通过环合消除一锅法合成4（3H）-喹唑啉酮衍生物的方法

摘要

本发明公开了一种通过环合消除一锅法合成4（3H）-喹唑啉酮衍生物的方法，步骤为：（1）以醋酸、甲酸、三氟乙酸或二氯乙酸为溶剂，将取代N-甲氧基邻氨基苯甲酰胺（II）与取代醛（III）在70～100℃反应0.3-5.0小时，通过环合消除，生成4（3H）-喹唑啉酮衍生物（I），反应式为：本发明的方法具有不用氧化剂及重金属氧化或催化，绿色环保，操作简单，反应原料以及反应试剂易得，反应时间较短，收率较高等优点。

权利要求

1.通过环合消除一锅法合成4(3H)-喹唑啉酮衍生物(I)的方法，其特征是包括如下步骤：以醋酸、甲酸、三氟乙酸或二氯乙酸为溶剂，将取代N-甲氧基邻氨基苯甲酰胺(II)与取代醛(III)在70～100℃反应0.3-5.0小时，通过环合消除，生成4(3H)-喹唑啉酮衍生物(I)，反应式为：其中：

R1＝氢，氯，溴，氟，甲氧基或甲基；

R2＝苯基，4-溴苯基，4-氟苯基，3-氯苯基，邻三氟甲基苯基，4-甲苯基，4-甲氧苯基，

4-羟苯基，2，6-二氯苯基，3，4-二甲氧苯基，丙基，甲基，异丙基，2-甲基-3苯基丙烯基或苄氧丙基。

说明书

通过环合消除一锅法合成4（3H）-喹唑啉酮衍生物的方法

技术领域

[0001] 一种通过环合消除一锅法合成4（3H）-喹唑啉酮衍生物的方法。

背景技术

[0002] 4（3H）-喹唑啉酮及其衍生物是一类很重要的生物碱，它们可以从广泛的动植物、[1] [2]微生物中提取，拥有很多药理及生物活性 ，如从骆驼蓬中提取分离的骆驼蓬胺碱 （A），[3]
具有细胞毒性特征。4（3H）-喹唑啉酮母核结构还在药物中有所应用，比如安眠酮 （B），[4]
是一种曾用于治疗失眠的镇静催眠药，1985年后由于其成瘾性而被禁用。还有常山酮 ，用于治疗疟疾，癌症，特别是在治疗鸡球虫病中显示出良好的效果，是一种广谱抗寄生虫药。

[0003]

[0004] 相关文献如下：

[0005] [1](a)Reisch,J.;Gunaherath,G.J.Nat.Prod.1989,52,404-407.(b)Liu,J.;Wilson,C.J.;Ye,P.;Sprague,K.;Sargent,K.;Si,Y.;Beletsky,G.;Yohannes,D.;Ng,S.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,686-690.(c)Mhaske,S.B.;Argade,N.P.Tetrahedron2006,62,9787-9826.(d)Liu,J.;Kaselj,M.;Isome,Y.;Ye,P.;Sargent,K.;Sprague,K.;Cherrak,D.;Wilson,C.J.;Si,Y.;Yohannes,D.;Ng,S.J.Comb.Chem.2006,8,7-10.(e)Ma,C.;Li,Y.;Niu,S.;Zhang,H.;Liu,X.;Che,Y.J.Nat.Prod.2011,74,32-37.(f)Nett,M.;Hertweck,C.J.Nat.Prod.2011,74,2265-2268.(g)Sharma,P.C.;Kaur,G.;Pahza,R.;Sharma,A.;Rajak,H.Curr.Med.Chem.2011,18,4786-4812.(h)Arora,R.;Kapoor,A.;Gill,N.S.;Rana,A.C.Int.Res.J.Pharm.2011,2,22-28.

[0006] [2]Mhaske,S.B.;Argade,N.P.J.Org.Chem.2001,66,9038-9040.

[0007] [3](a)Chenard,B.L.;Menniti,F.S.;Pagnozzi,M.J.;Shenk,K.D.;Ewing,F.E.;Welch,W.M.Bioorg.Med.Chem.Lett.2000,10,1203-1205.(b)Bhogal,N.;Balls,M.Curr.Drug.Disc.Tech.2008,5,250-262.

[0008] [4](a)Liu,J.;Ye,P.;Sprague,K.;Sargent,K.;Yohannes,D.;Baldino,C.M.;Wilson,C.J.;Ng,S.C.Org.Lett.2005,7,3363-3366.(b)Mason,J.J.;Bergman,J.Org.Biomol.Chem.2007,5,2486-2490.(c)Pospisil,P.;Korideck,H.;Wang,K.;Yang,Y.;Iyer,L.K.;Kassis,A.I.Chem.Biol.Drug.Des.2012,79,926-934.(d)Rajput,R.;Mishra,A.P.Int.J.Pharm.Pharm.Sci.2012,4,66-70.(e)Devi,K.A.;Sriram,M.S.Int.J.Drug Dev.&Res.2012,4,324-327.(f)Rajiput,C.S.;Bora,P.S.Int.J.Pharm.Bio.Sci.2012,3,119-132.(g)Zhu,S.;Chandrashekar,G.;Meng,L.;Robinson,K.;Chatterji,D.Bioorg.Med.Chem.2012,20,927-932.

[0009] 目前文献报道的4（3H）-喹唑啉酮衍生物的常见合成路线有六种，如下所示：

[0010]

[0011] （1）a方法以取代邻酰胺基苯甲酰胺为起始原料通过加热环合成4（3H）-喹唑啉[5]酮母核结构 ；

[0012] （2）b方法通过氨基化取代苯并噁嗪开环再环合芳构化得到4（3H）-喹唑啉酮及[6]其衍生物骨架结构 ；

[0013] （3）c方法以取代邻氨基苯甲酰胺衍生物和取代醛为原料，通过氧化剂或者金属介[7]导的环合再脱氢芳构化得到4（3H）-喹唑啉酮及其衍生物 ；

[0014] （4）d方法以取代靛红酸酐，取代胺与取代醛、卤代烃或者原甲酸三甲酯运用多组[8]分反应策略在一锅条件下实现4（3H）-喹唑啉酮母核的构建 ；

[0015] （5）e方法以N-取代邻氨基苯甲酰胺为原料，在-30℃条件下以四氢呋喃作溶剂，与二异丙基胺锂反应先生成N-取代邻氨基苯甲酰胺锂试剂，再向反应体系中加入取代腈[9]反应可得到4（3H）-喹唑啉酮化合物 ；

[0016] 近年来，转金属如铜[10]，铑[11]，铱[12]和钯[13]作为催化剂也开始应用于4（3H）-喹唑啉酮及其衍生物的合成。以上这些方法尽管有其特点和一定的潜在应用价值，但由于其中很多方法具有原料不易获得，反应条件苛刻，反应时间较长，后处理条件繁琐以及产品收率不高等缺点，更主要的是要使用有毒而且价格昂贵的氧化剂或者重金属，因此限制了这些方法的应用。

[0017] 具体参见以下文献：

[0018] [5](a)Chang,C.;Chen,G.S.;Chern,J.;Kalchar,S.;Kuo,C.;Usifoh,C.O.J.Org.Chem.1994,68,2502-2505.(b)Gardner,B.;Kanagasooriam,A.S.;Smyth,R.M.;Williams,A.;J.Org.Chem.1994,59,6245-6250.(c)Witt,A.;Bergman,J.Tetrahedron2000,56,7245-7253.(d)Purandare,A.V.;Gao,A.;Wan,H.;Somerville,J.;Burke,C.;Seachord,C.;Vaccaro,W.;Wityak,J.;Poss,M.A.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,2669-2672.(e)Kostakis,I.K.;Elomri,A.;Seguin,E.;Iannelli,M.;Besson,T.Tetrahedron Lett.2007,48,6609-6613.(f)Nouira,I.;Kostakis,I.K.;Dubouilh,C.;Chosson,E.;Iannelli,M.;Besson,T.Tetrahedron Lett.2008,49,7033-7036.[0019] [6](a)Liu,J.;Lee,J.;Dalton,A.M.;Bi,G.;Yu,L.;Baldino,C.
M.;McElory,E.;Brown,M.Tetrahedron Lett.2005,46,1241-1244.(b)El-Sakka,S.S.;Hashash,M.A.;Abdel-Gawad,I.I.;Ahmed,G.E.Orient.J.Chem.2009,25,287-294.(c)Asundaria,S.T.;Patel,N.S.;Patel,K.C.Med.Chem.Res.2012,21,1199-1206.[0020] [7](a)Naleway,J.J.;Fox,C.;Robinhold,D.;Terpetsching,E.;Olsen,N.A.;Haugland,R.P.Tetrahedron Lett.1994,35,8569-8572.(b)Lopez,S.E.;Rosales,M.E.;Urdaneta,N.;Godoy,M.V.;Charris,J.E.J.Chem.Res(S)2000,6,258-259.(c)Abdel-Jalil,R.J.;Voelter,W.;Saeed,M.Tetrahedron Lett.2004,45,3475-3476.(d)Wang,G.;Miao,C.;Kang,H.Bull.Chem.Soc.Jpn.2006,79,1426-1430.(e)Bakavoli,M.;Sabzevari,O.;Rahimizadeh,M.Chin.Chem.Lett.2007,18,1466-1468.(f)Bakavoli,M.;Shiri,A.;Ebrahimpour,Z.;Rahimzadeh,M.Chin.Chem.Lett.2008,19,1403-1406.(g)Davoodnia,A.;Allameh,S.;Fakhari,A.R.;Tavakoli-Hoseini,A.Chin.Chem.Lett.2010,21,550-553.(h)Mulakayala,N.;Kandagatla,B.;Ismail.;Rapolu,R.K.;Rao,P.;Mulakayala,C.;Kumar,C.S.;Iqbal,J.;Oruganti,S.Bioorg.Med.Chem.Lett.2012,22,5063-5066.(i)Zhan,D.;Li,T.;Wei,H.;Weng,W.;Ghandi,K.;Zeng,Q.RSC Adv.2013,3,9325–9329.(j)Zhan,D.;Li,T.;Zhang,X.;Dai,C.;Wei,H.;Zhang,Y.;Zeng,Q.Synth.Commun.2013,43,2493-2500.

[0021] [8](a)Bhat,B.A.;Sahu,D.P.Synth.Commun.2004,34,2169-2176.(b)Dabiri,M.;Salehi,P.;Khajavi,M.;Mohammadi,A.Heterocycles2004,63,1417-1421.(c)Salehi,P.;Dabiri,M.;Zolfigol,M.A.;Baghbanzadeh,M.TetrahedronLett.2005,46,7051-7053.(d)Abiri,M.;Salehi,P.;Mohammadi,A.;Baghbanzadeh,M.Synth.Commun.2005,35,279-287.(e)Baghbanzadeh,M.;Dabiri,M.;Salehi,P.Heterocycles2008,75,2809-2815.(f)Chen,J.;Wu,D.;He,F.;Liu,M.;Wu,H.;Ding,J.;Su,W.Tetrahedron Lett.2008,49,3814-3818.(g)Dabiri,M.;Salehi,P.;Bahramnejad,M.;Alizadeh,M.Monatsh.Chem.2010,141,877-881.(h)Zeng,L.;Cai,C.J.Heterocycl.Chem.2010,47,1035-1039.(i)Mohammadi,A.;Sadat Hossini,S.S.Chin.J.Chem.2011,29,1982-1984.(j)Adib,M.;Sheikhi,E.;Bijanzadeh,H.R.Synlett2012,23,85-88.

[0022] [9]Couture,A.;Cornet,H.;Grandclaudon,P.Synthesis1991,1009-1010.[0023] [10](a)Zhou,J.;Fu,L.;Lv,M.;Liu,J.;Pei,D.;Ding,K.Synthesis2008,3974-3980.(b)Huang,C.;Fu,Y.;Fu,H.;Jiang,Y.;Zhao,Y.
Chem.Commun.2008,6333-6335.(c)Liu,X.;Fu,H.;Jiang,Y.;Zhao,Y.Angew.
Chem.,Int.Ed.2009,48,348-351.(d)Xu,W.;Jin,Y.;Liu,H.;Jiang,Y.;Fu,H.Org.Lett.2011,13,1274-1277.(e)Xu,W.;Fu,H.;J.Org.Chem.2011,76,3846-3852.(f)Xu,L.;Jiang,Y.;Ma,D.Org.Lett.2012,14,1150-1153.(g)Yu,L.;Wang,M.;Li,P.;Wang,L.Appl.Organometal.Chem.2012,26,576-582.(h)Wei,H.;Li,T.;Zhou,Y.;Zhou,L.;Zeng,Q.Synthesis2013,45,3349-3354.(i)Zhan,D.;Li,T.;Wei,H.;Weng,W.;Ghandi,K.;Zeng,Q.RSCAdv.2013,3,9325-9329.(j)Chen,D.;Dou,G.;Li,Y.;Liu,Y.;Wang,X.J.Org.Chem.2013,78,5700-5704.

[0024] [11]Watson,A.A.;Maxwell,A.C.;Williams,J.J.Org.Biomol.Chem.2012,10,240-243.

[0025] [12](a)Zhou,J.;Fang,J.J.Org.Chem.2011,76,7730-7736.(b)Fang,J.;Zhou,J.Org.Biomol.Chem.2012,10,2389-2391.

[0026] [13](a)Zheng,Z.;Alper,H.Org.Lett.2008,10,829-832.(b)Ma,B.;Wang,Y.;Peng,J.;Zhu,Q.J.Org.Chem.2011,76,6362-6366.(c)Hikawa,H.;Ino,Y.;Suzuki,H.;Yokoyama,Y.J.Org.Chem.2012,77,7046-7051.(d)Li,B.;Samp,L.;Sagal,J.;Hayward,C.M.;Yang,C.;Zhang,Z.J.Org.Chem.2013,78,1273-1277.(e)Wu,X.;He,L.;Neumann,H.;Beller,M.Chem.Eur.J.2013,19,12635-12638.(f)Li,H.;He,L.;Neumann,H.;Beller,M.;Wu,X.Green Chem.2014,16,1336-1343.

发明内容

[0027] 本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种不需要氧化剂或者重金属参与的通过环合消除一锅法合成4（3H）-喹唑啉酮衍生物的方法。

[0028] 本发明的技术方案概述如下：

[0029] 通过环合消除一锅法合成4（3H）-喹唑啉酮衍生物（I）的方法，包括如下步骤：

[0030] （1）以醋酸、甲酸、三氟乙酸或二氯乙酸为溶剂，将取代N-甲氧基邻氨基苯甲酰胺（II）与取代醛（III）在70～100℃反应0.3-5.0小时，通过环合消除，生成4（3H）-喹唑啉酮衍生物（I），反应式为：

[0031]

[0032] 其中：

[0033] R1= 氢，氯，溴，氟，甲氧基或甲基；

[0034] R2= 苯基，4-溴苯基，4-氟苯基，3-氯苯基，邻三氟甲基苯基，4-甲苯基，4-甲氧苯基，4-羟苯基，2，6-二氯苯基，3，4-二甲氧苯基，丙基，甲基，异丙基，2-甲基-3苯基丙烯基或苄氧丙基。

[0035] 本发明具有不用氧化剂及重金属氧化或催化，绿色环保，操作简单，反应原料以及反应试剂易得，反应时间较短，收率较高等优点。

具体实施方式

[0036] 下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。

[0037] 下述各实施例中所用的反应原料如取代醛（III）以及溶剂醋酸等均可以方便买到。

[0038] 下面各实施例是为了使本领域的技术人员能够更好地理解本发明，但本发明的内容并不限于所举实施例。

[0039] 取 代N-甲 氧 基 邻 氨 基 苯 甲 酰 胺（II）为 已 知 报 道 的 方 法 合 成（Cheng,R.;Guo,T.;Du,Y.;Zhao,K.Synthesis2013,45,2998-3006.）

[0040] 实施例1

[0041] 一种通过环合消除一锅法合成4（3H）-喹唑啉酮衍生物（2-苯基喹唑啉-4（3H）-酮（I-a））的方法，包括如下步骤：

[0042] 将2-氨基-N-甲氧基苯甲酰胺（II-a）（166毫克）溶于醋酸（4毫升）中，再向其中加入苯甲醛（III-a）（117毫克），于100℃下反应1.5小时反应完全，冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯（20毫升）稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液（20毫升）中和，水相用乙酸乙酯萃取萃取（3×20毫升），合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，再减压除去溶剂，得到粗品产物。粗品产物经硅胶柱色谱分离纯化，得到白色固体2-苯基喹唑啉-4（3H）-酮（I-a）206毫克，产率93%。

[0043] 1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.56(br s,1H),8.21(d,J=7.9Hz,2H),8.18(dd,J=7.9Hz,J=1.2Hz,1H),7.85(t,J=8.0Hz,1H),7.76(d,J=7.9Hz,1H),7.62-7.52(m,4H)。

[0044] 实施例2

[0045] 一种通过环合消除一锅法合成4（3H）-喹唑啉酮衍生物（2-苯基喹唑啉-4（3H）-酮（I-a））的方法，包括如下步骤：

[0046] 将2-氨基-N-甲氧基苯甲酰胺（II-a）（166毫克）溶于甲酸（4毫升）中，再向其中加入苯甲醛（III-a）（117毫克），于100℃下反应5.0小时反应完全，冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯（20毫升）稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液（20毫升）中和，水相用乙酸乙酯萃取萃取（3×20毫升），合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，再减压除去溶剂，得到粗品产物。粗品产物经硅胶柱色谱分离纯化，得到白色固体2-苯基喹唑啉-4（3H）-酮（I-a）89毫克，产率40%。

[0047] 1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.56(br s,1H),8.21(d,J=7.9Hz,2H),8.18(dd,J=7.9Hz,J=1.2Hz,1H),7.85(t,J=8.0Hz,1H),7.76(d,J=7.9Hz,1H),7.62-7.52(m,4H)。

[0048] 实施例3

[0049] 一种通过环合消除一锅法合成4（3H）-喹唑啉酮衍生物（2-（4-溴苯基）喹唑啉-4（3H）-酮（I-b））的方法，包括如下步骤：

[0050] 将2-氨基-N-甲氧基苯甲酰胺（II-a）（166毫克）溶于三氟乙酸（4毫升）中，再向其中加入对溴苯甲醛（III-b）（204毫克），于70℃下反应1.0小时反应完全，冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯（20毫升）稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液（20毫升）中和，水相用乙酸乙酯萃取萃取（3×20毫升），合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，再减压除去溶剂，得到粗品产物。粗品产物经硅胶柱色谱分离纯化，得到白色固体2-（4-溴苯基）喹唑啉-4（3H）-酮（I-b）245毫克，产率82%。

[0051] 1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.61(br s,1H),8.16(dd,J=7.9,1.1Hz,1H),8.13(d,J=8.6Hz,2H),7.87-7.83(m,1H),7.78-7.74(m,3H),7.56-7.52(m,1H).

[0052] 实施例4

[0053] 一种通过环合消除一锅法合成4（3H）-喹唑啉酮衍生物（2-（4-氟苯基）喹唑啉-4（3H）-酮（I-c））的方法，包括如下步骤：

[0054] 将2-氨基-N-甲氧基苯甲酰胺（II-a）（166毫克）溶于二氯乙酸（4毫升）中，再向其中加入对氟苯甲醛（III-c）（136毫克），于90℃下反应1.0小时反应完全，冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯（20毫升）稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液（20毫升）中和，水相用乙酸乙酯萃取萃取（3×20毫升），合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，再减压除去溶剂，得到粗品产物。粗品产物经硅胶柱色谱分离纯化，得到白色固体2-（4-氟苯基）喹唑啉-4（3H）-酮（I-c）204毫克，产率85%。

[0055] 1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.58(br s,1H),8.26(dd,J=8.8,5.5Hz,2H),8.16(d,J=7.8Hz,1H),7.85(t,J=7.0Hz,1H),7.74(d,J=8.1Hz,1H),7.53(t,J=7.5Hz,1H),7.40(t,J=8.8Hz,2H)。

[0056] 实施例5

[0057] 一种通过环合消除一锅法合成4（3H）-喹唑啉酮衍生物（2-（3-氯苯基）喹唑啉-4（3H）-酮（I-d））的方法，包括如下步骤：

[0058] 将2-氨基-N-甲氧基苯甲酰胺（II-a）（166毫克）溶于醋酸（4毫升）中，再向其中加入间氯苯甲醛（III-d）（155毫克），于100℃下反应0.3小时反应完全，冷却至室温，将反应混合物倒入冰水中，所析出的沉淀用水以及乙酸乙酯/石油醚（1:5）洗涤，滤饼在鼓风干燥箱中干燥，得到2-（3-氯苯基）喹唑啉-4（3H）-酮（I-d）210毫克，产率82%。

[0059] 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.63(br s,1H),8.25(s,1H),8.16(t,J=6.5Hz,2H),7.86(t,J=8.3Hz,1H),7.77(d,J=8.1Hz,1H),7.67(d,J=7.9Hz,1H),7.59(t,J=7.9Hz,1H),7.55(t,J=7.4Hz,1H).

[0060] 实施例6

[0061] 一种通过环合消除一锅法合成4（3H）-喹唑啉酮衍生物（2-（2-（三氟甲基）苯基）喹唑啉-4（3H）-酮（I-e））的方法，包括如下步骤：

[0062] 将2-氨基-N-甲氧基苯甲酰胺（II-a）（166毫克）溶于醋酸（4毫升）中，再向其中加入邻三氟甲基苯甲醛（III-e）（191毫克），于100℃下反应4.5小时反应完全，冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯（20毫升）稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液（20毫升）中和，水相用乙酸乙酯萃取萃取（3×20毫升），合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，再减压除去溶剂，得到粗品产物。粗品产物经硅胶柱色谱分离纯化，得到白色固体2-（2-（三氟甲基）苯基）喹唑啉-4（3H）-酮（I-e）234毫克，产率81%。

[0063] 1H NMR(600MHz,CDCl3):δ10.48(s,1H),8.24(d,J=7.9Hz,1H),7.88-7.78(m,3H),13
7.77-7.67(m,3H),7.54(t,J=7.2Hz,1H); C NMR(150MHz,CDCl3)δ163.2,151.6,148.7,13
5.0,132.8,132.1,130.58,130.56,128.8(q,JC-F=31.5Hz),127.9,127.3,127.0(q,JC-F=4.8Hz),126.3,123.6(q,JC-F=272.1Hz),120.7

[0064] 实施例7

[0065] 一种通过环合消除一锅法合成4（3H）-喹唑啉酮衍生物（2-（4-甲基苯基）喹唑啉-4（3H）-酮（I-f））的方法，包括如下步骤：

[0066] 将2-氨基-N-甲氧基苯甲酰胺（II-a）（166毫克）溶于醋酸（4毫升）中，再向其中加入对甲基苯甲醛（III-f）（132毫克），于80℃下反应1.0小时反应完全，冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯（20毫升）稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液（20毫升）中和，水相用乙酸乙酯萃取萃取（3×20毫升），合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，再减压除去溶剂，得到粗品产物。粗品产物经硅胶柱色谱分离纯化，得到白色固体2-（4-甲基苯基）喹唑啉-4（3H）-酮（I-f）205毫克，产率87%。

[0067] 1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.47(br s,1H),8.15(dd,J=7.9,1.1Hz,1H),8.11(d,J=8.2Hz,2H),7.83(t,J=8.4Hz,1H),7.73(d,J=7.9Hz,1H),7.51(t,J=7.9Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,2H),2.40(s,3H).

[0068] 实施例8

[0069] 一种通过环合消除一锅法合成4（3H）-喹唑啉酮衍生物（2-（4-甲氧基苯基）喹唑啉-4（3H）-酮（I-g））的方法，包括如下步骤：

[0070] 将2-氨基-N-甲氧基苯甲酰胺（II-a）（166毫克）溶于醋酸（4毫升）中，再向其中加入茴香醛（III-g）（150毫克），于100℃下反应1.0小时反应完全，冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯（20毫升）稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液（20毫升）中和，水相用乙酸乙酯萃取（3×20毫升），合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，再减压除去溶剂，得到粗品产物。粗品产物经硅胶柱色谱分离纯化，得到白色固体2-（4-甲氧基苯基）喹唑啉-4（3H）-酮（I-g）183毫克，产率73%。

[0071] 1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.42(br s,1H),8.20(d,J=8.8Hz,2H),8.14(d,J=7.6Hz,1H),7.82(t,J=8.2Hz,1H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),7.49(t,J=7.5Hz,1H),7.10(d,J=8.8Hz,2H),3.86(s,3H).

[0072] 实施例9

[0073] 一种通过环合消除一锅法合成4（3H）-喹唑啉酮衍生物（2-（4-羟基苯基）喹唑啉-4（3H）-酮（I-h））的方法，包括如下步骤：

[0074] 将2-氨基-N-甲氧基苯甲酰胺（II-a）（166毫克）溶于醋酸（4毫升）中，再向其中加入对羟基苯甲醛（III-h）（134毫克），于100℃下反应2.0小时反应完全，冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯（20毫升）稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液（20毫升）中和，水相用乙酸乙酯萃取（3×20毫升），合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，再减压除去溶剂，得到粗品产物。粗品产物经硅胶柱色谱分离纯化，得到浅黄色固体2-（4-羟基苯基）喹唑啉-4（3H）-酮（I-h）218毫克，产率92%。

[0075] 1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.29(br s,1H),10.25(br s,1H),8.12(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),8.09(d,J=8.8Hz,2H),7.80(t,J=8.4Hz,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.47(t,J=7.9Hz,1H),6.91(d,J=8.8Hz,2H).

[0076] 实施例10

[0077] 一种通过环合消除一锅法合成4（3H）-喹唑啉酮衍生物(2-（2，6-二氯苯基）喹唑啉-4（3H）-酮（I-i）)的方法，包括如下步骤：

[0078] 将2-氨基-N-甲氧基苯甲酰胺（II-a）（166毫克）溶于醋酸（4毫升）中，再向其中加入2,6-二氯苯甲醛（III-i）（193毫克），于100℃下反应2.0小时反应完全，冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯（20毫升）稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液（20毫升）中和，水相用乙酸乙酯萃取（3×20毫升），合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，再减压除去溶剂，得到粗品产物。粗品产物经硅胶柱色谱分离纯化，得到白色固体2-（2，6-二氯苯基）喹唑啉-4（3H）-酮（I-i）275毫克，产率95%。

[0079] 1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.80(br s,1H),8.20(d,J=7.9Hz,1H),7.88(13
t,J=7.6Hz,1H),7.74(d,J=8.1Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),7.63-7.56(m,2H); C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ161.4,149.8,148.4,134.8,133.2,132.8,132.3,128.3,127.54,1
27.48,125.9,121.4.

[0080] 实施例11

[0081] 一种通过环合消除一锅法合成4（3H）-喹唑啉酮衍生物（2-（3，4-二甲氧基苯基）喹唑啉-4（3H）-酮（I-j））的方法，包括如下步骤：

[0082] 将2-氨基-N-甲氧基苯甲酰胺（II-a）（166毫克）溶于醋酸（4毫升）中，再向其中加入3,4-二甲氧基苯甲醛（III-j）（183毫克），于100℃下反应1.0小时反应完全，冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯（20毫升）稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液（20毫升）中和，水相用乙酸乙酯萃取（3×20毫升），合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，再减压除去溶剂，得到粗品产物。粗品产物经硅胶柱色谱分离纯化，得到白色固体2-（3，4-二甲氧基苯基）喹唑啉-4（3H）-酮（I-j）275毫克，产率98%。

[0083] 1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.44(br s,1H),8.15(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),7.89(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.84-7.80(m,2H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.49(t,J=8.0Hz,1H),7.12(d,J=8.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.86(s,3H).

[0084] 实施例12

[0085] 一种通过环合消除一锅法合成4（3H）-喹唑啉酮衍生物（6-溴-2-苯基喹唑啉-4（3H）-酮（I-k））的方法，包括如下步骤：

[0086] 将2-氨基-5-溴-N-甲氧基苯甲酰胺（II-b）（245毫克）溶于醋酸（4毫升）中，再向其中加入苯甲醛（III-a）（117毫克），于100℃下反应0.3小时反应完全，冷却至室温，将反应混合物倒入冰水中，所析出的沉淀用水以及乙酸乙酯/石油醚（1:5）洗涤，滤饼在鼓风干燥箱中干燥，得到白色固体6-溴-2-苯基喹唑啉-4（3H）-酮（I-k）280毫克，产率93%。

[0087] 1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.72(br s,1H),8.23(d,J=1.9Hz,1H),8.18(d,J=7.4Hz,2H),7.98(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.70(d,J=8.7Hz,1H),7.61(t,J=7.2Hz,1H),7.56(t,J=7.4Hz,2H).

[0088] 实施例13

[0089] 一种通过环合消除一锅法合成4（3H）-喹唑啉酮衍生物（8-甲基-2-苯基喹唑啉-4（3H）-酮（I-l））的方法，包括如下步骤：

[0090] 将2-氨基-N-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺（II-c）（180毫克）溶于醋酸（4毫升）中，再向其中加入苯甲醛（III-a）（117毫克），于100℃下反应0.5小时反应完全，冷却至室温，将反应混合物倒入冰水中，所析出的沉淀用水以及乙酸乙酯/石油醚（1:5）洗涤，滤饼在鼓风干燥箱中干燥，得到白色固体8-甲基-2-苯基喹唑啉-4（3H）-酮（I-l）188毫克，产率80%。

[0091] 1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.54(br s,1H),8.24(d,J=6.9Hz,2H),8.00(d,J=7.5Hz,1H),7.70(d,J=7.2Hz,1H),7.61-7.55(m,3H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),2.63(s,3H).[0092] 实施例14

[0093] 一种通过环合消除一锅法合成4（3H）-喹唑啉酮衍生物（7-甲氧基-2-苯基喹唑啉-4（3H）-酮（I-m））的方法，包括如下步骤：

[0094] 将2-氨基-N,4-二甲氧基苯甲酰胺（II-d）（196毫克）溶于醋酸（4毫升）中，再向其中加入苯甲醛（III-a）（117毫克），于100℃下反应0.5小时反应完全，冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯（20毫升）稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液（20毫升）中和，水相用乙酸乙酯萃取（3×20毫升），合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，再减压除去溶剂，得到粗品产物。粗品产物经硅胶柱色谱分离纯化，得到浅黄色固体7-甲氧基-2-苯基喹唑啉-4（3H）-酮（I-m）248毫克，产率98%。

[0095] 1H NMR(600MHz,DMSO-d6):1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.47(br s,1H),8.25(d,J=7.6Hz,2H),8.12(d,J=8.7Hz,1H),7.68-7.60(m,3H),7.26(d,J=1.5Hz,1H),7.17(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),3.99(s,3H).

[0096] 实施例15

[0097] 一种通过环合消除一锅法合成4（3H）-喹唑啉酮衍生物（2-丙基喹唑啉-4（3H）-酮（I-n））的方法，包括如下步骤：

[0098] 将2-氨基-N-甲氧基苯甲酰胺（II-a）（166毫克）溶于醋酸（4毫升）中，再向其中加入正丁醛（III-k）（80毫克），于100℃下反应1.0小时反应完全，冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯（20毫升）稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液（20毫升）中和，水相用乙酸乙酯萃取（3×20毫升），合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，再减压除去溶剂，得到粗品产物。粗品产物经硅胶柱色谱分离纯化，得到白色固体2-丙基喹唑啉-4（3H）-酮（I-n）148毫克，产率79%。

[0099] 1H NMR(600MHz,DMSO-d6):1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.16(br s,1H),8.08(dd,J=7.9,1.0Hz,1H),7.77(t,J=8.4Hz,1H),7.59(d,J=8.1Hz,1H),7.46(t,J=7.2Hz,1H),2.58(t,J=7.6Hz,2H),1.78-1.71(m,2H),0.94(t,J=7.4Hz,3H).

[0100] 实施例16

[0101] 一种通过环合消除一锅法合成4（3H）-喹唑啉酮衍生物（5-氯-2-丙基喹唑啉-4（3H）-酮（I-o））的方法，包括如下步骤：

[0102] 将2-氨基-6-氯-N-甲氧基苯甲酰胺（II-e）（200毫克）溶于醋酸（4毫升）中，再向其中加入正丁醛（III-k）（80毫克），于100℃下反应1.0小时反应完全，冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯（20毫升）稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液（20毫升）中和，水相用乙酸乙酯萃取（3×20毫升），合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，再减压除去溶剂，得到粗品产物。粗品产物经硅胶柱色谱分离纯化，得到白色固体5-氯-2-丙基喹唑啉-4（3H）-酮（I-o）167毫克，产率75%。

[0103] 1H NMR(600MHz,CDCl3):δ11.94(s,1H),7.61-7.58(m,2H),7.46-7.43(m,1H),2.713
6(t,J=7.7Hz,2H),1.97-1.88(m,2H),1.08(t,J=7.4Hz,3H); C NMR(150MHz,CDCl3)δ162.
9,157.8,152.0,134.1,134.0,129.0,126.5,117.8,37.5,20.9,13.8;IR(KBr):3034,2360,-1
1681,1623,1599,1459cm .

[0104] 实施例17

[0105] 一种通过环合消除一锅法合成4（3H）-喹唑啉酮衍生物（7-氟-2-甲基喹唑啉-4（3H）-酮（I-p））的方法，包括如下步骤：

[0106] 将2-氨基-4-氟-N-甲氧基苯甲酰胺（II-f）（184毫克）溶于醋酸（4毫升）中，再向其中加入乙醛40wt.%（III-l）（330毫克），于100℃下反应5.0小时反应完全，冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯（20毫升）稀释，再加入饱和碳酸氢钠溶液（20毫升）中和，水相用乙酸乙酯萃取（3×20毫升），合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，再减压除去溶剂，得到粗品产物。粗品产物经硅胶柱色谱分离纯化，得到白色固体7-氟-2-甲基喹唑啉-4（3H）-酮（I-p）169毫克，产率95%。

[0107] 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.29(br s,1H),8.13(t,J=7.6Hz,1H),7.35-7.29(m,13
2H),2.35(s,3H); C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ165.6(d,JC-F=248.7Hz),160.9,155.9,151.1,
128.7(d,JC-F=10.4Hz),117.6(d,JC-F=22.2Hz),114.3,111.5(d,JC-F=22.7Hz),21.4.[0108] 实施例18

[0109] 一种通过环合消除一锅法合成4（3H）-喹唑啉酮衍生物（2-异丙基-7-甲氧基喹唑啉-4（3H）-酮（I-q））的方法，包括如下步骤：

[0110] 将2-氨基-N,4-二甲氧基苯甲酰胺（II-d）（180毫克）溶于醋酸（4毫升）中，再向其中加入异丁醛（III-m）（216毫克），于100℃下反应3.0小时反应完全，冷却至室温，将反应混合物倒入冰水中，所析出的沉淀用水以及乙酸乙酯/石油醚（1:5）洗涤，滤饼在鼓风干燥箱中干燥，得到白色固体2-异丙基-7-甲氧基喹唑啉-4（3H）-酮（I-q）175毫克，产率80%。

[0111] 1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.07(br s,1H),8.19(d,J=8.8Hz,1H),7.11(d,J=2.4Hz13
,1H),7.03(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.10-3.02(m,1H),1.45(d,J=7.0Hz,6H); CNMR(150MHz,CDCl3)δ164.9,164.0,162.0,151.9,127.7,116.7,114.2,107.8,55.7,34.9,
20.4.

[0112] 实施例19

[0113] 一种通过环合消除一锅法合成4（3H）-喹唑啉酮衍生物（（E）-2-（1-苯基丙-1-烯-2-基)喹唑啉-4（3H）-酮（I-r））的方法，包括如下步骤：

[0114] 将2-氨基-N-甲氧基苯甲酰胺（II-a）（166毫克）溶于醋酸（4毫升）中，再向其中加入α-甲基肉桂醛（III-n）（161毫克），于100℃下反应3.0小时反应完全，冷却至室温，将反应混合物倒入冰水中，所析出的沉淀用水以及乙酸乙酯/石油醚（1:5）洗涤，滤饼在鼓风干燥箱中干燥，得到白色固体（E）-2-（1-苯基丙-1-烯-2-基)喹唑啉-4（3H）-酮（I-r）215毫克，产率82%。

[0115] 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.22(br s,1H),8.14(dd,J=7.9,1.0Hz,1H),7.82(t,J=8.3Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.53-7.49(m,3H),7.46(t,J=7.6Hz,2H),13
7.36(t,J=7.3Hz,1H),2.31(d,J=0.8Hz,3H); C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ162.0,154.6,148.5,136.1,134.5,134.1,130.6,129.4,128.4,127.9,127.4,126.5,125.8,121.0,15.1.[0116] 实施例20

[0117] 一种通过环合消除一锅法合成4（3H）-喹唑啉酮衍生物（（1）2-（3-（苄氧基）丙基）喹唑啉-4（3H）-酮（I-s））的方法，包括如下步骤：

[0118] 将2-氨基-N-甲氧基苯甲酰胺（II-a）（166毫克）溶于醋酸（4毫升）中，再向其中加入4-（苄氧基）丁醛（III-o）(通过已报道方法合成：Kiddie,J.;Green,D.C.;Thompson,C.Tetrahedron1995,51,2851-2864.)（196毫克），于100℃下反应5.0小时