免疫功能的平衡，二者的升高与降低，均可使两者的比例失调，导致机体免疫功能的异常或紊乱，而免疫功能失常是引起肾病综合征的首要因素。肾病综合征患者T淋巴细胞免疫功能紊乱，表现在T淋巴细胞亚群失衡及外周血共刺激分子CD28+的异常表达。

[0003] 引起原发性肾病综合征肾小球病主要病理类型有微小病变型肾病、系膜增生性肾小球肾炎、系膜毛细血管性肾小球肾炎、膜性肾病及局灶节段性肾小球硬化。阿霉素制备大鼠肾病模型是经典的肾病模型。

[0004] 目前西医主要用糖皮质激素进行治疗，起始足量，常用药物为泼尼松1mg/(Kg.d)，口服8周，必要时间延长至12周；长期维持；以最小有效剂量(10mg.d)在维持半年左右，但长期应用激素的患者可出现感染、药物型糖尿病、骨质疏松等不良反应，少数病例还可能发生股骨头无菌性缺血性坏死，其副作用较大。

[0005] 目前用以治疗肾病综合征蛋白尿治疗的中药数量较多，但调节细胞免疫功能治疗肾病综合征蛋白尿的中成药少见，特别是对肾病综合征T淋巴细胞亚群失衡调节的药物更少见。中药雷公藤治疗肾病综合征常用剂量为1mg/(Kg.d)，疗程3-6个月。但其产生的不良反应也是非常严重，主要表现在消化、泌尿、生殖、造血系统及皮肤等方面，其发生率及严重程度会因制剂不同而有较大差异。

发明内容

[0006] 本发明为了能有效控制蛋白尿、延缓肾病综合征进展，有效调节肾病综合征T淋巴细胞亚群的失衡，提供了一种治疗肾病综合征蛋白尿的中药制剂及其制备方法。

[0007] 本发明由如下技术方案实现的：一种治疗肾病综合征蛋白尿的中药制剂，由下列重量份的原料制成：黄芪9-30份、沙苑子6-15份、山茱萸6-12份、山药12-30份、芡实6-15份、当归6-15份、益母草9-30份。

[0008] 优选配比为：黄芪30份、沙苑子6份、山茱萸6份、山药12份、芡实6份、当归15份、益母草15份。

[0009] 所述中药制剂是由黄芪、沙苑子、山茱萸、山药、芡实、当归、益母草的水提取物为活性成分，加入淀粉或糊精中的任意一种赋形剂制备成药学上常用的制剂。所述的制剂是片剂、丸剂、颗粒剂、口服液、胶囊剂。本发明优选的剂型是颗粒剂。

[0010] 本发明还提供了制备治疗肾病综合征蛋白尿的中药制剂的方法，包括如下步骤：将所述原料药物按比例混合后煎煮，第一次煎煮时加入原料5倍量的水，煎煮1.5小时，第二次煎煮时加入原料3.5倍量的水，煎煮1.5小时，两次煎液合并后浓缩，滤液浓缩至50-80℃时相对密度为1.15-1.30的清膏，加入浓缩药膏1倍量的淀粉或糊精中的任意一种赋形剂制备成药学上常用的制剂。

[0011] 现代药理学研究黄芪对免疫功能有着较广泛调节作用，服用黄芪多糖后T抑制细+ + + + +胞(CD3 ，CD8 )淋巴细胞水平降低，CD4 ，CD4/CD8比值与服药前相比增高明显，提示黄芪多糖通过降低T淋巴细胞抑制亚群及增大CD4+/CD8+比值来增加T细胞的杀伤作用；黄芪能减少阿霉素肾病大鼠尿蛋白，改善蛋白质代谢及减轻足细胞损害；提高血清白蛋白；改善阿霉素肾病大鼠水钠潴留状态；黄芪可下调阿霉素肾病中eNOS过度表达，调节NO水平；对阿霉素肾病大鼠白细胞介素-2及白细胞介素-2受体减低，减低胆固醇及三酰甘油等。

[0012] 沙苑子能显著延长小鼠游泳时间，有抗疲劳作用，沙苑子总黄酮有降压作用和明显降低血清胆固醇、甘油三酯及增加脑血流量的作用，并能改善血液流变学指标。山茱萸抑制血小板聚集，调节免疫功能。山药有调节免疫降血脂作用。芡实具有明显的抗氧化作用，其合剂治疗慢性肾炎蛋白尿有效率达84.7%。当归降低血浆纤维蛋白原浓度，增加细胞表面电荷，而促进细胞解聚，降低血液粘度，抗血栓形成，当归水浸液显著促进小鼠血红蛋白和红细胞的生成。益母草具有直接扩张外周血管、增加血流量和降低血管阻力作用。

[0013] 本发明所述中药制剂中，黄芪为肾科常用中药之一，性甘、微温，归脾肺经，有补气益阳、益卫固表、托毒生肌、利水消肿之功，重用黄芪健脾益气补虚，利水消肿为君；配伍沙苑子、山茱萸补益肝肾，固精缩尿；并用山药健脾益肺，固肾益精和芡实补肾涩精，健脾除湿，四药均为臣药；相伍，补脾益肾，更用当归、益母草补血活血，利尿消肿为佐，诸药配伍，标本兼治，共奏益气补肾，健脾活血之功效，用于脾肾虚弱，腰痛，肾病蛋白尿免疫功能失常者。通过对阿霉素肾病大鼠模型的实验研究，证明本发明对阿霉素引起的肾脏病理损害有明显的保护作用，可用于治疗肾病综合征，肾病蛋白尿免疫功能失常者。

具体实施方式

[0014] 以下结合实施例以及实验例对本发明做进一步详细描述。

[0015] 实施例1：一种治疗肾病综合征蛋白尿的中药制剂，由下列重量份的原料制成：黄芪9克、沙苑子9克、山茱萸6克、山药15克、芡实9克、当归6克、益母草9克。将所述原料药物按比例混合后煎煮，第一次煎煮时加入原料5倍量的水，煎煮1.5小时，第二次煎煮时加入原料3.5倍量的水，煎煮1.5小时，两次煎液合并后浓缩，滤液浓缩至50-80℃时相对密度为1.15-
1.30的清膏，加入浓缩药膏1倍量的淀粉赋形剂，制成片剂。

[0016] 实施例2：一种治疗肾病综合征蛋白尿的中药制剂，由下列重量份的原料制成：黄芪30克、沙苑子6克、山茱萸6克、山药12克、芡实6克、当归15克、益母草15克。制备方法同实施例1所述制备方法，加入浓缩药膏1倍量的糊精赋形剂后制成颗粒散剂。

[0017] 实施例3：一种治疗肾病综合征蛋白尿的中药制剂，由下列重量份的原料制成：黄芪20克、沙苑子15克、山茱萸8克、山药30克、芡实15克、当归8克、益母草30克。制备方法同实施例1所述制备方法，加入浓缩药膏1倍量的淀粉赋形剂后制成丸剂。

[0018] 实施例4：一种治疗肾病综合征蛋白尿的中药制剂，由下列重量份的原料制成：黄芪15克、沙苑子10克、山茱萸12克、山药20克、芡实12克、当归6克、益母草30克。制备方法同实施例1所述制备方法，加入浓缩药膏1倍量的糊精赋形剂后制成胶囊剂。

[0019] 实验例1：阿霉素制备的大鼠肾小球上皮细胞系损害模型的药理实验：

[0020] 受试动物：SD大鼠，70只，雌雄兼用；体重：雌240±20，雄270±20g，购自中国医学科学院实验动物研究所，许可证编号为SCXK（京）0089322，2004-0001。

[0021] 阿霉素大鼠肾小球上皮细胞系损害模型制备：参照文献《黄芪对阿霉素肾病大鼠的足细胞影响实验研究》（阮诗玮，丘余良，李秋景等.中国中西医结合肾病杂志[J].2009,10(10):851-853.）中方法制备，并通过预实验，采用单次尾静脉注射阿霉素6.0mg/Kg、注射量3ml/Kg体重，诱导阿霉素肾病大鼠模型。空白对照组8只大鼠尾静脉注射等量的生理盐水。

[0022] 分组与给药：大鼠尾静脉注射阿霉素二周后，灌胃水负荷30ml/Kg，置于代谢笼中，停食不停水，收集24小时尿液，记录尿量。在生化分析仪上用邻苯三酚红比色法测定24小时尿蛋白定量，除空白对照组外，肾病模型大鼠尿蛋白定量低于13mg/L的剔除，根据尿蛋白定量分为以下五组：模型对照组10只、醋酸泼尼松片阳性对照组（以下简称醋酸泼尼松组）10只（5mg/Kg）、本发明颗粒剂高剂量组（以下简称高剂量组）10只（6.0g/Kg）、本发明颗粒剂中剂量组（以下简称中剂量组）9只（3.0g/Kg）、本发明颗粒剂低剂量组（以下简称低剂量组）9只（1.5g/Kg）。第三周开始灌胃给药，每日一次，灌胃量20ml/Kg。空白对照及模型对照组大鼠灌胃等量蒸馏水。每周称一次体重，校正灌胃量，连续灌胃三周。

[0023] 统计方法采用统计学软件SPSS10.0进行分析，实验数据以（ ）表示，均数间比较采用t检验。

[0024] 实验结果：

[0025] 1．对24小时尿蛋白定量的影响：

[0026] 制造模型二周后，测定给药前24小时尿蛋白定量，模型对照组显著高于空白对照组（P＜0.001），模型对照组与各给药组之间均无显著性差异（P＞0.05）。给药三周后，24小时尿蛋白定量模型对照组显著高于空白对照组（P＜0.001），中、高剂量组24小时尿蛋白定量均显著低于模型对照组（P＜0.05，P＜0.01）。尿微量白蛋白模型对照组显著高于空白对照组（P＜0.001），结果见表1。表明本发明颗粒剂中、高剂量及醋酸泼尼松对阿霉素肾病大鼠24小时尿蛋白定量有明显降低作用。

[0027] 表1:对24小时尿蛋白定量、微量白蛋白的影响( )

[0028]

[0029] 与模型对照组比较：*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。

[0030] 2.对血清生化指标的影响：

[0031] 实验显示：血清白蛋白模型对照组显著低于空白对照组（P＜0.001），总胆固醇模型对照组显著高于空白对照组（P＜0.05）；给药高剂量组血清白蛋白显著高于模型对照组（P＜0.05），给药中、高剂量组总胆固醇与模型对照组比较均有降低趋势，但无显著性差异（P＞0.05），结果见表2。结果表明本发明药物对阿霉素肾病大鼠血清白蛋白的降低有明显升高作用，并在一定程度上降低总胆固醇。

[0032] 表2：对血清生化指标的影响 ( )

[0033]

[0034] 与模型对照组比较：*P<0.05，***P<0.001。

[0035] 3.对脏器湿重指数的影响：

[0036] 肾、胸腺、脾湿重指数模型对照组与空白对照组比较均无显著性差异（P＞0.05），本发明药物低、中、高剂量组肾、胸腺、脾湿重指数与模型对照组比较均无显著性差异（P＞0.05）；醋酸泼尼松明显减小脾指数（P＜0.001），对胸腺指数有减小趋势，但无显著性差异（P＞0.05），见表3。结果表明本发明药物低、中、高剂量组对肾、胸腺、脾湿重指数无明显影响。

[0037] 表3：对脏器湿重指数的影响 ( )

[0038]

[0039] 与模型对照组比较：***P<0.001。

[0040] 4.对T细胞亚群及共刺激分子CD8+CD28+测定：

[0041] CD3+、CD4+、CD4/CD8比值及CD28+模型对照组显著低于空白对照组（P＜0.01，P＜0.001， P＜0.05，P＜0.05）；本发明药物低、中剂量明显升高CD3+、CD4+、CD28（+ P＜0.05，P＜
0.01， P＜0.001）；高剂量明显升高CD3+、CD4+、CD4/CD8比值（P＜0.001，P＜0.01），对CD28+有升高趋势，但无显著性差异（P＞0.05），明显减低CD8（+ P＜0.05）；醋酸泼尼松明显升高CD3+、CD4（+ P＜0.05，P＜0.01），对CD8+、CD4/CD8比值及CD28+均无明显影响（P＞0.05），见表
4。结果表明本发明药物对T细胞亚群及共刺激分子CD28+均有明显免疫调节作用。

[0042] 表4：对T细胞亚群及共刺激分子CD28+的影响 ( )

[0043]

[0044] 与模型对照组比较：*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。