一种注射用盐酸纳洛酮药物组合物及其制备方法

摘要

本发明提供一种新的注射用盐酸纳洛酮药物组合物及其制备方法，处方中使用海藻糖作为赋形剂，并加入一定量的富马酸，既能控制产品pH值在合理的范围内，同时还能避免盐酸纳洛酮在放置过程中的降解，产品稳定性大大提高；工艺易于操作，制备得到的产品外观饱满、质量稳定，复溶性和配伍稳定性较好。

权利要求

1.一种注射用盐酸纳洛酮药物组合物，其特征在于该药物组合物由盐酸纳洛酮、海藻糖和富马酸组成。

2.根据权利要求1所述的注射用盐酸纳洛酮药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮0.4mg～4.0mg，海藻糖10mg～60mg，富马酸

0.1mg～1.0mg。

3.根据权利要求2所述的注射用盐酸纳洛酮药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮1.0～2.0mg，海藻糖20mg～30mg，富马酸

0.2mg～0.5mg。

4.根据权利要求2所述的注射用盐酸纳洛酮药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮0.4mg，海藻糖10mg，富马酸0.1mg。

5.根据权利要求2所述的注射用盐酸纳洛酮药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮0.4mg，海藻糖30mg，富马酸0.5mg。

6.根据权利要求2所述的注射用盐酸纳洛酮药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮0.8mg，海藻糖30mg，富马酸0.5mg。

7.根据权利要求2所述的注射用盐酸纳洛酮药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮1.0mg，海藻糖20mg，富马酸0.2mg。

8.根据权利要求2所述的注射用盐酸纳洛酮药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮2.0mg，海藻糖30mg，富马酸0.5mg。

9.根据权利要求2所述的注射用盐酸纳洛酮药物组合物，其特征在于，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮4.0mg，海藻糖60mg，富马酸1.0mg。

10.一种权利要求1～9任一项所述的注射用盐酸纳洛酮药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：在配液罐内注入配制总量的注射用水，依次加入处方量的海藻糖和富马酸，搅拌至溶解，再加入处方量的盐酸纳洛酮，搅拌至溶解；用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验，测定溶液含量和pH值；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。

说明书

一种注射用盐酸纳洛酮药物组合物及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种注射用药物组合物及其制备工艺，特别涉及一种注射用盐酸纳洛酮药物组合物及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

[0002] 盐 酸 纳 洛 酮 的 英 文 名 称 为Naloxone Hydrochloride，分 子 式 为C19H21NO4·HCl·2H2O，结构式为：

[0003]

[0004] 盐酸纳洛酮为阿片受体拮抗剂，能竞争性拮抗各类阿片受体，生效迅速，拮抗作用强。目前上市的盐酸纳洛酮制剂的剂型主要为注射液和冻干粉针剂。注射液长期存放会使药品质量下降并且会导致有关物质增加，为临床使用留下隐患；而冻干制剂产品在复溶性、澄清度和配伍稳定性等方面还存在多种缺陷。

[0005] 申请号为201110201548.9的中国专利公开了盐酸纳洛酮冻干粉针剂及其制备方法。该处方中采用依地酸二钠作为络合剂，但CDE电子刊物《关于静脉给药制剂中使用依地酸二钠有关情况调研及分析》中指出，静脉注射剂中使用依地酸二钠可能导致血钙下降从而造成低钙血症。

[0006] 申请号为200410022077.5的中国专利公开了盐酸纳洛酮粉针制剂及其制备方法，该冻干粉针剂由盐酸纳洛酮和甘氨酸制成。该处方中采用甘氨酸作为赋型剂，但氨基酸类化学性质比较活泼，用作冻干辅料时与主药发生反应的几率较高，从而影响产品的质量。

[0007] 申请号为200910008479.2的中国专利公开了盐酸纳洛酮和聚乙烯吡咯烷酮的组合物及制备方法，该冻干粉针由盐酸纳洛酮和聚乙烯吡咯烷酮组成。但注射剂中加入聚乙烯吡咯烷酮，易在注射部位形成皮下肉芽肿，而且可能会在身体器官中蓄积。

[0008] 因此，研发一种外观良好、质量稳定、复溶性、配伍稳定性好且生产成本较低的注射用盐酸纳洛酮粉针剂，具有重要的意义，本发明符合这样的需求。

发明内容

[0009] 针对上述问题，本发明提供一种新的注射用盐酸纳洛酮药物组合物及其制备方法，处方简单，工艺易于操作，制备得到的产品外观饱满、质量稳定，复溶性和配伍稳定性较好。

[0010] 为实现上述目的，本发明提供的注射用盐酸纳洛酮药物组合物，由盐酸纳洛酮、海藻糖和富马酸组成。

[0011] 本发明所述的注射用盐酸纳洛酮药物组合物，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮0.4mg～4.0mg，海藻糖10mg～60mg，富马酸0.1mg～1.0mg。

[0012] 优选的，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮1.0mg～2.0mg，海藻糖20mg～30mg，富马酸0.2mg～0.5mg。

[0013] 更优选的，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮0.4mg，海藻糖10mg，富马酸0.1mg。

[0014] 或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮0.4mg，海藻糖10mg，富马酸1.0mg。

[0015] 或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮0.4mg，海藻糖30mg，富马酸0.5mg。

[0016] 或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮0.4mg，海藻糖60mg，富马酸0.1mg。

[0017] 或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮0.4mg，海藻糖60mg，富马酸1.0mg。

[0018] 或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮0.8mg，海藻糖10mg，富马酸0.1mg。

[0019] 或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮0.8mg，海藻糖30mg，富马酸0.5mg。

[0020] 或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮0.8mg，海藻糖40mg，富马酸0.8mg。

[0021] 或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮1.0mg，海藻糖20mg，富马酸0.2mg。

[0022] 或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮1.0mg，海藻糖20mg，富马酸0.5mg。

[0023] 或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮1.0mg，海藻糖30mg，富马酸0.2mg。

[0024] 或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮1.0mg，海藻糖30mg，富马酸0.5mg。

[0025] 或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮2.0mg，海藻糖20mg，富马酸0.2mg。

[0026] 或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮2.0mg，海藻糖20mg，富马酸0.5mg。

[0027] 或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮2.0mg，海藻糖30mg，富马酸0.2mg。

[0028] 或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮2.0mg，海藻糖30mg，富马酸0.5mg。

[0029] 或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮4.0mg，海藻糖10mg，富马酸0.1mg。

[0030] 或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮4.0mg，海藻糖10mg，富马酸1.0mg。

[0031] 或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮4.0mg，海藻糖30mg，富马酸0.5mg。

[0032] 或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮4.0mg，海藻糖60mg，富马酸0.1mg。

[0033] 或者，每单位制剂的药物组合物由以下组分组成：盐酸纳洛酮4.0mg，海藻糖60mg，富马酸1.0mg。

[0034] 本发明还提供了一种注射用盐酸纳洛酮药物组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：

[0035] 在配液罐内注入配制总量的注射用水，依次加入处方量的海藻糖和富马酸，搅拌至溶解，再加入处方量的盐酸纳洛酮，搅拌至溶解；用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验，测定溶液含量和pH值；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。

[0036] 通过本发明制备的注射用盐酸纳洛酮具有以下优点：

[0037] （1）本发明处方中使用海藻糖作为赋形剂，并加入一定量的富马酸，既能控制产品pH值在合理的范围内，同时还能避免盐酸纳洛酮在放置过程中的降解，产品稳定性大大提高；

[0038] （2）本发明处方中未使用甘氨酸等氨基酸作为赋型剂，避免了氨基酸可能与主药发生反应的风险；而且未使用依地酸二钠和聚乙烯吡咯烷酮，安全性更好；

[0039] （3）本发明处方简单，在一定程度上降低了生产成本，更适合工业化生产。

具体实施方式

[0040] 以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。

[0041] 实施例1注射用盐酸纳洛酮（以1000瓶计，单位：g）

[0042]盐酸纳洛酮 0.4g
海藻糖 10g
富马酸 0.1g
注射用水 1000ml

[0043] 制备工艺：在配液罐内注入1000ml的注射用水，依次加入10g海藻糖和0.1g富马酸，搅拌至溶解，再加入0.4g盐酸纳洛酮搅拌至溶解；用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验，测定pH值为5.32；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。

[0044] 实施例2注射用盐酸纳洛酮（以1000瓶计，单位：g）

[0045]盐酸纳洛酮 0.4g
海藻糖 10g
富马酸 1.0g
注射用水 1000ml

[0046] 制备工艺：在配液罐内注入1000ml的注射用水，依次加入10g海藻糖和1.0g富马酸，搅拌至溶解，再加入0.4g盐酸纳洛酮搅拌至溶解；用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验，测定pH值为4.43；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。

[0047] 实施例3注射用盐酸纳洛酮（以1000瓶计，单位：g）

[0048]盐酸纳洛酮 0.4g
海藻糖 30g
富马酸 0.5g
注射用水 1000ml

[0049] 制备工艺：在配液罐内注入1000ml的注射用水，依次加入30g海藻糖和0.5g富马酸，搅拌至溶解，再加入0.4g盐酸纳洛酮搅拌至溶解；用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验，测定pH值为4.85；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。

[0050] 实施例4注射用盐酸纳洛酮（以1000瓶计，单位：g）

[0051]盐酸纳洛酮 0.4g
海藻糖 60g
富马酸 0.1g
注射用水 1000ml

[0052] 制备工艺：在配液罐内注入1000ml的注射用水，依次加入60g海藻糖和0.1g富马酸，搅拌至溶解，再加入0.4g盐酸纳洛酮搅拌至溶解；用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验，测定pH值为5.28；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。

[0053] 实施例5注射用盐酸纳洛酮（以1000瓶计，单位：g）

[0054]盐酸纳洛酮 0.4g
海藻糖 60g
富马酸 1.0g
注射用水 1000ml

[0055] 制备工艺：在配液罐内注入1000ml的注射用水，依次加入60g海藻糖和1.0g富马酸，搅拌至溶解，再加入0.4g盐酸纳洛酮搅拌至溶解；用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验，测定pH值为4.50；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。

[0056] 实施例6注射用盐酸纳洛酮（以1000瓶计，单位：g）

[0057]盐酸纳洛酮 0.8g
海藻糖 10g
富马酸 0.1g
注射用水 1000ml

[0058] 制备工艺：在配液罐内注入1000ml的注射用水，依次加入10g海藻糖和0.1g富马酸，搅拌至溶解，再加入0.8g盐酸纳洛酮搅拌至溶解；用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验，测定pH值为5.20；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。

[0059] 实施例7注射用盐酸纳洛酮（以1000瓶计，单位：g）

[0060]盐酸纳洛酮 0.8g
海藻糖 30g
富马酸 0.5g
注射用水 1000ml

[0061] 制备工艺：在配液罐内注入1000ml的注射用水，依次加入30g海藻糖和0.5g富马酸，搅拌至溶解，再加入0.8g盐酸纳洛酮搅拌至溶解；用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验，测定pH值为4.71；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。

[0062] 实施例8注射用盐酸纳洛酮（以1000瓶计，单位：g）

[0063]盐酸纳洛酮 0.8g
海藻糖 40g

[0064]富马酸 0.8g
注射用水 1000ml

[0065] 制备工艺：在配液罐内注入1000ml的注射用水，依次加入40g海藻糖和0.8g富马酸，搅拌至溶解，再加入0.8g盐酸纳洛酮搅拌至溶解；用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验，测定pH值为4.52；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。

[0066] 实施例9注射用盐酸纳洛酮（以1000瓶计，单位：g）

[0067]盐酸纳洛酮 1.0g
海藻糖 20g
富马酸 0.2g
注射用水 1000ml

[0068] 制备工艺：在配液罐内注入1000ml的注射用水，依次加入20g海藻糖和0.2g富马酸，搅拌至溶解，再加入1.0g盐酸纳洛酮搅拌至溶解；用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验，测定pH值为5.12；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。

[0069] 实施例10注射用盐酸纳洛酮（以1000瓶计，单位：g）

[0070]盐酸纳洛酮 1.0g
海藻糖 20g
富马酸 0.5g
注射用水 1000ml

[0071] 制备工艺：在配液罐内注入1000ml的注射用水，依次加入20g海藻糖和0.5g富马酸，搅拌至溶解，备用；再加入1.0g盐酸纳洛酮搅拌至溶解；用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验，测定pH值为4.60；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。

[0072] 实施例11注射用盐酸纳洛酮（以1000瓶计，单位：g）

[0073]盐酸纳洛酮 1.0g
海藻糖 30g
富马酸 0.2g
注射用水 1000ml

[0074] 制备工艺：在配液罐内注入1000ml的注射用水，依次加入30g海藻糖和0.2g富马酸，搅拌至溶解，备用；再加入1.0g盐酸纳洛酮搅拌至溶解；用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验，测定pH值为5.08；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。

[0075] 实施例12注射用盐酸纳洛酮（以1000瓶计，单位：g）

[0076]盐酸纳洛酮 1.0g
海藻糖 30g
富马酸 0.5g
注射用水 1000ml

[0077] 制备工艺：在配液罐内注入1000ml的注射用水，依次加入30g海藻糖和0.5g富马酸，搅拌至溶解，备用；再加入1.0g盐酸纳洛酮搅拌至溶解；用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验，测定pH值为4.56；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。

[0078] 实施例13注射用盐酸纳洛酮（以1000瓶计，单位：g）

[0079]盐酸纳洛酮 2.0g
海藻糖 20g
富马酸 0.2g
注射用水 1000ml

[0080] 制备工艺：在配液罐内注入1000ml的注射用水，依次加入20g海藻糖和0.2g富马酸，搅拌至溶解，备用；再加入2.0g盐酸纳洛酮搅拌至溶解；用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验，测定pH值为4.92；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。

[0081] 实施例14注射用盐酸纳洛酮（以1000瓶计，单位：g）

[0082]盐酸纳洛酮 2.0g
海藻糖 20g
富马酸 0.5g
注射用水 1000ml

[0083] 制备工艺：在配液罐内注入1000ml的注射用水，依次加入20g海藻糖和0.5g富马酸，搅拌至溶解，备用；再加入2.0g盐酸纳洛酮搅拌至溶解；用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验，测定pH值为4.35；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。

[0084] 实施例15注射用盐酸纳洛酮（以1000瓶计，单位：g）

[0085]盐酸纳洛酮 2.0g
海藻糖 30g

[0086]富马酸 0.2g
注射用水 1000ml

[0087] 制备工艺：在配液罐内注入1000ml的注射用水，依次加入30g海藻糖和0.2g富马酸，搅拌至溶解，备用；再加入2.0g盐酸纳洛酮搅拌至溶解；用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验，测定pH值为4.89；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。

[0088] 实施例16注射用盐酸纳洛酮（以1000瓶计，单位：g）

[0089]盐酸纳洛酮 2.0g
海藻糖 30g
富马酸 0.5g
注射用水 1000ml

[0090] 制备工艺：在配液罐内注入1000ml的注射用水，依次加入30g海藻糖和0.5g富马酸，搅拌至溶解，备用；再加入2.0g盐酸纳洛酮搅拌至溶解；用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验，测定pH值为4.33；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。

[0091] 实施例17注射用盐酸纳洛酮（以1000瓶计，单位：g）

[0092]盐酸纳洛酮 4.0g
海藻糖 10g
富马酸 0.1g
注射用水 1000ml

[0093] 制备工艺：在配液罐内注入1000ml的注射用水，依次加入10g海藻糖和0.1g富马酸，搅拌至溶解，备用；再加入4.0g盐酸纳洛酮搅拌至溶解；用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验，测定pH值为4.56；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。

[0094] 实施例18注射用盐酸纳洛酮（以1000瓶计，单位：g）

[0095]盐酸纳洛酮 4.0g
海藻糖 10g
富马酸 1.0g
注射用水 1000ml

[0096] 制备工艺：在配液罐内注入1000ml的注射用水，依次加入10g海藻糖和1.0g富马酸，搅拌至溶解，备用；再加入4.0g盐酸纳洛酮搅拌至溶解；用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验，测定pH值为3.81；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。

[0097] 实施例19注射用盐酸纳洛酮（以1000瓶计，单位：g）

[0098]盐酸纳洛酮 4.0g
海藻糖 30g
富马酸 0.5g
注射用水 1000ml

[0099] 制备工艺：在配液罐内注入1000ml的注射用水，依次加入30g海藻糖和0.5g富马酸，搅拌至溶解，备用；再加入4.0g盐酸纳洛酮搅拌至溶解；用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验，测定pH值为3.96；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。

[0100] 实施例20注射用盐酸纳洛酮（以1000瓶计，单位：g）

[0101]盐酸纳洛酮 4.0g
海藻糖 60g
富马酸 0.1g
注射用水 1000ml

[0102] 制备工艺：在配液罐内注入1000ml的注射用水，依次加入60g海藻糖和0.1g富马酸，搅拌至溶解，备用；再加入4.0g盐酸纳洛酮搅拌至溶解；用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验，测定pH值为4.58；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。

[0103] 实施例21注射用盐酸纳洛酮（以1000瓶计，单位：g）

[0104]盐酸纳洛酮 4.0g
海藻糖 60g
富马酸 1.0g
注射用水 1000ml

[0105] 制备工艺：在配液罐内注入1000ml的注射用水，依次加入60g海藻糖和1.0g富马酸，搅拌至溶解，备用；再加入4.0g盐酸纳洛酮搅拌至溶解；用0.22μm的微孔滤膜精滤至澄明，进行半成品检验，测定pH值为3.70；灌封于西林瓶中，进行冷冻干燥；轧盖、密封，包装。

[0106] 对比制剂1：按照申请号为01110201548.9的中国专利实施例1的处方和工艺制备得到对比制剂样品，规格：0.4mg；

[0107] 对比制剂2：按照申请号为200910008479.2的中国专利实施例3处方和工艺制备得到对比制剂样品，规格：2mg。

[0108] 试验例1质量研究试验

[0109] 取本发明实施例1、12、16、21制备的样品和对比制剂1、对比制剂2样品各50支，分别在高温（60℃）、高湿（25℃，RH92.5%）、光照（4500lx，25℃）条件下放置10天，分别于第0天、5天、10天取样进行外观、含量、溶液澄清度、水分、pH值、有关物质的测定，考察样品在上述条件下的质量变化情况，试验结果如表1所示。

[0110] 表1本发明实施例与对比制剂质量比较

[0111]

[0112]

[0113] 结果表明，在0天时，本发明实施例1、12、16、21样品与对比制剂1、2样品均外观饱满，呈白色疏松块状物，溶液均澄清，水分、含量和pH值没有明显差异；但有关物质远远小于对比制剂样品的有关物质。

[0114] 在高湿（25℃，RH92.5%）条件下放置10天后，本发明实施例1、12、16、21样品与对比制剂1、2样品与0天相比，各项指标均未发生明显变化。

[0115] 在高温（60℃）、光照（4500lx，25℃）条件下放置10天后，本发明实施例样品外观、含量、溶液颜色与澄清度、pH值、水分均未发生明显变化；对比制剂样品含量、pH值、水分也基本无变化，但外观由白色疏松块状物变为类白色疏松块状物，溶液的颜色也由无色变为浅黄色。

[0116] 在高温（60℃）、光照（4500lx，25℃）条件下放置10天后，本发明实施例样品有关物质稍有增加，但对比制剂样品有关物增长明显，且显著大于相同条件下本发明实施例样品的有关物质。

[0117] 从上述结果可以看出，本发明实施例样品在外观、溶液颜色与澄清度、有关物质等方面均显著优于对比制剂样品，按照本发明的技术方案制备的产品质量稳定性更好。

[0118] 试验例2复溶试验

[0119] 本品可分别用5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液配制成说明书规定的浓度使用，因此需考察本发明样品在上述注射液中的复溶情况。

[0120] 取本发明实施例1、12、16、21样品与对比制剂1、2样品，每支加1ml上述溶剂复溶，每种溶剂分别溶解5支样品，摇匀后观察并记录完全溶解的时间与复溶后溶液的澄清现象。

[0121] 表2本发明实施例与对比制剂的复溶速度与溶液澄清度

[0122]

[0123] 从结果可以看出，本发明实施例样品在5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液中均在4秒钟左右完全溶解，得到澄清溶液，而对比制剂在11秒钟以上才溶解完全，得到澄清溶液。说明本发明实施例样品与对比制剂相比复溶性更好。

[0124] 试验例3配伍试验

[0125] 分别取本发明实施例1、13样品与对比制剂1、2样品分别用0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液溶解并稀释成盐酸纳洛酮浓度为4.0mg/L的溶液，考察其配伍溶液于室温下放置0h、12h、24h时性状、含量和有关物质的变化情况，试验结果见表3、表4。

[0126] 表3本品与0.9%氯化钠注射液配伍试验结果

[0127]

[0128]

[0129] 表4本品与5%葡萄糖注射液配伍试验结果

[0130]

[0131] 结果表明：本发明实施例1、13样品分别与0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液配伍并放置24小时后，药液的性状、含量和有关物质均未发生明显变化，对比制剂1、2样品与0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液配伍并放置24小时后，药液的含量无明显变化，但溶液颜色加深，有关物质明显增加，且远远高于本发明实施例样品配伍溶液的有关物质量。由此可见，本发明实施例样品与0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液的配伍稳定性较对比制剂更好。

[0132] 试验例4安全性试验

[0133] 通过溶血性和局部刺激性试验，对本发明制备的注射用盐酸纳洛酮药物组合物的安全性进行验证。

[0134] 供试品溶液的制备：用0.9%氯化钠注射液将实施例1、实施例13样品分别配制成盐酸纳洛酮浓度为4.0mg/L的溶液，作为供试品溶液，备用。

[0135] （1）溶血和凝聚试验

[0136] 2%红细胞混悬液的制备：取健康家兔血液，放入锥形瓶中，用玻璃棒搅动血液，以除去纤维蛋白原，使成脱纤血液。加入0.9%氯化钠溶液约10倍量，摇匀，每分钟1000～1500转离心15分钟，除去上清液，沉淀的红细胞再用0.9%氯化钠溶液按上述方法洗涤2～
3次，至上清液不显红色为止。将所得的红细胞用0.9%氯化钠溶液制成2%的混悬液，供试验用。

[0137] 取洁净玻璃试管8支并编号，其中1、2号管为实施例1样品供试品管，3、4号管为实施例13样品供试品管，5号管为阴性对照管，6号管为阳性对照管，7号管为实施例1供试品对照管，8号管为实施例13供试品对照管。按下表所示依次加入2%红细胞悬液、0.9%氯化钠溶液、蒸馏水，混匀后，立即置37℃±0.5℃的恒温箱中进行温育，3小时后观察溶血和凝聚反应。

[0138] 表5溶血和凝聚试验方案

[0139]

[0140] 肉眼观察各管的溶血情况，结果发现，阳性对照管（6号管）加入蒸馏水后在15分钟内即出现溶血现象；7、8号管均为无色澄明液体，1～5号管红细胞下沉，上层清液无色澄明，与7、8号管几乎无差异，表明本发明实施例1、13样品无溶血现象发生；将1～5号管轻轻倒转3次，可见红细胞均匀散开，证明无红细胞凝聚发生。结果表明：本发明实施例1、13所提供的注射用盐酸纳洛酮对家兔红细胞无溶血及致凝聚作用。

[0141] （2）刺激性试验

[0142] 取健康、耳缘无损伤家兔18只，随机分为A、B、C三个组，每组6只。其中，A组：实施例1样品供试品溶液、B组：实施例13样品供试品溶液、C组：0.9%氯化钠注射液对照组。分别以无菌操作法在家兔耳缘静脉滴注上述A、B、C三组注射液。经过多次给药，肉眼观察现象为：静脉缓慢滴注时A、B组家兔均无挣扎反应，用药局部未见充血、红肿等症状，血管纹路非常清晰，周围组织无明显水肿。病理组织切片检查结果可见：耳缘静脉无内皮细胞脱落，内皮结构完整，无血栓形成，也未见其他异常，与0.9%氯化钠注射液组（C组）比较无明显差异。结果表明，本发明注射盐酸纳洛酮药物组合物对血管无刺激性。

[0143] 通过上述试验结果可知，采用本发明的处方和工艺制备得到的注射用盐酸纳洛酮药物组合物，处方简单，未使用甘氨酸等氨基酸作赋型剂，降低了氨基酸可能与主药发生反应的风险，同时避免了依地酸二钠可能引起的低血钙症的发生，安全性更好；另外，所制备的产品外观饱满，质量稳定、复溶和配伍稳定性好；而且，处方中使用的富马酸，既能控制溶液pH值在规定的范围，同时还能有效避免盐酸纳洛酮在高温和光照条件下的降解，显著提高了产品质量和稳定性。处方简单，工艺易于操作，在一定程度上降低了生产成本，更适用于工业化大生产。本发明使用辅料海藻糖和富马酸，意外地发现其具有较高的生理耐受性，