一种阿齐沙坦晶体及其制备方法和用途

摘要

本发明公开了一种阿齐沙坦晶体及其制备方法和用途。该晶体的X-射线粉末衍射的特征衍射峰为：6.889±0.2°、7.638±0.2°、8.664±0.2°、9.080±0.2°、10.500±0.2°、12.691±0.2°、16.423±0.2°、18.316±0.2°、18.61±0.2°、19.2854±0.2°、19.898±0.2°、20.333±0.2°、21.417±0.2°、21.772±0.2°、22.996±0.2°、23.489±0.2°、25.168±0.2°、25.601±0.2°、26.609±0.2°。该阿齐沙坦晶体溶解性和稳定性好，杂质含量少，制备方法简单。

权利要求

1.一种阿齐沙坦晶体，所述晶体的X-射线粉末衍射图谱如图1所示，所述的X-射线粉末衍射中使用的靶型为Cu靶。

2.如权利要求1所述的阿齐沙坦晶体的制备方法，其为下述方法中的任一种：方法一：将阿齐沙坦的溶液进行析晶，即可；所述的溶液中，溶剂为四氢呋喃，所述的溶剂与所述的阿齐沙坦的体积质量比为(100/3)ml/g～40ml/g；

方法二：将阿齐沙坦无水晶体置于四氢呋喃中，搅拌，即可；其中，所述的四氢呋喃与所述的阿齐沙坦无水晶体的体积质量比为5ml/g～40ml/g；所述的搅拌的温度为20-50℃；所述的搅拌的时间为1-10小时。

3.如权利要求2所述的阿齐沙坦晶体的制备方法，其特征在于，方法一中，所述的阿齐沙坦的溶液通过下述步骤得到：将阿齐沙坦固体与所述溶剂混合，回流溶解即可。

4.如权利要求3所述的阿齐沙坦晶体的制备方法，其特征在于，方法一中，所述的回流溶解的温度为50～70℃。

5.如权利要求2所述的阿齐沙坦晶体的制备方法，其特征在于，方法一中，所述的析晶为冷却析晶；所述的析晶的温度为10～40℃。

6.如权利要求5所述的阿齐沙坦晶体的制备方法，其特征在于，方法一中，所述的析晶的温度为10～30℃。

7.如权利要求2所述的阿齐沙坦晶体的制备方法，其特征在于，方法二中，所述的阿齐沙坦无水晶体的X-射线粉末衍射的衍射角为2θ时，特征衍射峰为：9.098±0.2°、12.692±

0.2°、18.278±0.2°、18.615±0.2°、19.324±0.2°、19.916±0.2°、20.351±0.2°、21.436±0.2°、23.508±0.2°、25.20±0.2°、25.599±0.2°、26.666±0.2°、29.312±0.2°；所述的X-射线粉末衍射中使用的靶型为Cu靶。

8.如权利要求2所述的阿齐沙坦晶体的制备方法，其特征在于，方法二中，所述的搅拌的温度为40℃；所述的搅拌的时间为2-4小时。

9.如权利要求2所述的阿齐沙坦晶体的制备方法，其特征在于，方法二中，所述的搅拌结束后再进行过滤，即可。

10.如权利要求1所述的阿齐沙坦晶体在制备以阿齐沙坦为活性成分药物中的应用。

说明书

一种阿齐沙坦晶体及其制备方法和用途

技术领域

[0001] 本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种阿奇沙坦晶体及其制备方法和用途。

背景技术

[0002] 药物的多晶体是影响药品质量的因素之一，它对原料药及药物制剂的制备，以及制剂的稳定性、溶出度及生物利用度等有着不可忽视的影响，有的甚至带来毒副作用，因此研究药物的晶体具有重要的意义。

[0003] 阿奇沙坦（Azilsartan，结构式见化合物1）是最新上市的抗高血压药物，由日本武田制药开发，2012年1月28日在日本获得批准。阿奇沙坦是一种选择性的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，能够竞争性可逆地阻断血管紧张素与AT1受体的结合，起到降低血压作用，对AT1受体的亲和力是对AT2受体的1万倍以上，由于其并不抑制ACE，故不会影响缓激肽水平，也不会结合并阻断其他与血管调节作用相关的受体或离子通道。阿齐沙坦与人体AT1受体结合能力分别是奥美沙坦和血管紧张素Ⅱ的2倍和30倍。临床研究显示阿奇沙坦疗效优于坎地沙坦酯、缬沙坦和奥美沙坦酯，与利尿药复方抗高血压效果更佳。

[0004]

[0005] 中国专利CN92105152.2首次描述了阿奇沙坦的制备和治疗用途，实施例1中，用乙酸乙酯萃取，得到了一种固体，元素分析显示一分子阿齐沙坦中含有0.5分子乙酸乙酯和0.2分子水。之后在出版物J.Med.Chem.，1996，39(26)：5228-5235、中国专利申请号
201010245420等诸多文献中也报道了阿奇沙坦的制备，但没有讲述阿奇沙坦的晶体问题。
我们按照J.Med.Chem.，1996，39(26)：5228-5235文献的制备方法，即乙醇洗涤，制备得到了一种无水晶体，其熔点190-193℃；其粉末X-ray衍射特征峰为9.098±0.2°、12.692±0.2°、
18.278±0.2°、18.615±0.2°、19.324±0.2°、19.916±0.2°、20.351±0.2°、21.436±
0.2°、23.508±0.2°、25.20±0.2°、25.599±0.2°、26.666±0.2°、29.312±0.2°。我们按照中国专利申请号201010245420文献的制备方法，也得到了上述同种晶体。

[0006] 文献CN101528262A中实施例报道了2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-额二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-甲酸即阿奇沙坦，熔点191℃，20℃时水中溶解度约0.006g/L，可见阿奇沙坦属于水难溶性物质，因此需要对阿奇沙坦的晶体作深入的研究，以开发出稳定性好、溶解度较好的适合药用的晶体。

发明内容

[0007] 本发明所要解决的技术问题在于为了克服现有的阿奇沙坦溶解性不佳、稳定性较差、杂质较多的缺陷，提供了一种阿齐沙坦晶体及其制备方法和用途。本发明的阿齐沙坦晶体溶解性和稳定性较好，杂质含量较少，产品质量较高，制备方法简单，具有广泛的工业化前景。

[0008] 本发明是通过以下技术方法解决上述技术问题的：

[0009] 本发明提供了一种阿齐沙坦晶体，所述晶体的X-射线粉末衍射的衍射角为2θ时，特征衍射峰为：6.889±0.2°、7.638±0.2°、8.664±0.2°、9.080±0.2°、10.500±0.2°、12.691±0.2°、16.423±0.2°、18.316±0.2°、18.61±0.2°、19.2854±0.2°、19.898±
0.2°、20.333±0.2°、21.417±0.2°、21.772±0.2°、22.996±0.2°、23.489±0.2°、25.168±0.2°、25.601±0.2°、26.609±0.2°；所述的X-射线粉末衍射中使用的靶型为Cu靶。

[0010] 其中，所述的阿齐沙坦晶体在25℃的水中溶解度为25.31μg/ml，其测试方法为通过HPLC法（高效液相色谱法）测定。所述的HPLC法可为本领域常规的HPLC法，其各反应条件和步骤可按常规领域进行选择。

[0011] 本发明还提供了如上所述的阿齐沙坦晶体的制备方法，其为下述方法中的任一种：

[0012] 方法一：将阿齐沙坦的溶液进行析晶，即可；所述的溶液中，溶剂为四氢呋喃；

[0013] 方法二：将阿齐沙坦无水晶体置于四氢呋喃中，搅拌，即可。

[0014] 方法一中，所述的溶剂的用量一般为能够将阿奇沙坦完全溶解，形成溶液即可。所述的溶剂与所述的阿齐沙坦的体积质量比较佳地为5ml/g~40ml/g；更佳地为10ml/g~20ml/g。

[0015] 方法一中，所述的阿齐沙坦的溶液可通过下述步骤得到：将阿齐沙坦固体与所述溶剂混合，回流溶解即可。所述的回流溶解的温度较佳地为50~70℃。所述的回流溶解后还可进行热滤，滤液进行析晶。此处的回流溶解的温度通常情况下为环境温度。

[0016] 方法一中，所述的析晶较佳地为冷却析晶。所述的冷却析晶可以为自然冷却析晶。所述的析晶的温度较佳地为10~40℃，更佳地为10~30℃，此处的析晶的温度通常情况下为环境温度。

[0017] 方法二中，所述的阿齐沙坦无水晶体的制备方法参见文献J.Med.Chem,1996,39,5228-5235。所述的阿齐沙坦无水晶体的X-射线粉末衍射的衍射角为2θ时，特征衍射峰为：
9.098±0.2°、12.692±0.2°、18.278±0.2°、18.615±0.2°、19.324±0.2°、19.916±0.2°、
20.351±0.2°、21.436±0.2°、23.508±0.2°、25.20±0.2°、25.599±0.2°、26.666±0.2°、
29.312±0.2°；所述的X-射线粉末衍射中使用的靶型为Cu靶。

[0018] 方法二中，所述的四氢呋喃与所述的阿齐沙坦无水晶体的体积质量比较佳地为5ml/g~40ml/g。

[0019] 方法二中，所述的搅拌的温度较佳地为20-50℃，更佳地为40℃。

[0020] 方法二中，所述的搅拌的时间较佳地为1-10小时，更佳地为2-4小时；最佳地为40℃时搅拌2-4小时。

[0021] 方法二中，所述的搅拌结束后还可进行常规的后处理步骤，以得到本发明的阿齐沙坦晶体。所述的后处理步骤优选过滤。

[0022] 本发明还提供了所述的阿齐沙坦晶体在制备以阿齐沙坦为活性成分药物中的应用。

[0023] 在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

[0024] 本发明所用试剂和原料均市售可得。

[0025] 本发明的积极进步效果在于：

[0026] （1）本发明的阿奇沙坦晶体相对于现有的阿奇沙坦固体具有更好的溶解度。

[0027] （2）本发明的阿奇沙坦晶体的制备方法采用毒性较小的溶剂，生产制备过程比较安全，所得到的产品不会残留毒性较大的有毒物质，适于药用。

[0028] （3）按照本发明的制备方法得到的阿奇沙坦晶体中总有关物质（HPLC测定，总有关物质是指在进行样品含量测定时，除样品主峰之外的所有杂质的总和）可以达到0.2%以下，且单个杂质（单个杂质指在进行样品含量测定时，单个杂质的含量）小于0.1%，具有很高的纯度。

附图说明

[0029] 图1为实施例2的阿奇沙坦晶体的X-射线粉末衍射图谱。

[0030] 图2为实施例2的阿奇沙坦晶体的DSC图谱。

[0031] 图3为实施例2的阿奇沙坦晶体的TGA图谱。

[0032] 图4为实施例2的阿奇沙坦晶体的红外吸收图谱。

[0033] 图5为阿齐沙坦无水晶体的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

[0034] 下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

[0035] 实施例1

[0036] 阿奇沙坦粗品的制备

[0037] 参考文献J.Med.Chem,1996,39,5228-5235，将1-[[2’-（2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基）[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯化合物100.0克，置于反应瓶中，加入0.4mol/L氢氧化钠1700ml，73-75℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，滴加酸水溶液至pH=3-4，析出阿奇沙坦粗品。

[0038] 实施例2

[0039] 将实施例1中制备的阿奇沙坦粗品3g置于反应瓶中，加入四氢呋喃100ml，65℃回流搅拌1小时，热滤，滤液自然冷却析晶得到固体2.5克，为阿奇沙坦晶体。HPLC纯度99.87%。

[0040] X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱、TGA图谱、红外图谱分别如附图1、2、3、4所示。

[0041] 图1的X-射线粉末衍射图谱中详细数据如表1所示。

[0042] 表1实施例1的阿奇沙坦晶体的X-射线粉末衍射数据

[0043]

[0044]

[0045] 表1中，本发明晶体的特征衍射峰为：6.889±0.2°、7.638±0.2°、8.664±0.2°、9.080±0.2°、10.500±0.2°、12.691±0.2°、16.423±0.2°、18.316±0.2°、18.61±0.2°、
19.2854±0.2°、19.898±0.2°、20.333±0.2°、21.417±0.2°、21.772±0.2°、22.996±
0.2°、23.489±0.2°、25.168±0.2°、25.601±0.2°、26.609±0.2°，本领域技术人员根据上述峰值就足以确定本发明晶体的晶型。

[0046] 从图2的DSC图谱中可以得出制得的阿齐沙坦晶体的熔点为180.7℃。

[0047] 从图3的TGA图谱中可以得出制得的阿齐沙坦晶体在100-200℃范围内失重11.84%；其中，在100-160℃范围内失重6.53%，在160-185℃范围内失重3.87%，在185-200℃范围内失重1.44%。

[0048] 从图4的红外吸收图谱中可以看出制得的阿齐沙坦晶体在波数1686.2cm-1处特征吸收峰。

[0049] 按上述方法制备的阿齐沙坦晶体在25℃的水中溶解度为25.31μg/ml，专利文献CN101528262A中报道的阿齐沙坦在20℃的水中溶解度为6μg/ml，由此可知，本发明的阿齐沙坦晶体具有更好的溶解性能。

[0050] 实施例3

[0051] 将实施例1中制得的阿奇沙坦粗品50g，加入乙醇200ml，10-30℃打浆洗涤1h，可得阿奇沙坦无水晶体45g（阿奇沙坦无水晶体的制备方法可参考文献J.Med.Chem,1996,39,5228-5235），其X-射线粉末衍射图谱见图5。将制得的阿齐沙坦无水晶体10g，加入100ml THF，将悬浮液10-30℃搅拌2h，过滤，得固体，制得本发明的阿奇沙坦晶体8.5g，HPLC纯度
99.91%。其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。