预防剂。具体而言，提供具有精氨酸加压素1b受唑类衍生物 体拮抗作用的通式（I）表示的唑类衍生物、或其

摘要

本申请的发明提供情绪障碍、焦虑障碍、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿 可药用盐。【化1】舞蹈病、摄食障碍、高血压、消化器官疾病、药物依赖症、癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑浮肿、头部外伤、炎症、免疫相关疾病、脱发症等疾病的治疗或

权利要求

1.式（I）表示的唑类衍生物、或其可药用盐，

【化1】

式（I）中，

1

R表示C1-5烷基；

R2表示氢原子；

R3表示苯基，该苯基可以被选自C1-5烷氧基、卤素原子和三氟甲基的1～2个基团取代；

R4和R5与相邻的氮原子连在一起，形成环中除上述氮原子以外也可以含有1个以上氮原子、氧原子或硫原子的4～8元饱和杂环、5，6－二氢吡啶－1（2H）－基、或7－氧杂－2－氮杂螺[3.5]壬烷－2－基，该4～8元饱和杂环可以被选自羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤素原子和三氟甲基的1～2个基团取代，而且该4～8元饱和杂环也可以将环中不同的2个碳原子之间通过C1-5亚烷基桥连；

下述式（α）表示的可以被取代的唑环

【化2】

表示下述式（II）的结构；

【化3】

（II）

X1表示单键，

X2表示－C1-5亚烷基－；

A环表示苯环或吡啶环，该苯环和吡啶环可以被选自卤素原子、C1-5烷氧基的1～2个基团取代。

2.如权利要求1所述的唑类衍生物、或其可药用盐，R4和R5涉及的4～8元饱和杂环选自1－吡咯烷基、哌啶子基、吗啉－4－基和硫代吗啉－

4－基，作为该4～8元饱和杂环的1－吡咯烷基、哌啶子基、吗啉－4－基和硫代吗啉－4－基可以被选自羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤素原子和三氟甲基的1～2个基团取代，而且该4～

8元饱和杂环也可以将环中不同的2个碳原子之间通过C1-5亚烷基桥连。

3.如权利要求1所述的唑类衍生物、或其可药用盐，上述式（I）中，X2为亚乙基、或甲基亚乙基；

R4和R5与相邻的氮原子连在一起，形成环中除上述氮原子以外也可以含有1个以上氮原子、氧原子或硫原子的4～8元饱和杂环、或者5，6－二氢吡啶－1（2H）－基，该4～8元饱和杂环可以被选自羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤素原子和三氟甲基的1～2个基团取代，而且该4～8元饱和杂环也可以将环中不同的2个碳原子之间通过C1-5亚烷基桥连。

4.如权利要求1或2所述的唑类衍生物、或其可药用盐，上述式（I）中，R4和R5与相邻的氮原子连在一起，形成环中除上述氮原子以外也可以含有1个以上氧原子的5元或6元饱和杂环，该6元饱和杂环可以被选自羟基和C1-5烷基的1～2个基团取代，而且该6元饱和杂环也可以将环中不同的2个碳原子之间通过C1-5亚烷基桥连。

5.式（I）表示的唑类衍生物、或其可药用盐，

【化1】

式（I）中，

R1表示C1-5烷基；

R2表示氢原子；

R3表示苯基，该苯基可以被选自C1-5烷氧基、卤素原子和三氟甲基的1～2个基团取代；

R4和R5与相邻的氮原子连在一起，形成2－氧杂－6－氮杂螺[3.3]庚烷－6－基；

下述式（α）表示的可以被取代的唑环

【化2】

表示下述式（II）的结构；

【化3】

（II）

X1表示单键，

X2表示－C1-5亚烷基－；

A环表示苯环或吡啶环，该苯环和吡啶环可以被选自卤素原子、C1-5烷氧基的1～2个基团取代。

6.如权利要求5所述的唑类衍生物、或其可药用盐，上述式（I）中，X2为亚乙基、或甲基亚乙基。

7.如权利要求1所述的唑类衍生物、或其可药用盐，上述式（I）表示的唑类衍生物选自下述化合物：

2－[4－（3－氯苯基）－1－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

2－[4－（3－氯苯基）－1－｛4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、N－叔丁基－2－[4－（4－氟－3－甲氧基苯基）－1－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]乙酰胺、N－叔丁基－2－[4－（3－甲氧基苯基）－1－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－

5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]乙酰胺、N－叔丁基－2－[4－（3－甲氧基苯基）－1－｛4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]乙酰胺、N－叔丁基－2－[4－（4－氟－3－甲氧基苯基）－1－｛4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]乙酰胺、N－叔丁基－2－[4－（4－氟－3－甲氧基苯基）－1－｛5－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]吡啶－2－基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－

3－基]乙酰胺、

N－叔丁基－2－[4－（3－氯苯基）－1－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]乙酰胺、N－叔丁基－2－[4－（3－氯苯基）－1－｛4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]乙酰胺、

2－[4－（3－氯苯基）－1－｛4－[2－（吗啉－4－基）丙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

2－[4－（3－氯苯基）－1－｛4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）丙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

2－[4－（3－氯苯基）－1－｛3－氟－4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－5－氧代－

4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

2－[4－（3－氯苯基）－1－｛3－氟－4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

2－[4－（3－氯苯基）－1－｛3－甲氧基－4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

2－[4－（3－氯苯基）－1－｛3－甲氧基－4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]－N－（丙烷－

2－基）乙酰胺、

2－[4－（3－氯－4－氟苯基）－1－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－5－氧代－

4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

2－[4－（3－氯－4－氟苯基）－1－｛4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、N－叔丁基－2－[4－（3－氯－4－氟苯基）－1－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]乙酰胺、N－叔丁基－2－[4－（3－氯－4－氟苯基）－1－｛4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]乙酰胺、N－叔丁基－2－[4－（3－氯－4－氟苯基）－1－｛5－[2－（吗啉－4－基）乙基]吡啶－

2－基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]乙酰胺、N－叔丁基－2－[4－（3－氯－4－氟苯基）－1－｛5－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]吡啶－2－基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]乙酰胺、

2－[4－（3－氯苯基）－1－｛5－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）丙基]吡啶－2－基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

2－（1－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－5－氧代－4－[3－（三氟甲基）苯基]－

4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基）－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

2－[4－（3－氯－4－氟苯基）－1－｛4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）丙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

2－[4－（4－氟－3－甲氧基苯基）－1－｛4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]－N－（丙烷－

2－基）乙酰胺、

2－[4－（4－氟－3－甲氧基苯基）－1－｛3－甲氧基－4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

2－[1－｛3－甲氧基－4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]苯基｝－4－（3－甲氧基苯基）－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

2－[4－（3－氯－4－氟苯基）－5－氧代－1－｛4－[2－（吡咯烷－1－基）乙基]苯基｝－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、和

2－[4－（3－氯－4－氟苯基）－5－氧代－1－｛4－[2－（哌啶－1－基）乙基]苯基｝－

4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺。

8.选自下述化合物的唑类衍生物、或其可药用盐：

2-[5-(3-氯苯基)-3-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺，和

2-[5-(3-氯苯基)-4-甲基-3-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺。

9.药物组合物，含有权利要求1～8任一项所述的唑类衍生物或其可药用盐作为有效成分。

10.权利要求1～8任一项所述的唑类衍生物或其可药用盐在制备情绪障碍、焦虑障碍、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、摄食障碍、高血压、消化器官疾病、药物依赖症、癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑水肿、头部外伤、炎症、免疫相关疾病或脱发症的治疗或预防剂中的用途。

说明书

唑类衍生物

技术领域

[0001] 本发明涉及对精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP）的V1b受体具有拮抗作用的唑类骨架化合物及以该化合物作为有效成分的药物组合物，特别涉及情绪障碍（包括抑郁症）、焦虑障碍、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、摄食障碍、高血压、消化器官疾病、药物依赖症、癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑水肿、头部外伤、炎症、免疫相关疾病、脱发症等疾病的治疗或预防剂。

背景技术

[0002] 精氨酸加压素（AVP）是9个氨基酸构成的肽，主要在下丘脑生物合成，作为垂体后叶激素与血浆渗透压、血压和体液量的调节密切相关。

[0003] AVP受体迄今为止已经克隆了V1a、V1b和V2受体3种亚型，已知均为7次跨膜型受体。V2受体与Gs共同发挥作用使cAMP量增加。V1a受体与Gq/11共同发挥作用促进PI应答，使细胞内Ca增加。V1a受体在脑、肝脏、肾上腺、血管平滑肌等处表达，参与血管收缩作用。另一方面，V1b受体也与V1a受体同样，与Gq/11共同发挥作用促进PI应答（参见非专利文献1和非专利文献2）。V1b受体在脑下垂体存在最多（在前叶的ACTH分泌细胞的90%以上有表达），推测参与AVP引起的脑下垂体前叶分泌ACTH。V1b受体除脑下垂体以外在脑中广泛存在，在海马体、扁桃体、内嗅皮质（entorhinal cortex）等边缘皮层系统、大脑皮层、嗅球、作为5-羟色胺神经系统起始核（nuclei of origin）的缝际核（nuclei of origin）中也大量存在（参见非专利文献3和非专利文献4）。

[0004] 近年来，提示了V1b受体与情绪障碍、焦虑障碍的相关性，并在对V1b受体拮抗物质的有用性进行研究。V1b受体KO小鼠显示攻击性行为（aggressive behavior）减少（参见非专利文献5）。另外，报道了通过将V1b受体拮抗物质注入隔区，在高架十字迷宫试验中，开放通路停留时间延长（抗焦虑状作用）（参见非专利文献6）。近年来，已创造出可末梢给药的作为1，3－二氢－2H－吲哚－2－酮化合物的V1b受体特异性拮抗物质（参见专利文献1～3）。而且，报道了1，3－二氢－2H－吲哚－2－酮化合物在各种动物模型中显示抗抑郁和抗焦虑作用（参见非专利文献7和非专利文献8）。专利文献1公开的化合物是对V1b受体具有高亲和性（1×10-9mol/L～4×10-9mol/L）且选择性作用的化合物，对于AVP、AVP+CRF和约束压力诱导的ACTH增加均有拮抗。

[0005] 最近，作为与1，3－二氢－2H－吲哚－2－酮化合物具有不同结构的V1b受体拮抗物质，报道了喹唑啉－4－酮衍生物（参见专利文献4和10）、β－内酰胺衍生物（参见专利文献5和7）、嗪磷（azinon）·二嗪磷衍生物（参见专利文献6）、苯并咪唑酮衍生物（专利文献8）、异喹啉酮衍生物（参见专利文献9和10）、吡啶并嘧啶－4－酮衍生物（参见专利文献11）、吡咯并[1，2－a]吡嗪衍生物（参见专利文献12）、吡唑并[1，2－a]吡嗪衍生物（参见专利文献13）、喹啉衍生物（参见专利文献14）、四氢喹啉磺酰胺衍生物（参见非专利文献9）、噻唑类衍生物（参见非专利文献10）和磺酰胺衍生物（非专利文献11）。但是，对于本发明公开的具有唑类骨架的化合物没有报道。

[0006] 【现有技术文献】

[0007] 【专利文献】

[0008] 专利文献1：WO2001/055130号公报

[0009] 专利文献2：WO2005/021534号公报

[0010] 专利文献3：WO2005/030755号公报

[0011] 专利文献4：WO2006/095014号公报

[0012] 专利文献5：WO2006/102308号公报

[0013] 专利文献6：WO2006/133242号公报

[0014] 专利文献7：WO2007/109098号公报

[0015] 专利文献8：WO2008/025736号公报

[0016] 专利文献9：WO2008/033757号公报

[0017] 专利文献10：WO2008/033764号公报

[0018] 专利文献11：WO2009/017236号公报

[0019] 专利文献12：WO2009/130231号公报

[0020] 专利文献13：WO2009/130232号公报

[0021] 专利文献14：WO2011/096461号公报

[0022] 【非专利文献】

[0023] 非专利文献1：Sugimoto T, Kawashima G, J. Biol. Chem., 269, 27088-27092, 1994.

[0024] 非专利文献2：Lolait S, Brownstein M, PNAS, 92, 6783-6787, 1995.

[0025] 非专利文献3：Vaccari C, Ostrowski N, Endocrinology, 139, 5015-5033, 1998.

[0026] 非专利文献4：Hernando F, Burbach J, Endocrinology, 142, 1659-1668, 2001.

[0027] 非专利文献5：Wersinger SR, Toung WS, Mol, Psychiatry, 7, 975-984, 2002.

[0028] 非专利文献6：Liebsch G, Engelmann M, Neurosci, Lett. 217, 101-104, 1996.

[0029] 非专利文献7：Gal CS, Le Fur G, 300, JPET, 1122-1130, 2002.

[0030] 非专利文献8：Griebel G, Soubrie P, PNAS, 99, 6370-6375, 2002.

[0031] 非专利文献9：Jack D. Scott, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19,21, 6018-6022, 2009.

[0032] 非专利文献10：Chris A S, et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21, 92-96, 2011.

[0033] 非专利文献11：James B, et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21, 3603-3607, 2011。

发明内容

[0034] 本发明的目的在于发现具有V1b受体拮抗作用的新型化合物，提供情绪障碍（包括抑郁症）、焦虑障碍、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、摄食障碍、高血压、消化器官疾病、药物依赖症、癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑水肿、头部外伤、炎症、免疫相关疾病、脱发症等疾病的治疗或预防剂。

[0035] 本发明人进行了悉心研究，结果发现了具有V1b受体拮抗作用的新型唑类骨架化合物（以下，称为“唑类衍生物”），完成了本发明。

[0036] 即，本发明为:

[0037] （1）式（I）表示的唑类衍生物、或其可药用盐。

[0038] 【化1】

[0039]

[0040] [式（I）中，

[0041] R1表示氢原子、C1-5烷基（该C1-5烷基可以被选自羟基、卤素原子、氰基、C3-7环烷基和C1-5烷氧基的1～3个基团取代）、C3-7环烷基、或者4～8元的饱和杂环；

[0042] R2表示氢原子或C1-5烷基；

[0043] R3表示芳基或杂芳基（该芳基和杂芳基可以被选自C1-5烷氧基、C1-5烷基、卤素原子、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、二氟甲氧基和C1-5烷基磺酰基的1～2个基团取代）；

[0044] R4和R5相同或不同，分别表示氢原子、C1-5烷基（该C1-5烷基可以被选自羟基、卤素原子、氰基、C3-7环烷基和C1-5烷氧基的1～3个基团取代）、C3-7环烷基、或者环中含有1个以上的氮原子、氧原子或硫原子的4～8元饱和或不饱和杂环（该4～8元饱和或不饱和杂环可以被选自羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤素原子、氰基、C2-5烷酰基和三氟甲基的1～2个基团取代），

[0045] 或者R4和R5与相邻的氮原子连在一起，形成环中除上述氮原子以外也可以含有1个以上氮原子、氧原子或硫原子的4～8元饱和或不饱和杂环（该4～8元饱和或不饱和杂环可以被选自羟基、C1-5烷基（该C1-5烷基可以被1～2个羟基取代）、C1-5烷氧基、卤素原子、氰基、C2-5烷酰基、氧代基、氨基羰基、单C1-5烷基氨基羰基、二C1-5烷基氨基羰基、三氟甲基、氨基、单C1-5烷基氨基、二C1-5烷基氨基和C2-5烷酰基氨基的1～2个基团取代，而且该4～8元饱和或不饱和杂环也可以将环中不同的2个碳原子之间通过C1-5亚烷基桥连）、2－氧杂－6－氮杂螺[3.3]庚烷－6－基、或7－氧杂－2－氮杂螺[3.5]壬烷－2－基；

[0046] 下述式（a）表示的可以被取代的唑环表示下述式组（II）中的任一结构；

[0047] 【化2】

[0048]

[0049] 【化3】

[0050]

[0051] Ry表示氢原子或C1-5烷基；

[0052] X1和X2

[0053] i）X1表示单键、或式－CO－时，

[0054] X2表示－C1-5亚烷基－、或－O－C1-5亚烷基－；

[0055] ii)X1表示式－CONRx1－时，

[0056] X2表示单键；

[0057] Rx1表示氢原子或C1-5烷基；

[0058] A环表示苯环、6元芳香族杂环（该苯环和6元芳香族杂环可以被选自卤素原子、C1-5烷氧基的1～2个基团取代）、含有1～2个氮原子的4～8元饱和或部分不饱和杂环（该4～8元饱和或不饱和杂环可以被1个氧代基取代）、或者C3-7环烷烃]

[0059] （2）如（1）所述的唑类衍生物、或其可药用盐，在上述式（I）中，

[0060] R4和R5相同或不同，分别表示氢原子、C1-5烷基（该C1-5烷基可以被选自羟基、卤素原子、氰基、C3-7环烷基和C1-5烷氧基的1～3个基团取代）、C3-7环烷基、或者环中具有1个以上氮原子、氧原子或硫原子的4～8元饱和或不饱和杂环（该4～8元饱和或不饱和杂环可以被选自羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤素原子、氰基、C2-5烷酰基和三氟甲基的1～2个基团取代），[0061] 或者R4和R5与相邻的氮原子连在一起，形成环中除上述氮原子以外也可以含有1个以上氮原子、氧原子或硫原子的4～8元饱和或不饱和杂环（该4～8元饱和或不饱和杂环可以被选自羟基、C1-5烷基（该C1-5烷基可以被1～2个羟基取代）、C1-5烷氧基、卤素原子、氰基、C2-5烷酰基、氧代基、氨基羰基、单C1-5烷基氨基羰基、二C1-5烷基氨基羰基和三氟甲基的1～2个基团取代，而且该4～8元饱和或不饱和杂环也可以将环中不同的2个碳原子之间通过C1-5亚烷基桥连）、2－氧杂－6－氮杂螺[3.3]庚烷-6－基、或7－氧杂－2－氮杂螺[3.5]壬烷－2－基。

[0062] （3）如（1）或（2）所述的唑类衍生物、或其可药用盐，在上述式（I）中，

[0063] X1为单键；

[0064] X2为－C1-5亚烷基－、或－O－C1-5亚烷基－；

[0065] A环为苯环、6元芳香族杂环（该苯环和6元芳香族杂环可以被选自卤素原子、C1-5烷氧基的1～2个基团取代）、或者含有1～2个氮原子的4～8元饱和或不饱和杂环（该4～8元饱和或不饱和杂环可以被1个氧代基取代）。

[0066] （4）如（1）～（3）中任一项所述的唑类衍生物、或其可药用盐，上述式（I）中，[0067] A环为苯环、或6元芳香族杂环（该苯环和6元芳香族杂环可以被选自卤素原子、C1-5烷氧基的1～2个基团取代）。

[0068] （5）如（1）～（4）中任一项所述的唑类衍生物、或其可药用盐，上述式（I）中，[0069] A环为苯环、或吡啶环（该苯环和吡啶环可以被选自卤素原子、C1-5烷氧基的1～2个基团取代）。

[0070] （6）如（1）～（5）中任一项所述的唑类衍生物、或其可药用盐，上述式（I）中，[0071] R1为C1-5烷基；

[0072] R2为氢原子；

[0073] R3为苯基或吡啶基（该苯基和吡啶基可以被选自C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤素原子、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和C1-5烷基磺酰基的1～2个基团取代）。

[0074] （7）如（1）～（6）中任一项所述的唑类衍生物、或其可药用盐，上述式（I）中，[0075] 下述式（a）表示的可以被取代的唑环

[0076] 【化4】

[0077]

[0078] 是下述式组（III）中的任一结构；

[0079] 【化5】

[0080]

[0081] Ry为氢原子或甲基。

[0082] （8）如（1）～（7）中任一项所述的唑类衍生物、或其可药用盐，上述式（I）中，[0083] X1为单键；

[0084] X2为亚乙基、或甲基亚乙基；

[0085] R4和R5与相邻的氮原子连在一起，形成环中除上述氮原子以外也可以含有1个以上氮原子、氧原子或硫原子的4～8元饱和或不饱和杂环（该4～8元饱和或不饱和杂环可以被选自羟基、C1-5烷基（该C1-5烷基可以被1～2个羟基取代）、C1-5烷氧基、卤素原子、氰基、C2-5烷酰基和三氟甲基的1～2个基团取代，而且该4～8元饱和或不饱和杂环也可以将环中不同的2个碳原子之间通过C1-5亚烷基桥连）、或者2－氧杂－6－氮杂螺[3.3]庚烷-6－基。

[0086] （9）如（1）～（8）中任一项所述的唑类衍生物、或其可药用盐，上述式（I）中，[0087] R4和R5与相邻的氮原子连在一起，形成环中除上述氮原子以外也可以含有1个以上氧原子的5元或6元饱和杂环（该6元饱和杂环可以被选自羟基和C1-5烷基的1～2个基团取代，而且该6元饱和杂环也可以将环中不同的2个碳原子之间通过C1-5亚烷基桥连）、或者2－氧杂－6－氮杂螺[3.3]庚烷-6－基。

[0088] （10）药物组合物，含有（1）～（9）中任一项所述的唑类衍生物或其可药用盐作为有效成分。

[0089] （11）情绪障碍、焦虑障碍、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、摄食障碍、高血压、消化器官疾病、药物依赖症、癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑水肿、头部外伤、炎症、免疫相关疾病或脱发症的治疗或预防剂，其特征在于，含有（1）～（9）中任一项所述的唑类衍生物或其可药用盐作为有效成分。

[0090] 本发明的新型唑类衍生物显然对V1b受体显示亲和性，且对生理性配体给受体带来的刺激显示拮抗作用。

具体实施方式

[0091] 本说明书中使用的用语具有以下含义。

[0092] “卤素原子”表示氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。

[0093] “C1-5烷基”表示直链状或支链状的碳原子数1～5的烷基，可以例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基等基团。

[0094] “C3-7环烷基”可以例举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基的基团。

[0095] “C1-5烷氧基”是指直链状或支链状的碳原子数1～5的烷氧基，可以例举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基等基团。

[0096] “C1-5烷基磺酰基”是指被上述“C1-5烷基”取代的磺酰基，可以例举甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、异戊基磺酰基、新戊基磺酰基、叔戊基磺酰基等基团。

[0097] “C2-5烷酰基”是指直链状或支链状的碳原子数2～5的烷酰基，可以例举乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等基团。

[0098] “C2-5烷酰基氨基”是指具有1个上述“C2-5烷酰基”作为取代基的氨基，可以例举乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、异丁酰基氨基、戊酰基氨基、异戊酰基氨基、新戊酰基氨基等。

[0099] “单C1-5烷基氨基羰基”是指被具有1个上述“C1-5烷基”作为取代基的氨基取代的羰基，可以例举甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、正丁基氨基羰基、异丁基氨基羰基、仲丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、正戊基氨基羰基、异戊基氨基羰基、新戊基氨基羰基等。

[0100] “单C1-5烷基氨基”是指具有1个上述“C1-5烷基”作为取代基的氨基，可以例举甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基等。

[0101] “二C1-5烷基氨基羰基”是指被具有2个相同或不同的上述“C1-5烷基”作为取代基的氨基取代的羰基，可以例举二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二（正丙基）氨基羰基、二（异丙基）氨基羰基、乙基甲基氨基羰基、甲基（正丙基）氨基羰基、异丙基（甲基）氨基羰基等。

[0102] “二C1-5烷基氨基”是指具有2个相同或不同的上述“C1-5烷基”作为取代基的氨基，可以例举二甲基氨基、二乙基氨基、二（正丙基）氨基、二（异丙基）氨基、乙基甲基氨基、甲基（正丙基）氨基、异丙基（甲基）氨基等。

[0103] “芳基”是单环至2环式的芳香族碳环，可以例举苯基、1－萘基、2－萘基等基团。

[0104] “杂芳基”是具有选自氧原子、氮原子和硫原子的至少1个杂原子，包括1至2个环的碳原子数1～9的芳香族基团，可以例举噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基等基团。

[0105] “4～8元饱和杂环”可以例举氧杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基、1-吡咯烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-哌嗪基、吗啉-4-基、吗啉-3-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-3-基、氮杂环庚烷-1-基、1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基、氮杂环辛烷-1-基等基团。

[0106] “环中含有1个以上氮原子、氧原子或硫原子的4～8元饱和或不饱和杂环”可以例举氧杂环丁烷－3－基、氮杂环丁烷-1-基、1-吡咯烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-哌嗪基、吗啉-4-基、吗啉-3-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-3-基、氮杂环庚烷-1-基、1, 4-氧杂氮杂环庚烧-4-基、氮杂环辛烷-1-基等基团。

[0107] “与相邻的氮原子连在一起，环中除上述氮原子以外也可含有1个以上氮原子、氧原子或硫原子的4～8元饱和或不饱和杂环”可以例举氮杂环丁烷－1－基、1－吡咯烷基、哌啶子基、1－哌嗪基、吗啉－4－基、硫代吗啉－4－基、氮杂环庚烷－1－基、1、4－氧杂氮杂环庚烷－4－基、氮杂环辛烷－1－基、5，6－二氢吡啶－1（2H）－基、1，4－二氮杂环庚烷－1－基、1，2，3，6－四氢吡啶－1－基等基团。该环优选为与相邻的氮原子连在一起、环中除上述氮原子以外也可含有1个以上氧原子的5元或6元饱和杂环，其中包括1－吡咯烷基、哌啶子基、吗啉－4－基、5，6－二氢吡啶－1（2H）－基、1，2，3，6－四氢吡啶－1－基。

[0108] “C1-5亚烷基”是指由上述“C1-5烷基”除去1个氢原子得到的二价基团，可以例举亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、三亚甲基、甲基亚乙基、亚丙基、四亚甲基、乙基亚乙基、五亚甲基等。

[0109] 上述与相邻的氮原子连在一起、环中除上述氮原子以外也可以含有1个以上氮原子、氧原子或硫原子的4～8元饱和或不饱和杂环中的“将环中不同的2个碳原子之间通过C1-5亚烷基桥连的4～8元饱和或不饱和杂环”可以例举8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基（托品基，tropinyl）、8－氧杂－3－氮杂二环[3.2.1]辛－3－基、3－氧杂－8－氮杂二环
[3.2.1]辛－8－基、八氢异喹啉－2（1H）－基等基团。优选8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基（托品基）、8－氧杂－3－氮杂二环[3.2.1]辛－3－基、3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－
8－基。作为8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基被羟基取代的例子，可以例举3－羟基－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基。

[0110] “6元芳香族杂环”可以例举吡啶、嘧啶等环。

[0111] “含有1～2个氮原子的4～8元饱和或部分不饱和杂环”可以例举氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、氮杂环庚烷、1，4－二氮杂环庚烷、1，2－二氢吡啶、1，2，3，6－四氢吡啶等环。

[0112] “C3-7环烷烃”可以例举环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷的环。

[0113] 本发明中优选的R1为C1-5烷基。更优选异丙基或叔丁基。

[0114] 本发明中优选的R2为氢原子。

[0115] 本发明中优选的R3为苯基或吡啶基（该苯基或吡啶基可以被选自C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤素原子、氰基、羟基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和C1-5烷基磺酰基的1～2个基团取代）。

[0116] 更优选的R3为苯基（该苯基可以被选自C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤素原子、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和C1-5烷基磺酰基的1～2个基团取代）或者吡啶基（该吡啶基可以被选自C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤素原子、氰基、羟基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的1～2个基团取代）。

[0117] 进一步优选的R3为苯基（该苯基可以被选自C1-5烷氧基、氯原子、氟原子、氰基、C1-5烷基磺酰基的1～2个基团取代）、或者吡啶基（该吡啶基可以被C1-5烷氧基取代）。

[0118] 特别优选的R3为下述式组（IV）中任一结构表示的基团。

[0119] 【化6】

[0120] 。

[0121] 本发明中优选的下述式（a）表示的可以被取代的唑环

[0122] 【化7】

[0123]

[0124] 是下述式组（V）中任一结构表示的环。

[0125] 【化8】

[0126]

[0127] 。

[0128] 进一步优选的上述式（a）表示的可以被取代的唑环是下述式组（VI）中任一结构表示的环。

[0129] 【化9】

[0130] 。

[0131] 本发明中优选的Ry为氢原子或甲基。

[0132] 本发明中优选的X1为单键。

[0133] 本发明中优选的X2为－C1-5亚烷基－、或－O－C1-5亚烷基－。

[0134] 更优选的X2为－C1-5亚烷基－。

[0135] 进一步优选的X2为亚乙基、或甲基亚乙基。

[0136] 本发明中优选的A环为苯、吡啶（该苯环和吡啶可以被选自卤素原子、C1-5烷氧基的1～2个基团取代）、或者含有1～2个氮原子的4～8元饱和或部分不饱和杂环（该4～8元饱和或不饱和杂环可以被1个氧代基取代）。

[0137] 更优选的A环为下述式组（VII）中任一结构表示的环。

[0138] 【化10】

[0139]

[0140] 。

[0141] 进一步优选的A环为下述式组（VIII）中任一结构表示的环。

[0142] 【化11】

[0143] 。

[0144] 本发明中优选的R4和R5，是与相邻的氮原子连在一起，形成环中除上述氮原子以外也可以含有1个以上的氮原子、氧原子或硫原子的4～8元饱和或不饱和杂环（该4～8元饱和或不饱和杂环可以被选自羟基、C1-5烷基（该C1-5烷基可以被1～2个羟基取代）、C1-5烷氧基、卤素原子、氰基、C2-5烷酰基和三氟甲基的1～2个基团取代，而且该4～8元饱和或不饱和杂环也可以将环中不同的2个碳原子之间通过C1-5亚烷基桥连）、或者2－氧杂－6－氮杂螺[3.3]庚烷-6－基的基团。

[0145] 更优选的R4和R5是与相邻的氮原子连在一起，形成环中除上述氮原子以外也可以含有1个以上氧原子的5元或6元饱和杂环（该6元饱和杂环可以被选自羟基和C1-5烷基的1～2个基团取代，而且该6元饱和杂环也可以将环中不同的2个碳原子之间通过C1-5亚烷基桥连）、或者2－氧杂－6－氮杂螺[3.3]庚烷-6－基的基团。R4和R5与相邻的氮原子连在一起形成的环的特别优选的例子是1－吡咯烷基、哌啶子基（其中，该1－吡咯烷基和哌啶子基可以被1～2个羟基取代）、吗啉－4－基（其中，该吗啉可以被1～2个C1-5烷基取代。例如，3－甲基－吗啉－4－基等）、1，4－氧杂氮杂环庚烷－4－基、硫代吗啉－4－基、8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基（托品基）、3－羟基－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基、8－氧杂－3－氮杂二环[3.2.1]辛－3－基、3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基、2－氧杂－6－氮杂螺[3.3]庚烷-6－基、7－氧杂－2－氮杂螺[3.5]壬烷-2－基。

[0146] 作为本发明化合物中优选化合物的例子，可以例举

[0147] 2－[2－（3－氯苯基）－4－｛4－[2－（哌啶－1－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0148] 2－[2－（3－氯苯基）－4－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0149] 2－[2－（3－氯苯基）－4－（4－｛2－[3－（羟基甲基）吡咯烷－1－基]乙基｝苯基）－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0150] 2－[2－（3－氯苯基）－4－｛4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0151] 2－[2－（4－氟－3－甲氧基苯基）－4－｛4－[2－（哌啶－1－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0152] 2－[2－（4－氟－3－甲氧基苯基）－4－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0153] 2－[2－（4－氟－3－甲氧基苯基）－4－｛4－[2－（吡咯烷－1－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0154] 2－[2－（4－氟－3－甲氧基苯基）－4－（4－｛2－[（2R）－2－甲基吡咯烷－1－基]乙基｝苯基）－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0155] 2－[2－（4－氟－3－甲氧基苯基）－4－｛4－[2－（3－羟基－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0156] 2－[2－（4－氟－3－甲氧基苯基）－4－｛4－[2－（3－甲氧基哌啶－1－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0157] 2－[4－｛4－[2－（2，6－二甲基吗啉－4－基）乙基]苯基｝－2－（4－氟－3－甲氧基苯基）－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0158] 2－[2－（4－氟－3－甲氧基苯基）－4－｛4－[2－（3－甲基吡咯烷－1－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0159] 2－[2－（4－氟－3－甲氧基苯基）－4－｛4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0160] 2－[2－（4－氟－3－甲氧基苯基）－4－｛4－[2－（1，4－氧杂氮杂环庚烷－4－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0161] 2－[4－｛4－[2－（3，5－二甲基吗啉－4－基）乙基]苯基｝－2－（4－氟－3－甲氧基苯基）－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0162] 2－[2－（3－氯苯基）－4－｛5－[2－（吗啉－4－基）乙基]吡啶－2－基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0163] 2－[2－（3－氯苯基）－4－｛5－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]吡啶－2－基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0164] 2－[2－（3－氯苯基）－4－｛6－[2－（吗啉－4－基）乙基]吡啶－3－基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0165] 2－[2－（3－甲氧基苯基）－5－甲基－4－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0166] 2－[2－（3－甲氧基苯基）－4－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0167] 2－[2－（3－氯－4－氟苯基）－4－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0168] 2－[2－（3－甲氧基苯基）－4－｛4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0169] 2－[2－（3－氯苯基）－4－｛2－氟－4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0170] 2－[2－（3－氯苯基）－4－｛4－[2－（吗啉－4－基）丙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0171] 2－[5－（3－氯苯基）－3－｛4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]苯基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0172] 2－[5－（3－氯苯基）－3－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0173] 2－[5－（3－氯苯基）－3－｛5－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]吡啶－2－基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0174] 2－[5－（3－甲氧基苯基）－3－｛5－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]吡啶－2－基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、[0175] 2－[5－（4－氟－3－甲氧基苯基）－3－｛5－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环
[3.2.1]辛－8－基）乙基]吡啶－2－基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0176] N－叔丁基－2－[5－（3－甲氧基苯基）－3－｛5－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]吡啶－2－基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]乙酰胺、

[0177] 2－[5－（3－氯－4－氟苯基）－3－｛5－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]吡啶－2－基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、[0178] N－叔丁基－2－[5－（3－氯苯基）－3－｛5－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]吡啶－2－基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]乙酰胺、

[0179] 2－[5－（3－氯苯基）－3－｛5－[2－（吗啉－4－基）乙基]吡啶－2－基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0180] N－叔丁基－2－[5－（3－氯苯基）－3－｛5－[2－（吗啉－4－基）乙基]吡啶－2－基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]乙酰胺、

[0181] 2－[5－（3－氯－4－氟苯基）－3－｛5－[2－（吗啉－4－基）乙基]吡啶－2－基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0182] 2－[5－（4－氟－3－甲氧基苯基）－3－｛5－[2－（吗啉－4－基）乙基]吡啶－2－基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0183] N－叔丁基－2－[5－（3－甲氧基苯基）－3－｛5－[2－（吗啉－4－基）乙基]吡啶－2－基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]乙酰胺、

[0184] 2－[5－（3－甲氧基苯基）－3－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0185] 2－[5－（3－甲氧基苯基）－3－｛4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]苯基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0186] 2－[3－｛2－氟－4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－5－（3－甲氧基苯基）－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0187] 2－[3－｛3－氟－4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－5－（3－甲氧基苯基）－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0188] 2－[5－（3－甲氧基苯基）－3－｛4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）丙基]苯基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0189] 2－[5－（3－甲氧基苯基）－3－｛4－[2－（7－氧杂－2－氮杂螺[3.5]壬烷-2－基）乙基]苯基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0190] 2－[5－（3－甲氧基苯基）－3－｛4－[2－（2－氧杂－6－氮杂螺[3.3]庚烷-6－基）乙基]苯基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0191] 2－[1－（3－氯苯基）－3－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－1H－1，2，4－三唑－5－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0192] 2－[1－（3－氯苯基）－3－｛4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]苯基｝－1H－1，2，4－三唑－5－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0193] 2－[5－（3－氯苯基）－3－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－2－氧代－2，3－二氢－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0194] 2－[4－（3－氯苯基）－2－｛4－[2－（哌啶－1－基）乙基]苯基｝－1，3－噁唑－5－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0195] 2－[4－（3－氯苯基）－2－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－1，3－噁唑－5－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0196] 2－[4－（3－氯苯基）－2－｛4－[2－（2－氧杂－6－氮杂螺[3.3]庚烷-6－基）乙基]苯基｝－1，3－噁唑－5－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0197] 2－[5－（3－氯苯基）－2－｛4－[2－（哌啶－1－基）乙基]苯基｝－1，3－噻唑－4－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0198] 2－[5－（3－氯苯基）－2－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－1，3－噻唑－4－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0199] 2－[3－（3－氯苯基）－1－｛4－[2－（哌啶－1－基）乙基]苯基｝－1H－吡唑－4－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0200] 2－[3－（3－氯苯基）－1－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－1H－吡唑－4－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0201] 2－[5－（3－氯苯基）－3－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－1H－吡唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0202] 2－[4－（3－氯苯基）－1－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－2，5－二氧代－2，5－二氢－1H－吡咯－3－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0203] 2－[4－（3－氯苯基）－1－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0204] 2－[4－（3－氯苯基）－1－｛4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0205] N－叔丁基－2－[4－（4－氟－3－甲氧基苯基）－1－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]乙酰胺、

[0206] N－叔丁基－2－[4－（3－甲氧基苯基）－1－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]乙酰胺、

[0207] N－叔丁基－2－[4－（3－甲氧基苯基）－1－｛4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]乙酰胺、

[0208] N－叔丁基－2－[4－（4－氟－3－甲氧基苯基）－1－｛4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]乙酰胺、

[0209] N－叔丁基－2－[4－（4－氟－3－甲氧基苯基）－1－｛5－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]吡啶－2－基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]乙酰胺、

[0210] N－叔丁基－2－[4－（3－氯苯基）－1－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]乙酰胺、

[0211] N－叔丁基－2－[4－（3－氯苯基）－1－｛4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]乙酰胺、

[0212] 2－[4－（3－氯苯基）－1－｛4－[2－（吗啉－4－基）丙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0213] 2－[4－（3－氯苯基）－1－｛4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）丙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0214] 2－[4－（3－氯苯基）－1－｛3－氟－4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0215] 2－[4－（3－氯苯基）－1－｛3－氟－4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0216] 2－[4－（3－氯苯基）－1－｛3－甲氧基－4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0217] 2－[4－（3－氯苯基）－1－｛3－甲氧基－4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0218] 2－[4－（3－氯－4－氟苯基）－1－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0219] 2－[4－（3－氯－4－氟苯基）－1－｛4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0220] N－叔丁基－2－[4－（3－氯－4－氟苯基）－1－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]乙酰胺、

[0221] N－叔丁基－2－[4－（3－氯－4－氟苯基）－1－｛4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]乙酰胺、

[0222] N－叔丁基－2－[4－（3－氯－4－氟苯基）－1－｛5－[2－（吗啉－4－基）乙基]吡啶－2－基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]乙酰胺、

[0223] N－叔丁基－2－[4－（3－氯－4－氟苯基）－1－｛5－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]吡啶－2－基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]乙酰胺、

[0224] 2－[4－（3－氯苯基）－1－｛5－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）丙基]吡啶－2－基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0225] 2－（1－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－5－氧代－4－[3－（三氟甲基）苯基]－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基）－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0226] 2－[4－（3－氯－4－氟苯基）－1－｛4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）丙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0227] 2－[4－（4－氟－3－甲氧基苯基）－1－｛4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0228] 2－[4－（4－氟－3－甲氧基苯基）－1－｛3－甲氧基－4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]苯基｝－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0229] 2－[1－｛3－甲氧基－4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]苯基｝－4－（3－甲氧基苯基）－5－氧代－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0230] 2－[4－（3－氯－4－氟苯基）－5－氧代－1－｛4－[2－（吡咯烷－1－基）乙基]苯基｝－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、

[0231] 2－[4－（3－氯－4－氟苯基）－5－氧代－1－｛4－[2－（哌啶－1－基）乙基]苯基｝－4，5－二氢－1H－1，2，4－三唑－3－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺、或其可药用盐。

[0232] “可药用盐”包括与硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸等无机酸形成的盐，与甲酸、三氟乙酸、乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富马酸、马来酸、枸橼酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、乙磺酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、半乳糖二酸、萘-2-磺酸等有机酸形成的盐，与锂离子、钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、锌离子、铝离子等1种或多种金属离子形成的盐，与氨、精氨酸、赖氨酸、哌嗪、胆碱、二乙胺、4-苯基环己基胺、2-氨基乙醇、二苄基乙二胺（benzathine）等胺形成的盐。

[0233] 应予说明，本发明的化合物也可以作为各种溶剂合物存在。另外，从作为药物的适用性角度考虑，也有水合物的情况。

[0234] 本发明的化合物包括所有对映异构体、非对映异构体、平衡化合物、它们的任意比例的混合物、消旋物等。

[0235] 本发明的化合物可以与一种或二种以上的可药用载体、赋形剂或稀释剂组合形成药物制剂。作为上述载体、赋形剂和稀释剂，包括水、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、淀粉、树胶、明胶、藻酸盐、硅酸钙、磷酸钙、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、对羟基苯并山梨酸烷基酯（alkyl parahydroxybenzosorbate）、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸、甘油、芝麻油、橄榄油、大豆油等各种油等。

[0236] 另外，在上述载体、赋形剂或稀释剂中可以根据需要混合通常使用的增量剂、粘合剂、崩解剂、pH调节剂、溶解剂等添加剂，可以利用常用的制剂技术配制成片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、液体制剂、乳剂、悬浮剂、软膏剂、注射剂、皮肤贴剂等口服或非口服用药物。本发明的化合物对于成人患者而言，1次给药量为0.001500mg，可以1天1次或分为数次口服或非口服给药。应予说明，该给药量可根据作为治疗对象的疾病的种类、患者的年龄、体重、症状等适当增减。

[0237] 本发明的化合物还包含一个以上氢原子、氟原子、碳原子、氮原子、氧原子、硫原子被放射性同位素或稳定同位素置换的化合物。这些标记化合物可用于代谢或药代动力学研究，作为受体的配体等进行生物学分析等。

[0238] 本发明的化合物可以按照例如以下所示方法进行制备。

[0239] 本发明化合物（I）及其可药用盐可以采用本领域技术人员公知的各种有机合成方法进行合成。例如，以下给出的制备方法，但不限于该合成方法。

[0240] “惰性溶剂”例如是苯、甲苯、二甲苯、吡啶等芳香族类溶剂；己烷、戊烷、环己烷等烃类溶剂；二氯甲烷、氯仿、1，2－二氯乙烷、四氯化碳等卤代烃类溶剂；四氢呋喃、乙醚、1，2－二甲氧基乙烷、1，4－二氧六环等醚类溶剂；乙酸乙酯、甲酸乙酯等酯类溶剂；甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇等醇类溶剂；丙酮、甲基乙基酮等酮类溶剂；N，N－二甲基甲酰胺、N－甲基吡咯烷酮、N，N－二甲基乙酰胺等酰胺类溶剂；二甲基亚砜等亚砜类溶剂；乙腈、丙腈等腈类溶剂和水，以及这些溶剂的均匀和不均匀混合溶剂等。这些惰性溶剂可以根据本领域技术人员公知的各种反应条件适当选择。

[0241] “碱”例如是氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙等碱金属或碱土金属的氢化物；氨基锂、氨基钠、二异丙基氨基锂、二环己基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾等碱金属或碱土金属的氨基化物；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等碱金属或碱土金属的低级烷氧基化物；丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、甲基锂等烷基锂；氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等碱金属或碱土金属的氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碱金属或碱土金属的碳酸盐；碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属或碱土金属的碳酸氢盐；三乙胺、N－甲基吗啉、N，N－二异丙基乙基胺、1，8－二氮杂二环[5.4.0]十一碳－7－烯（DBU）、1，5－二氮杂二环[4.3.0]壬－5－烯（DBN）、N，N－二甲基苯胺等胺；吡啶、咪唑、2，6－二甲基吡啶等碱性杂环化合物等。这些碱可以根据本领域技术人员公知的各种反应条件适当选择。

[0242] “酸”例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸以及对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸等有机酸。这些酸可以根据本领域技术人员公知的各种反应条件适当选择。

[0243] 本发明的化合物例如可以按照下述所示方法进行制备。

[0244] 式（I）表示的化合物可以按照方案1所示的合成法进行制备。

[0245] 【化12】

[0246]

[0247] （式中，R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和A与上述相同。L1表示离去基团。离去基团是指对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、卤素原子等。）。

[0248] 式（I）表示的化合物可以通过将式（1- a）所示化合物的羟基转变成一般的离去基团，得到式（1- b）表示的化合物后（步骤1－1），使化合物（1- b）与相应的胺（1- c）反应得到（步骤1－2）。作为步骤1－1的反应（转变成离去基团），可以例举氯化、溴化、碘化、甲磺酰基化、对甲苯磺酰基化等。

[0249] 作为氯化反应的例子，可以例举使用四氯化碳和三苯基膦的方法、使用亚硫酰氯或氧氯化磷的方法、使用对甲苯磺酰氯等形成离去基团后用氯化锂等置换的方法等。这些反应可以使用例如四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、N，N－二甲基甲酰胺等溶剂，或者这些溶剂的混合溶剂。这些反应可以在－50～100℃下进行。

[0250] 作为溴化反应的例子，可以例举使用四溴化碳和三苯基膦的方法。该反应可以在例如四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、N，N－二甲基甲酰胺等溶剂或者这些溶剂的混合溶剂中，在－50～50℃下进行。

[0251] 作为碘化反应的例子，可以例举使用碘、三苯基膦和咪唑的方法。该反应可以使用例如四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、N，N－二甲基甲酰胺等溶剂，或者这些溶剂的混合溶剂。这些反应可以在－50～100℃的温度条件下进行。

[0252] 甲磺酰基化、对甲苯磺酰基化分别可以使用例如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等进行。这时可以添加适当的碱。作为添加的碱的实例，可以例举三乙胺、二异丙基乙基胺等有机胺类、或者碳酸钾等无机碱。反应可以在作为反应溶剂的例如N，N－二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、1，2－二氯乙烷等溶剂，或这些溶剂的混合溶剂中，于－50～50℃的温度条件下进行。

[0253] 步骤1－2的反应在无溶剂，或者四氢呋喃、乙腈、N，N－二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、异丙醇等溶剂中或这些溶剂的混合溶剂中，在室温至溶剂的沸点附近的温度条件下进行。另外，除了碳酸钾、碳酸铯等无机碱，或者三乙胺、二异丙基乙基胺等有机碱的存在，通过添加碘化钠或碘化钾，可以使反应更顺利地进行。

[0254] 上述式（1-a）表示的化合物中，式（2-g）表示的化合物可以按照方案2所示的合成方法制备。

[0255] 【化13】

[0256]

[0257] （式中，R1、R2、R3、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和A与上述相同。R6表示C1-5烷基。L2表示氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺酰氧基。）。

[0258] 式（2-b）表示的化合物可以通过将式（2-a）表示的化合物水解得到（步骤2－1）。步骤2－1的反应在水、甲醇、乙醇等溶剂中，或这些溶剂的混合溶剂中，在氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等碱存在的条件下，在0℃附近～溶剂的沸点附近的温度条件下进行。

[0259] 式（2-d）表示的化合物可以通过使式（2-b）表示的化合物与式（2-c）表示的化合物进行酰胺化反应得到（步骤2－2）。其中酰胺化反应可以例举使用脱水缩合剂的方法等。脱水缩合剂可以例举1－乙基－3－（3－二甲基氨基丙基）碳化二亚胺·盐酸盐、二环己基碳化二亚胺、二苯基膦酰胺、羰基二咪唑等，根据需要可以使用1－羟基苯并三唑、羟基琥珀酰亚胺等活化剂。作为反应溶剂，可以例举二氯甲烷、氯仿、1，2－二氯乙烷、N，N－二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙酸乙酯等，或者这些溶剂的混合溶剂。这时，可以使用碱进行，作为碱的实例，可以例举三乙胺、二异丙基乙基胺等有机胺类，2－乙基己酸钠、2－乙基己酸钾等有机酸盐，碳酸钾等无机碱等。反应可以在－50℃至反应溶剂的沸点附近进行。

[0260] 式（2-e）表示的化合物可以通过将式（2- d）表示的化合物利用右田－小杉－Stille交叉偶联反应或铃木－宫浦交叉偶联反应引入乙烯基得到（步骤2－3）。右田－小杉－Stille交叉偶联反应的总的概况可见Angew. Chem. Int. Ed.2004, 43, 4704-
4734.。铃木－宫浦交叉偶联反应的总的概况可见Chem. Rev.1995, 95, 2457-2483.。

[0261] 式（2-g）表示的化合物可以通过使式（2-e）表示的化合物进行一般的硼氢化接着进行氧化反应得到（步骤2－5）。步骤2－5的反应通过使式（2-e）表示的化合物与硼烷－四氢呋喃络合物或9－硼二环[3.3.1]壬烷、二异戊基硼烷（disiamylborane）、1,1,2－三甲基丙基硼烷（thexylborane）等在四氢呋喃、甲苯、乙腈等溶剂中或这些溶剂的混合溶剂中，在－10℃～室温附近的温度条件下将烯烃硼氢化后，在过氧硼酸钠（1水合物或4水合物）或氢氧化钠等碱存在的条件下，使用过氧化氢等进行。硼氢化的总的概况可见J. Am. Chem. Soc.1956, 78, 5694-5695.; J. Org. Chem.1986, 51, 439-445.。

[0262] 式（2-f）表示的化合物可以通过将式（2-d）表示的化合物利用右田－小杉－Stille交叉偶联反应或铃木－宫浦交叉偶联反应引入烷氧基乙烯基得到（步骤2－4）。步骤
2－4在与步骤2－3相同的反应条件下进行。

[0263] 式（2-g）表示的化合物可以通过将式（2-f）表示的化合物在含水溶剂中，在酸催化剂存在下，进行水解反应，转变成甲酰基化合物后，使得到的甲酰基化合物与还原剂进行还原反应得到。水解反应的总的概况可见Protective Groups in Organic Synthesis第4版、John Wiley & Sons, INC.。还原反应的总的概况可见Comprehensive Organic Transformations Second Edition 1999年、John Wiley & Sons, INC.。还原剂是可以将甲酰基化合物还原转变成醇化合物的试剂，可以例举硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钙、硼氢化锌、氢化铝锂、氢化铝钠、氢化二异丁基铝等。

[0264] 上述式（2-b）表示的化合物中，式（3-h）表示的化合物可以按照方案3所示的合成方法制备。

[0265] 【化14】

[0266]

[0267] （式中，R3、L1、L2和A与上述相同。）。

[0268] 式（3-c）表示的化合物可以通过在酸催化剂存在或不存在的条件下，使式（3-a）表示的酮化合物与式（3-b）表示的肼化合物反应得到（步骤3－1）。其中，酮化合物（3-a）和肼化合物（3-b）可以使用市售化合物、公知化合物、或者利用本领域技术人员公知的各种有机合成方法由市售化合物或公知化合物合成的化合物。

[0269] 式（3-d）表示的化合物可以通过使式（3-c）表示的化合物在惰性溶剂中或无溶剂的条件下，与磷酰氯反应得到（步骤3－2）。

[0270] 式（3-e）表示的化合物可以通过使式（3-d）表示的化合物在惰性溶剂中与还原剂反应得到（步骤3－3）。还原反应的总的概况可见Comprehensive Organic Transformations Second Edition 1999年、John Wiley & Sons, INC.。其中，还原剂是可以将甲酰基化合物还原转变成醇化合物的试剂，可以例举硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钙、硼氢化锌、氢化铝锂、氢化铝钠、氢化二异丁基铝等。

[0271] 采用与方案1中的步骤1-1同样的方法，可以将醇化合物（3-e）转变成化合物（3-f）（步骤3－4）。

[0272] 式（3-g）表示的化合物可以通过使式（3-f）表示的化合物在惰性溶剂中与氰基化剂反应得到（步骤3－5）。其中，氰基化剂可以例举氰化钾、氰化钠等。氰基化反应的总的概况可见Comprehensive Organic Transformations Second Edition 1999年、John Wiley & Sons, INC.。

[0273] 式（3-h）表示的化合物可以通过将式（3-g）表示的化合物水解得到（步骤3－6）。本步骤的水解反应在水、甲醇、乙醇等溶剂中、或这些溶剂的混合溶剂中，在氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等碱存在的条件下，在0℃附近～溶剂的沸点附近的温度条件下进行。或者在甲醇、乙醇等溶剂中、或这些溶剂的混合溶剂中，在盐酸、硫酸等酸存在的条件下，在0℃附近～溶剂的沸点附近的温度条件下进行。水解反应的总的概况可见Comprehensive Organic Transformations Second Edition 1999年、John Wiley & 
Sons, INC.。

[0274] 上述式（2-e）表示的化合物中，式（4-l）表示的化合物可以按照方案4所示的合成方法制备。

[0275] 【化15】

[0276]

[0277] （式中，R1、R2、R3和A与上述相同。L3表示溴原子、碘原子。L4表示氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子。L5表示氯原子、溴原子、碘原子、或三氟甲磺酰氧基。Mt表示偶联反应中使用的金属原子或金属原子团，作为化合物（4-e）的例子，可以例举镁反应剂、锌反应剂、结合有硼酸或硼酸酯的硼反应剂、锡反应剂等。）。

[0278] 式（4-c）表示的化合物可以通过式（4-a）表示的化合物与式（4-b）表示的化合物的乌尔曼反应得到（步骤4－1）。其中，式（4-b）表示的化合物可以使用市售化合物、公知化合物、或者利用本领域技术人员公知的各种有机合成方法由市售化合物或公知化合物合成的化合物。与乌尔曼反应有关的总的概况可见Ley, S. V.; Thomas, A. W. Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 5400-5449.。

[0279] 式（4-d）表示的化合物可以通过使化合物（4-c）与卤化剂进行亲电取代反应得到。其中，亲电取代反应在惰性溶剂中或无溶剂的条件下，在酸存在或不存在的条件下，在氯、溴、碘或N－氯琥珀酰亚胺、N－溴琥珀酰亚胺、N－碘琥珀酰亚胺等卤化剂存在下，在0℃附近～溶剂的沸点附近的温度条件下进行（步骤4－2）。亲电取代反应的总的概况可见
Comprehensive Organic Transformations Second Edition 1999年、John Wiley & 
Sons, INC.。

[0280] 式（4-f）表示的化合物可以通过式（4-d）表示的化合物与式（4-e）表示的化合物进行右田－小杉－Stille交叉偶联反应或铃木－宫浦交叉偶联反应得到（步骤4－3）。右田－小杉－Stille交叉偶联反应的总的概况可见Angew. Chem. Int. Ed.2004, 43, 4704-4734.。铃木－宫浦交叉偶联反应的总的概况可见Chem. Rev.1995, 95, 2457-2483.。

[0281] 式（4-g）表示的化合物可以通过将式（4-f）表示的化合物的羟基卤化或三氟甲磺酰基化得到（步骤4－4）。卤化或三氟甲磺酰基化反应的总的概况可见Comprehensive Organic Transformations Second Edition 1999年、John Wiley & Sons, INC.。

[0282] 式（4-h）表示的化合物可以通过使式（4-g）表示的化合物在自由基反应的引发剂存在下或光照射下与卤化剂进行卤化反应得到（步骤4－5）。其中，自由基反应的引发剂可以例举偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰等。卤化剂可以例举氯、溴或N－氯琥珀酰亚胺、N－溴琥珀酰亚胺等。卤化反应的总的概况可见Comprehensive Organic Transformations Second Edition 1999年、John Wiley & Sons, INC.。

[0283] 按照与方案3中的步骤3－5同样的方法，可以将卤化合物（4-h）转变成氰基化合物（4-i）（步骤4－6）。按照与方案2中的步骤2－3同样的方法，可以将化合物（4-i）转变成化合物（4-j）（步骤4－7）。按照与方案3中的步骤3－6同样的方法，可以将化合物（4-j）转变成化合物（4-k）（步骤4－8）。按照与方案2中的步骤2－2同样的方法，可以将化合物（4-k）转变成酰胺化合物（4-l）（步骤4－9）。

[0284] 上述式（2-d）表示的化合物中，式（5- l）表示的化合物可以按照方案5所示的合成方法制备。

[0285] 【化16】

[0286]

[0287] （式中，R1、R2、R3、L5和A与上述相同。P1表示甲基、甲氧基甲基、烯丙基、乙酰基、甲基碳酸酯基、或苯甲基等酚性羟基的保护基[参见Protective Groups in Organic Synthesis第4版、John Wiley & Sons, INC.]。P2表示三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等末端炔烃的保护基[参见Protective Groups in Organic Synthesis 第4版、John Wiley & Sons, INC.]。）。

[0288] 式（5-c）表示的化合物可以通过惰性溶剂中，碱存在的条件下，式（5-a）表示的化合物与式（5-b）表示的化合物的炔基化反应得到（步骤5－1）。其中，化合物（5-a）和化合物（5－b）可以使用市售化合物、公知化合物或者利用本领域技术人员公知的各种有机合成方法由市售化合物或公知化合物合成的化合物。其中碱可以例举二异丙基氨基锂、二环己基氨基锂等碱金属或碱土金属的氨基化物，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等碱金属或碱土金属的低级烷醇化物，丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、甲基锂等烷基锂，乙基溴化镁等格氏（Grignard）试剂等。

[0289] 式（5-d）表示的化合物可以通过将化合物（5-c）的末端炔烃的保护基P2采用本领域技术人员公知的各种有机合成方法[参见Protective Groups in Organic Synthesis第4版、John Wiley & Sons, INC.]除去进行制备（步骤5－2）。

[0290] 式（5-e）表示的化合物可以通过使式（5-d）表示的化合物进行氧化反应得到（步骤5－3）。作为氧化反应的氧化剂，可以例举二氧化锰、或者氯铬酸吡啶鎓盐或二铬酸吡啶鎓盐等铬酸、戴斯-马丁（Dess-Martin）试剂（1，1，1－三乙酰氧基－1，1－二氢－1，2－苯碘酰（benziodoxol）－3－（1H）－酮）等。作为反应溶剂，可以例举二氯甲烷、氯仿等，反应温度可以在0℃～反应溶剂的沸点附近进行。另外，作为其他实例，也可以使用例如IBX（1－羟基－
1，2－苯碘酰－3（1H）－酮1－氧化物）等进行反应。作为反应溶剂，可以使用例如二甲基亚砜，用不参与反应的例如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等溶剂进一步稀释后进行反应。反应温度可以在0℃～40℃下进行。作为该氧化反应，除上述以外只要是可以将醇氧化成醛的方法，并没有特别限定。可以例举利用二甲基亚砜和活化剂（草酰氯、N－氯琥珀酰亚胺、二环己基碳化二亚胺等）的反应、或者使用过钌酸（VII）四正丙基铵和N－甲基吗啉氧化物的氧化法等。该氧化反应的总的概况可见Richard C. Larock, Comprehensive Organic 
Transformation, WILEY-VCH, 1999, 604.。

[0291] 式（5-g）表示的化合物可以通过使式（5-e）表示的化合物与肼化合物（5-f）反应进行吡唑环形成反应得到（步骤5－4）。其中，肼化合物（5-f）可以使用市售化合物、公知化合物或者利用本领域技术人员公知的各种有机合成方法由市售化合物或公知化合物合成的化合物。

[0292] 式（5-h）表示的化合物可以通过在惰性溶剂中，在二异丙基氨基锂等碱存在的条件下，式（5-g）表示的化合物与二氧化碳的增碳反应得到（步骤5－5）。

[0293] 式（5-i）表示的化合物可以通过使式（5-h）表示的化合物进行Arndt-Einstert反应进行增碳得到（步骤5－6）。Arndt-Eistert反应的总的概况可见Chem Ber. 1927, 60, 1364.。

[0294] 按照与方案2中的步骤2－2同样的方法，可以将化合物（5-i）转变成酰胺化合物（5-j）（步骤5－7）。

[0295] 通过将式（5-j）表示的化合物的保护基P1采用本领域技术人员公知的各种有机合成方法[参见Protective Groups in Organic Synthesis 第4版、John Wiley & Sons, INC.]除去，可以得到式（5-k）表示的化合物（步骤5－8）。

[0296] 按照与方案4中的步骤4－4同样的方法，可以将式（5-k）表示的化合物转变成式（5-l）表示的化合物（步骤5－9）。

[0297] 上述式（2-a）表示的化合物中，式（6-f）表示的化合物可以按照方案6所示的合成方法制备。

[0298] 【化17】

[0299]

[0300] （式中，R3、R6、L2和A与上述相同。）。

[0301] 式（6-c）表示的化合物可以通过式（6-a）表示的化合物与式（6-b）表示的化合物的羟醛缩合反应（aldol reaction）得到（步骤6－1）。涉及羟醛缩合反应的总的概况可见Comprehensive Organic Transformations Second Edition 1999年、John Wiley & Sons, INC.。其中，式（6-a）表示的化合物与式（6-b）表示的化合物可以使用市售化合物、公知化合物或者利用本领域技术人员公知的各种有机合成方法由市售化合物或公知化合物
合成的化合物。

[0302] 式（6-e）表示的化合物可以通过在惰性溶剂中，在酸催化剂存在或不存在的条件下，式（6-c）表示的化合物与式（6-d）表示的肼化合物的反应进行二氢吡唑环形成反应得到（步骤6－2）。其中，肼化合物（6-d）可以使用市售化合物、公知化合物或者利用本领域技术人员公知的各种有机合成方法由市售化合物或公知化合物合成的化合物。

[0303] 式（6-f）表示的化合物可以通过式（6-e）表示的化合物与氧化剂的氧化反应得到（步骤6－3）。作为氧化剂，可以使用例如2,3-二氯-5,6-二氰基对苯醌、二氧化锰或高锰酸钾等进行。作为反应溶剂，可以例举甲苯、二氯甲烷、氯仿等，反应温度可以在0℃～反应溶剂的沸点附近进行。

[0304] 上述式（2-a）表示的化合物中，式（7- f）表示的化合物可以按照方案7所示的合成方法制备。

[0305] 【化18】

[0306]

[0307] （式中，R3、R6、L2和A与上述相同。L6表示氯原子、溴原子、羟基。L7表示氯原子、溴原子。）。

[0308] 式（7-c）表示的化合物可以通过在惰性溶剂中，在碱存在或不存在的条件下，式（7-a）表示的化合物与L6为卤素原子的式（7-b）表示的化合物的酰胺化反应制备。或者式（7-c）表示的化合物可以通过式（7-a）所示化合物与L6为羟基的式（7-b）所示化合物的本领域技术人员公知的各种酰胺化反应制备（步骤7－1）。式（7-a）表示的化合物与式（7-b）表示的化合物可以使用市售化合物、公知化合物或者利用本领域技术人员公知的各种有机合成方法由市售化合物或公知化合物合成的化合物。其中，L6为羟基的化合物（7-b）的酰胺化反应是例如在惰性溶剂中，在碱存在或不存在的条件下，使用O－（7－氮杂苯并三唑－1－基）－N，N，N’，N’－四甲基脲 六氟磷酸盐（HATU）、O－（苯并三唑－1－基）－N，N，N’，N’－四甲基脲 六氟磷酸盐（HBTU）、N，N’－二环己基碳化二亚胺（DCC）、1－乙基－3－（3－二甲基氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐（EDC·HCl）、二苯基磷酰叠氮化物（DPPA）或羰基二咪唑（CDI）等缩合剂的缩合反应，使用氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯或三甲基乙酰氯等的经由混合酸酐的缩合反应等。另外，其中，使用缩合剂进行酰胺化反应时，可以根据需要使用1－羟基苯并三唑（HOBt）、羟基琥珀酰亚胺（HOSu）等添加剂。

[0309] 式（7-e）表示的化合物可以通过在惰性溶剂中，在碱存在下，式（7-c）表示的化合物与式（7-d）表示的化合物的烷基化反应得到（步骤7－2）。

[0310] （7-f）表示的化合物可以通过在惰性溶剂中，在磷酰氯存在下，式（7-e）表示的化合物的分子内闭环反应得到（步骤7－3）。

[0311] 上述式（2-a）表示的化合物中，式（8- c）表示的化合物可以按照方案8所示的合成方法制备。

[0312] 【化19】

[0313]

[0314] （式中，R3、R6、L2和A与上述相同。）。

[0315] （8-c）表示的化合物可以通过在酸存在下，式（8-a）表示的化合物与式（8-b）表示的化合物的噁唑环形成反应得到（步骤8－1）。其中，酸可以例举浓硫酸等。其中，式（8-a）表示的化合物与式（8-b）表示的化合物可以使用市售化合物、公知化合物或者利用本领域技术人员公知的各种有机合成方法由市售化合物或公知化合物合成的化合物。

[0316] 上述式（2-b）表示的化合物中，式（9-e）表示的化合物可以按照方案9所示的合成方法制备。

[0317] 【化20】

[0318]

[0319] （式中，R3、R6、L2和A与上述相同。）。

[0320] 式（9- c）表示的化合物可以通过在惰性溶剂中，式（9-a）表示的化合物与式（9-b）表示的化合物的噻唑环形成反应得到（步骤9－1）。其中，式（9-a）表示的化合物与式（9- b）表示的化合物可以使用市售化合物、公知化合物或者利用本领域技术人员公知的各种有机合成方法由市售化合物或公知化合物合成的化合物。式（9-d）表示的化合物可以按照与方案2所示的步骤2－1同样的方法由式（9-c）表示的化合物得到。式（9-e）表示的化合物可以按照与方案5所示的步骤5－6同样的方法由式（9-d）表示的化合物得到。

[0321] 上述式（2-d）表示的化合物中，式（10-e）表示的化合物可以按照方案10所示的合成方法制备。

[0322] 【化21】

[0323]

[0324] （式中，R1、R2、R3、L2、L7和A与上述相同。）。

[0325] （10－ c）表示的化合物可以通过在惰性溶剂中，在碱存在下，式（10-a）表示的化合物与式（10-b）表示的化合物的咪唑环形成反应得到（步骤10－1）。其中，式（10-a）表示的化合物与式（10-b）表示的化合物可以使用市售化合物、公知化合物或者利用本领域技术人员公知的各种有机合成方法由市售化合物或公知化合物合成的化合物。

[0326] 式（10-e）表示的化合物可以通过在惰性溶剂中，在碱存在下，式（10-c）表示的化合物与式（10-d）表示的化合物的烷基化反应得到（步骤10－2）。

[0327] 上述式（1-a）表示的化合物中，式（11-i）表示的化合物可以按照方案11所示的合成方法制备。

[0328] 【化22】

[0329]

[0330] （式中，R1、R2、R3、R6、L4、Mt和A与上述相同。P2表示甲氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰基、苯甲基、四氢吡喃基、2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基甲基等羟基的保护基｛参见Protective Groups in Organic Synthesis 第4版、John Wiley & Sons, INC.｝或氢原子。）。

[0331]  式（11-c）表示的化合物可以通过在惰性溶剂中或无溶剂的条件下，在酸存在或不存在的条件下，式（11-a）表示的化合物与式（11-b）表示的化合物的环化反应得到（步骤11－1）。其中，式（11-a）表示的化合物与式（11-b）表示的化合物可以使用市售化合物、公知化合物或者利用本领域技术人员公知的各种有机合成方法由市售化合物或公知化合物合
成的化合物。

[0332] 按照与方案4中的步骤4－3同样的方法，可以将化合物（11-c）转变成式（11-d）表示的化合物（步骤11－2）。

[0333] 在惰性溶剂中或无溶剂的条件下，在酸存在或不存在的条件下，使化合物（11-d）与氯、溴、碘或N－氯琥珀酰亚胺、N－溴琥珀酰亚胺、N－碘琥珀酰亚胺、亚硫酰氯等进行卤化反应，可以转变成引入了卤素原子的化合物（11-e）（步骤11－3）。

[0334] 式（11-g）表示的化合物可以通过在惰性溶剂中，在碱存在下，式（11-e）表示的化合物与式（11-f）表示的化合物的亲核取代反应得到（步骤11－4）。其中，式（11-f）表示的化合物可以使用市售化合物、公知化合物或者利用本领域技术人员公知的各种有机合成方法由市售化合物或公知化合物合成的化合物。

[0335] 式（11-h）表示的化合物可以通过在惰性溶剂中，在酸存在下，使式（11-g）表示的化合物的酯进行水解，接着进行脱羧反应，并除去保护基P2得到（步骤11－5）。

[0336] 按照与方案2中的步骤2－2同样的方法，可以将化合物（11-h）转变成酰胺化合物（11-i）（步骤11－6）。

[0337] 上述式（2-d）表示的化合物中，式（12-e）表示的化合物可以按照方案12所示的合成方法制备。

[0338] 【化23】

[0339]

[0340] （式中，R1、R2、R3、L2、L7和A与上述相同。）。

[0341] （12-c）表示的化合物可以通过在惰性溶剂中或无溶剂的条件下，在碱存在下，式（12-a）表示的化合物与式（12-b）表示的化合物的烷基化反应得到（步骤12－1）。其中，式（12-a）表示的化合物与式（12-b）表示的化合物可以使用市售化合物、公知化合物或者利用本领域技术人员公知的各种有机合成方法由市售化合物或公知化合物合成的化合物。

[0342] 式（12-d）表示的化合物可以通过在惰性溶剂中或没有溶剂存在的条件下，在酸存在或不存在的条件下，式（12-c）表示的化合物与氰酸钾、氰酸钠等的闭环反应得到（步骤12－2）。

[0343] 按照与方案10中的步骤10－2同样的方法，可以将化合物（12-d）转变成酰胺化合物（12-e）（步骤12－3）。

[0344] 上述式（2-d）表示的化合物中，式（13-d）表示的化合物可以按照方案13所示的合成方法制备。

[0345] 【化24】

[0346]

[0347] （式中，R1、R2、R3、L2、L7和A与上述相同。）。

[0348] 式（13-c）表示的化合物可以通过在惰性溶剂中，式（13-a）表示的化合物与式（13-b）表示的化合物的反应得到（步骤13－1）。其中，式（13-a）表示的化合物与式（13-b）表示的化合物可以使用市售化合物、公知化合物或者利用本领域技术人员公知的各种有机合成方法由市售化合物或公知化合物合成的化合物。

[0349] 按照与方案10中的步骤10－2同样的方法，可以将化合物（13-c）转变成化合物（13-d）（步骤13－2）。

[0350] 上述式（2-a）表示的化合物中，式（14-f）表示的化合物可以按照方案14所示的合成方法制备。

[0351] 【化25】

[0352]

[0353] （式中，R3、R6、L2、L7和A与上述相同。）。

[0354] 式（14-c）表示的化合物可以通过使式（14-a）表示的化合物与式（14-b）表示的酰卤进行反应得到（步骤14－1）。步骤14－1的反应在氯仿、甲苯、四氢呋喃、乙腈等溶剂中，或这些溶剂的混合溶剂中，在三乙胺、二异丙基乙基胺等碱存在的条件下，在0℃附近～室温附近的温度条件下进行。其中，式（14-a）表示的化合物与式（14-b）表示的化合物可以使用市售化合物、公知化合物或者利用本领域技术人员公知的各种有机合成方法由市售化合物或公知化合物合成的化合物。

[0355] 式（14-d）表示的化合物可以通过式（14-c）表示的化合物的卤化反应得到（步骤14－2）。作为卤化反应的实例，可以例举使用四氯化碳和三苯基膦的方法、使用亚硫酰氯或氧氯化磷的方法等。这些反应可以使用例如四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、N，N－二甲基甲酰胺等溶剂，或者这些溶剂的混合溶剂。这些反应可以在－50～100℃进行。

[0356] 式（14-f）表示的化合物可以通过使式（14-d）表示的化合物与胺化合物（14-e）表示的化合物在氧化剂存在下进行反应得到（步骤14－3）。作为氧化剂的例子，可以例举碳酸银、过氧化氢、次氯酸钠、戴斯-马丁试剂（1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮）等。

[0357] 上述式（1-a）表示的化合物中，式（15-g）表示的化合物可以按照方案15所示的合成方法制备。

[0358] 【化26】

[0359]

[0360] （式中，R1、R2、R3、R6、L3和A与上述相同。）。

[0361] 式（15-c）表示的化合物可以通过使式（15-b）表示的化合物对式（15-a）表示的异氰酸酯衍生物作用得到（步骤15－1）。步骤15－1的反应在氯仿、甲苯、四氢呋喃、乙腈等溶剂中，或这些溶剂的混合溶剂中，在室温附近的温度～溶剂的沸点附近的温度条件下进行。其中，式（15-a）表示的化合物与式（15-b）表示的化合物可以使用市售化合物、公知化合物或者利用本领域技术人员公知的各种有机合成方法由市售化合物或公知化合物合成的化
合物。式（15-d）表示的化合物可以通过使式（15-c）表示的化合物在碱性条件下反应得到（步骤15－2）。步骤15－2的反应在水、四氢呋喃、1，4－二氧六环、N，N－二甲基甲酰胺等溶剂中，或这些溶剂的混合溶剂中，在氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等无机碱存在下，在室温附近～溶剂的沸点附近的温度条件下进行。式（15-e）表示的化合物可以通过式（15-d）表示的化合物与胺（2-c）的酰胺化反应得到（步骤15－3）。步骤15－3中可以利用的酰胺化反应可以例举使用脱水缩合剂的方法等。脱水缩合剂可以例举1－乙基－3－（3－二甲基氨基丙基）碳化二亚胺·盐酸盐、二环己基碳化二亚胺、二苯基膦酰胺、羰基二咪唑等，根据需要可以使用1－羟基苯并三唑、羟基琥珀酰亚胺等活化剂。作为反应溶剂，可以例举二氯甲烷、氯仿、1，2－二氯乙烷、N，N－二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙酸乙酯等或者这些溶剂的混合溶剂。这时，可以使用碱进行，作为碱的实例，可以例举三乙胺、二异丙基乙基胺等有机胺类，2－乙基己酸钠、2－乙基己酸钾等有机酸盐，碳酸钾等无机碱等。
反应可以在－50℃至反应溶剂的沸点附近进行。按照与方案4中的步骤4－1同样的方法，通过化合物（15-e）与化合物（15- f）的乌尔曼反应，可以转变成化合物（15-g）（步骤15－4）。

[0362] 上述式（1-a）表示的化合物中，式（16-e）表示的化合物可以按照方案16所示的合成方法制备。

[0363] 【化27】

[0364]

[0365] （式中，R1、R2、R3、L4、L7、Mt和A与上述相同。）。

[0366] 式（16-b）表示的化合物可以按照与方案10中的步骤10－2同样的方法，通过式（16-a）表示的化合物与式（10-d）表示的化合物的烷基化反应得到（步骤16－1）。其中，式（16-a）表示的化合物和式（10-d）表示的化合物可以使用市售化合物、公知化合物或者利用本领域技术人员公知的各种有机合成方法由市售化合物或公知化合物合成的化合物。

[0367] 按照与方案4中的步骤4－3同样的方法，可以将化合物（16-b）转变成式（16-c）表示的化合物（步骤16－2）。

[0368] 按照与方案4中的步骤4－3同样的方法，通过式（16-c）表示的化合物与式（16-d）表示的化合物的偶联反应，可以得到式（16-e）表示的化合物（步骤16－3）。

[0369] 上述式（I）表示的化合物中，式（17-b）表示的化合物可以按照方案17所示的合成方法制备。

[0370] 【化28】

[0371]

[0372] （式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和A与上述相同。）。

[0373] 式（17-a）表示的化合物可以通过使式（2-f）表示的化合物在含水溶剂中，在酸催化剂存在下，进行水解反应得到。水解反应的总的概况可见Protective Groups in Organic Synthesis 第4版、John Wiley & Sons, INC.。（步骤17－1）。

[0374] 式（17-b）表示的化合物可以通过式（17-a）表示的化合物与式（1-c）表示的化合物的还原性氨基化反应得到（步骤17－2）。还原性氨基化反应可以通过使醛（17-a）与相应的胺（1-c）反应，生成亚胺衍生物，用例如三乙酰氧基硼氢化钠等还原剂还原实现。该反应在例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等惰性溶剂中，或者这些溶剂的混合溶剂中，在酸催化剂存在或不存在的条件下，在－70℃～室温之间的温度条件下进行。另外，该反应也可以使用例如钯碳等作为催化剂，使用氢气，或者使用其他硼试剂，例如硼化氢、硼氢化钠、氰基硼氢化钠等进行。

[0375] 上述式（1）表示的化合物中，式（18- l）表示的化合物可以按照方案18所示的合成方法制备。

[0376] 【化29】

[0377]

[0378] （式中，R1、R2、R3、R4、R5、L4、L7和A与上述相同。R7表示氢原子或C1－5烷基。R8表示甲基、乙基等羰基的保护基，或者也可以结合在一起形成环｛参见Protective Groups in Organic Synthesis 第4版、John Wiley & Sons, INC.｝。

[0379] 按照与方案10中的步骤10－2同样的方法，可以将化合物（18-a）转变成式（18-b）表示的化合物（步骤18－1）。其中，化合物（18-a）可以使用市售化合物、公知化合物或者利用本领域技术人员公知的各种有机合成方法由市售化合物或公知化合物合成的化合物。

[0380] 按照与方案4中的步骤4－2同样的方法，可以将式（18-b）表示的化合物转变成式（18-c）表示的化合物（步骤18－2）。

[0381] 式（18-f）表示的化合物可以通过在惰性溶剂中，在碱存在下，式（18-c）表示的化合物的脱卤化反应得到（步骤18－3）。

[0382] 按照与方案10中的步骤10－2同样的方法，可以将式（18-d）表示的化合物转变成式（18-e）表示的化合物（步骤18－4）。其中，式化合物（18-d）表示的化合物可以使用市售化合物、公知化合物或者利用本领域技术人员公知的各种有机合成方法由市售化合物或公知化合物合成的化合物。

[0383] 按照与方案4中的步骤4－2同样的方法，可以将式（18-e）表示的化合物转变成式（18-f）表示的化合物（步骤18－5）。

[0384] 式（18-g）表示的化合物可以通过在惰性溶剂中，在碱存在或不存在的条件下，在钯催化剂存在下，根据需要使用钯催化剂的配体，使式（18-f）表示的化合物与一氧化碳和R6OH反应进行制备（步骤18－6）｛参见Comprehensive Organic Transformations Second Edition 1999年、John Wiley & Sons, INC.｝。其中，钯催化剂可以例举乙酸钯（II）、二（三苯基膦）二氯化钯（II）、二（乙腈）二氯化钯（II）、四（三苯基膦）钯（0）等。配体可以例举三苯基膦、三丁基膦、2，2－二（二苯基膦基）－1，1－联萘（BINAP）、2－（二叔丁基膦基）联苯、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁（dppf）、1，3－二（二苯基膦基）丙烷（dppp）等。

[0385] 按照与方案2中的步骤2－1同样的方法，可以将式（18-g）表示的化合物转变成式（18-h）表示的化合物（步骤18－7）。按照与方案2中的步骤2－2同样的方法，通过式（18-h）表示的化合物与式（18-i）表示的化合物的酰胺化反应，可以得到式（18-j）表示的化合物（步骤18－8）。

[0386] 化合物（18-k）可以采用本领域技术人员公知的各种有机合成方法｛参见Protective Groups in Organic Synthesis 第4版、John Wiley & Sons, INC.｝除去化合物（18-j）的羰基保护基R8进行制备（步骤18－9）。

[0387] 按照与方案17中的步骤17－2同样的方法，可以将化合物（18-k）转变成式（18-l）表示的化合物（步骤18－10）。

[0388] 上述式（I）表示的化合物中，式（19-c）表示的化合物可以按照方案19所示的合成方法制备。

[0389] 【化30】

[0390]

[0391] （式中，R1、R2、R3、R4、R5、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、L1、X1和A与上述相同。n表示1－5的整数。）。

[0392] 式（19-c）表示的化合物可以通过使式（19-a）表示的化合物与式（19-b）表示的化合物在光延反应的条件下进行反应得到（步骤19－1）。涉及光延反应的总的概况可见Synthesis. 1981, 1-28.；Chem. Asian J. 2007, 2, 1340-1355.；Chem. Pharm. Bull. 
2003, 51(4), 474-476.。

[0393] 式（19-e）表示的化合物可以通过使式（19-a）表示的化合物与式（19-d）表示的化合物在碱性条件下进行反应得到（步骤19－2）。步骤19－2的反应在N，N－二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙腈、乙醇、异丙醇等溶剂中，或这些溶剂的混合溶剂中，在碳酸钾、碳酸铯等无机碱或三乙胺、二异丙基乙基胺等有机碱存在的条件下，在0℃附近～溶剂的沸点附近的温度条件下进行。

[0394] 式（19-c）表示的化合物可以通过使式（19-e）表示的化合物与作为胺类的式（1-c）所示化合物进行反应得到（步骤19－3）。步骤19－3的反应在与步骤1－2同样的条件下进行。

[0395] 上述式（19-a）表示的化合物中，式（20-d）表示的化合物可以按照方案20所示的合成方法制备。

[0396] 【化31】

[0397]

[0398] （式中，R1、R2、R3、L7、P1和A与上述相同。）。

[0399] 按照与方案10中的步骤10－1同样的方法，可以将式（10-a）表示的化合物转变成式（20-b）表示的化合物（步骤20－1）。按照与方案10中的步骤10－2同样的方法，可以将式（20-b）表示的化合物转变成式（20-c）表示的化合物（步骤20－2）。按照与方案5的步骤5－8同样的方法，可以将式（20-c）表示的化合物转变成式（20-d）表示的化合物（步骤20－3）。

[0400] 上述式（19-a）表示的化合物中，式（21-a）表示的化合物可以按照方案21所示的合成方法制备。

[0401] 【化32】

[0402]

[0403] （式中，R1、R2、R3、L2和A与上述相同。）。

[0404] 式（21-a）表示的化合物可以通过将式（10-e）表示的化合物制成硼酸衍生物后，使用过酸进行羟基化得到（步骤21－1）。该步骤可以按照WO2006/021886号公报记载的方法实施。

[0405] 上述式（I）表示的化合物中，式（22-b）表示的化合物可以按照方案22所示的合成方法制备。

[0406] 【化33】

[0407]

[0408] （式中，R1、R2、R3、R4、R5、L4、X2和A与上述相同。）。

[0409] 式（22-b）表示的化合物可以通过使式（15-e）表示的化合物与式（22-a）表示的化合物进行反应得到（步骤22－1）。步骤22－1的反应在与步骤15－4同样的条件下进行。

[0410] 上述式（I）表示的化合物中，式（23-c）表示的化合物可以按照方案23所示的合成方法制备。

[0411] 【化34】

[0412]

[0413] （式中，R1、R2、R3、R4、R5、L4、X2、Y2、Mt和A与上述相同。）。

[0414] 式（23-c）表示的化合物可以通过使式（23-a）表示的化合物与式（23-b）表示的化合物进行反应得到（步骤23－1）。步骤23－1的反应在与步骤4－3同样的条件下进行。

[0415] 上述式（23-a）表示的化合物中，式（24-a）表示的化合物可以按照方案24所示的合成方法制备。

[0416] 【化35】

[0417]

[0418] （式中，R1、R2、R3和L4与上述相同。）。

[0419] 式（24-a）表示的化合物可以通过在碱存在下，使式（18-c）表示的化合物与碘代甲烷等甲基化剂进行反应得到（步骤24－1）。

[0420] 上述式（I）表示的化合物中，式（25-b）表示的化合物可以按照方案25所示的合成方法制备。

[0421] 【化36】

[0422]

[0423] （式中，R1、R2、R3、R4、R5、L4和X2与上述相同。）。

[0424] 式（25-b）表示的化合物可以通过使式（18-f）表示的化合物与式（25-a）表示的化合物进行反应得到（步骤25－1）。步骤25－1的反应在与步骤4－1同样的条件下进行。

[0425] 上述式（I）表示的化合物中，式（26-f）表示的化合物可以按照方案26所示的合成方法制备。

[0426] 【化37】

[0427]

[0428] （式中，R1、R2、R3、R4、R5、L3和X2与上述相同。P3表示苯甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、叔丁基羰基、对甲苯磺酰基等氨基的保护基｛参见Protective Groups in Organic Synthesis 第4版、John Wiley & Sons, INC.｝。）。

[0429] 式（26-c）表示的化合物可以通过使式（26-a）表示的化合物与式（26-b）表示的化合物进行反应得到（步骤26－1）。步骤26－1的反应在与步骤4－1同样的条件下进行。其中，化合物（26-b）可以使用市售化合物、公知化合物或者利用本领域技术人员公知的各种有机合成方法由市售化合物或公知化合物合成的化合物。

[0430] 通过采用本领域技术人员公知的各种有机合成方法[参见Protective Groups in Organic Synthesis 第4版、John Wiley & Sons, INC.]除去式（26-c）所示化合物的保护基P3，可以得到式（26-d）表示的化合物（步骤26－2）。

[0431] 式（26-f）表示的化合物可以通过使式（26-d）表示的化合物与式（26-e）表示的化合物进行反应得到（步骤26－3）。步骤26－3的反应在与步骤1－2同样的条件下进行。

[0432] 式（22-a）表示的化合物中，式（27-e）和式（27-j）表示的化合物可以按照方案27所示的合成方法制备。

[0433] 【化38】

[0434]

[0435] （式中，R4、R5、R7、L1、L4和A与上述相同。Met表示－MgBr、MgCl、－Li等金属，Ra表示甲基或乙基。）。

[0436] 式（27-b）表示的化合物可以通过将式（27-a）表示的化合物利用Arndt-Einstert反应进行增碳得到（步骤27－1）。Arndt-Eistert反应的总的概况可见Chem Ber.1927, 60, 1364.。其中，化合物（27-a）可以使用市售化合物、公知化合物或者利用本领域技术人员公知的各种有机合成方法由市售化合物或公知化合物合成的化合物。式（27-c）表示的化合物可以通过将式（27-b）表示的化合物还原得到（步骤27－2）。步骤27－2的还原反应在四氢呋喃、1，4－二氧六环、乙醚、二异丙基醚等溶剂或这些溶剂的混合溶剂中，在硼烷·THF络合物、氢化铝锂等还原剂的存在下，在－78℃～室温附近的温度条件下进行。式（27-e）表示的化合物可以通过将式（27-c）表示的化合物的羟基转变成离去基团（步骤27－3），使胺（1-c）作用（步骤27－4）得到。另外，将式（27-c）表示的化合物的羟基通过一般的氧化反应氧化成醛基（步骤27－5），通过与胺（1-c）的还原性氨基化反应也可以得到（步骤27－6）。步骤27－
3在与步骤1－1相同的反应条件下进行，步骤27－4在与步骤1－2相同的反应条件下进行，步骤27－6在与步骤17－2相同的反应条件下进行。另外，式（27-j）表示的化合物可以通过将式（27-b）表示的化合物转变成Weinreb酰胺（步骤27－7），使相应的有机金属试剂（格氏试剂、有机锂试剂等）作用衍生为酮化合物（27-i）后（步骤27－8），使胺（1-c）进行还原性氨基化反应得到（步骤27－9）。步骤27－7的反应在N，O－二甲基羟胺存在下，在与步骤2－2同样的酰胺化条件下进行。步骤27－8是在四氢呋喃、1，4－二氧六环、乙醚、二异丙基醚等溶剂或这些溶剂的混合溶剂中，在－78℃～室温附近的温度条件下，使式（27-h）表示的化合物（格氏试剂、有机锂试剂等金属试剂）作用的反应。

[0437] 式（23-b）表示的化合物可以按照方案28所示的合成方法制备。

[0438] 【化39】

[0439]

[0440] （式中，R4、R5、L4、X2、Mt和A与上述相同。）。

[0441] 上述式（23-b）表示的化合物可以在过渡金属催化剂存在或不存在的条件下，在碱存在或不存在的条件下，通过式（22-a）表示的化合物的金属交换反应合成（步骤28－1）。其中，金属交换反应可以例举在惰性溶剂中，在钯催化剂存在下，根据需要使用钯催化剂的配体，在乙酸钾、三乙胺等碱存在下，将（22-a）与频哪醇硼烷（pinacolato borane）、二频哪醇二硼烷（bispinacol diborane）进行处理的反应。｛参见Comprehensive Organic Transformations Second Edition 1999年、John Wiley & Sons, INC.｝。其中，钯催化剂可以例举乙酸钯（II）、二（三苯基膦）二氯化钯（II）、二（乙腈）二氯化钯（II）、四（三苯基膦）钯（0）等。配体可以例举三苯基膦、三丁基膦、2，2－二（二苯基膦基）－1，1－联萘（BINAP）、
2－（二叔丁基膦基）联苯、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁（dppf）、1，3－二（二苯基膦基）丙烷（dppp）等。作为其他金属交换反应的实例，可以例举在惰性溶剂中，采用本领域技术人员公知的各种有机合成方法将（22- a）转变成格氏试剂、有机锂试剂等后，与硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯等进行处理的反应。

[0442] 式（27-c）表示的化合物可以按照方案29所示的合成方法制备。

[0443] 【化40】

[0444]

[0445] （式中，R6、L4和A与上述相同。）。

[0446] 式（29-b）表示的化合物可以将式（29-a）表示的化合物通过Wittig反应进行增碳得到（步骤29－1）。Wittig反应的总的概况可见Comprehensive Organic Transformations Second Edition 1999年、John Wiley & Sons, INC.。

[0447] 按照与方案2中的步骤2-6同样的方法，可以将化合物（29-b）转变成式（27-c）表示的化合物（步骤29-2）。

[0448] 【实施例】

[0449] 以下，结合参考例、实施例和试验例更详细地说明本发明，但其并不限定本发明，另外也可以在不脱离本发明范围的范围内进行变化。

[0450] 在参考例、实施例中，后处理时的“Phase Separator”是Biotage公司的ISOLUTE（注册商标）Phase Separator。使用柱色谱法精制时的“SNAP Cartridge KP-NH”使用Biotage公司SNAP Cartridge KP-NH，“SNAP Cartridge KP-Sil”使用Biotage公司SNAP Cartridge KP-Sil，“SNAP Cartridge HP-Sil”使用Biotage公司SNAP Cartridge HP-Sil，“Chromatorex NH”使用富士Silysia化学公司制Chromatorex（注册商标）NH。使用制备薄层色谱法（PTLC）精制时，使用默克公司硅胶60F254、20cm×20cm。精制时的“反相柱色谱法”使用Waters Sunfire prep C18 OBD，5.0μm，φ30×50mm或者YMC-Actus Triart C18，5.0μm，φ30×50mm。

[0451] 以下的参考例、实施例中记载的各仪器数据用以下的测定仪器进行测定。

[0452] NMR波谱：日本电子公司JNM－ECA600（600MHz）、日本电子公司JNM-ECA500（500MHz）、Varian公司UNITYNOVA300（300MHz）、Varian公司GEMINI2000/200（200MHz）[0453] MS波谱：岛津公司LCMS-2010EV或micromass公司Platform LC。

[0454] 以下的参考例、实施例中，LC/MS（高效液相色谱法质量分析）在以下的条件下进行测定。

[0455] 条件1

[0456] 测定仪器：micromass公司Platform LC和Agilent公司Agilent1100

[0457] 柱：Waters公司SunFire C18，2.5μm，φ4.6×50mm

[0458] 溶剂：A液；含有0.1%三氟乙酸的水、B液；含有0.1%三氟乙酸的乙腈

[0459] 梯度：0分（A液/B液＝90/10）、0.5分（A液/B液＝90/10）、5.5分（A液/B液＝20/80）、6.0分（A液/B液＝1/99）、6.3分（A液/B液＝1/99）

[0460] 流速：1mL/min、检测法：254nm

[0461] 离子化法：电子冲击离子化法Electron Spray Ionization： ESI）

[0462] 条件2－1

[0463] 测定仪器：Agilent 2900和Agilent 6150

[0464] 柱：Waters Acquity CSH C18，1.7μm，φ2.1×50mm

[0465] 溶剂：A液；含有0.1%甲酸的水、B液；含有0.1%甲酸的乙腈

[0466] 梯度：0分（A液/B液＝80/20）、1.2－1.4分（A液/B液＝1/99）

[0467] 流速：0.8mL/min、检测法：254nm

[0468] 条件2－2

[0469] 测定仪器、柱、溶剂与条件2－1相同。

[0470] 梯度、流速：0.8mL/min、0min（A液/B液＝95/5）、1.20min（A液/B液＝50/50）、1.0mL/min、1.38min（A液/B液＝3/97）

[0471] 检测法：254nm。

[0472] 在以下的参考例、实施例中，化合物名称按照ACD/Name（ACD/Labs 12.01，Advanced Chemistry Development Inc.）命名。

[0473] 本实施例中，以下用语和试剂如下所述进行表示。

[0474] Brine（饱和食盐水）、MeOH（甲醇）、MgSO（4 无水硫酸镁）、K2CO（3 碳酸钾）、Na2CO（3 碳酸钠）、Na2SO（4 无水硫酸钠）、NaHCO（3 碳酸氢钠）、NaOH（氢氧化钠）、KOH（氢氧化钾）、HCl（氯化氢）、IPE（二异丙基醚）、THF（四氢呋喃）、DMF（N，N－二甲基甲酰胺）、Et2O（乙醚）、EtOH（乙醇）、NH4OH（25～28%氨水）、EtOAc（乙酸乙酯）、CHCl（3 氯仿）、DMSO（二甲基亚砜）、MeCN（乙腈）、n－Hexane（正己烷）、Et3N（三乙胺）、iPr2NEt（二异丙基乙基胺）、Pd（PPh3）4[四(三苯基膦)钯（0）]、HATU[O－（7－氮杂苯并三唑－1－基）－N，N，N’，N’－四甲基脲 六氟磷酸盐]、DPPA（二苯基磷酰叠氮化物）、BH3·THF（硼烷-四氢呋喃络合物）、NaBO3·4H2O（过硼酸钠四水合物）、9－BBN（9－硼二环[3.3.1]壬烷）、IBX（1－羟基－1，2－苯碘酰－3（1H）－酮1－氧化物）、BBr（3 三溴化硼）、MsCl（甲磺酰氯）、TMSCH2N（2 三甲基甲硅烷基重氮甲烷）、n-BuLi（正丁基锂）、EDC·HCl[1－乙基－3－（3－二甲基氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐]、HOBt·H2O（1－羟基苯并三唑·1水合物）、Cs2CO（3 碳酸铯）、PdCl（2 PPh3）2[二（三苯基膦）钯（II）二氯化物]、NaBH（4 硼氢化钠）、Na2SO（3 亚硫酸钠）、PdCl（2 dppf）·CH2Cl｛2 [1，1’－二（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯（II）二氯甲烷络合物（1：1）｝、AcOK（乙酸钾）、Boc（叔丁氧基羰基）、NBS（N－溴琥珀酰亚胺）、NIS（N－碘琥珀酰亚胺）、Tf2O（三氟甲磺酸酐）、NH4Cl（氯化铵）、TBDPS（叔丁基二苯基甲硅烷基）。

[0475] ·参考例P－A01：4－（4－溴苯基）－2－（3－氯苯基）－1H－咪唑的合成

[0476] 【化41】

[0477]

[0478] 将3－氯－苯甲脒（3.53g）、NaHCO（3 7.67g）、THF（35mL）、水（14mL）的混合物回流。在回流状态下，加入2，4’－二溴苯乙酮（5.23g）的THF（14mL）溶液，回流2小时。放冷后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，加入水，用CHCl3进行萃取。用Na2SO4干燥有机层后，过滤除去干燥剂，在减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法（Chromatorex NH、移动相：
EtOAc/n-Hexane＝0/100～50/50；v/v）精制，得到标题化合物（4.18g，黄色固体）。

[0479] MS (ESI pos.) m/z : 333, 335([M+H]+)。

[0480] ·参考例P－A02：2－[4－（4－溴苯基）－2－（3－氯苯基）－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺的合成

[0481] 【化42】

[0482]

[0483] 将参考例P－A01得到的化合物（4.18g）、2－溴－N－异丙基乙酰胺（3.39g）、K2CO3（3.46g）、DMF（84mL）的混合物在室温下搅拌过夜。加入水，加入IPE，过滤收集析出的固体，得到标题化合物（4.14g，淡褐色固体）。

[0484] MS (ESI pos.) m/z : 432, 434([M+H]+)。

[0485] ·参考例P－A03：2－[2－（3－氯苯基）－4－（4－乙烯基苯基）－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺的合成

[0486] 【化43】

[0487]

[0488] 将参考例P－A02得到的化合物（1.03g）、三丁基（乙烯基）锡（0.76mL）、Pd（PPh3）4（274mg）、甲苯（20mL）的混合物在外部温度100℃下进行搅拌。再加入三丁基（乙烯基）锡（0.76mL）、Pd（PPh3）（4 274mg），在外部温度100℃下搅拌7小时。放冷后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用柱色谱法（Chromatorex NH、移动相：n-Hexane/CHCl3＝90/10～50/50；v/v）精制，得到标题化合物（660mg，无色固体）。

[0489] MS (ESI pos.) m/z : 380([M+H]+)。

[0490] ·参考例P－A04：2－｛2－（3－氯苯基）－4－[4－（2－羟基乙基）苯基]－1H－咪唑－1－基｝－N－（丙烷－2－基）乙酰胺的合成

[0491] 【化44】

[0492]

[0493] 在参考例P－A03得到的化合物（658mg）的THF溶液（20mL）中，在冰浴条件下，滴加1.09mol/L BH3·THF-THF溶液（2.38mL），在冰冷条件下搅拌1小时后，加入水（26mL）、NaBO3·4H2O（1.20g），在冰冷条件下搅拌6小时。加入Na2SO3，在减压条件下蒸馏除去有机溶剂，用CHCl3萃取。在减压条件下蒸馏除去溶剂，将残渣用混合溶剂（EtOAc/n-Hexane＝1/6；
v/v）洗涤，过滤收集固体，得到标题化合物（536mg，无色固体）。

[0494] MS (ESI pos.) m/z : 398([M+H]+)。

[0495] ·参考例P－A05：4－（4－溴苯基）－2－（4－氟－3－甲氧基苯基）－1H－咪唑的合成

[0496] 【化45】

[0497]

[0498] 按照与参考例P－A01同样的方法，由4－氟－3－甲氧基苯甲脒（8.00g）、2，4’－二溴苯乙酮（10.8g）得到标题化合物（13.3g，淡黄色无定形）。

[0499] MS (ESI pos.) m/z : 347, 349([M+H]+)。

[0500] ·参考例P－A06：2－[4－（4－溴苯基）－2－（4－氟－3－甲氧基苯基）－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺的合成

[0501] 【化46】

[0502]

[0503] 按照与参考例P－A02同样的方法，由参考例P－A05得到的化合物（13.3g）得到标题化合物（14.7g，淡红色固体）。

[0504] MS (ESI pos.) m/z : 446, 448([M+H]+)。

[0505] ·参考例P－A07：2－[4－（4－乙烯基苯基）－2－（4－氟－3－甲氧基苯基）－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺的合成

[0506] 【化47】

[0507]

[0508] 按照与参考例P－A03同样的方法，由参考例P－A06得到的化合物（5.00g）得到标题化合物（3.06g，淡黄色无定形）。

[0509] MS (ESI pos.) m/z : 394([M+H]+)。

[0510] ·参考例P－A08：2－｛2－（4－氟－3－甲氧基苯基）－4－[4－（2－羟基乙基）苯基]－1H－咪唑－1－基｝－N－（丙烷－2－基）乙酰胺的合成

[0511] 【化48】

[0512]

[0513] 按照与参考例P－A04同样的方法，由参考例P－A07得到的化合物（3.06g）得到标题化合物（3.20g，淡黄色固体）。

[0514] MS (ESI pos.) m/z : 412([M+H]+)。

[0515] ·参考例P－A09：5－溴－2－[2－（3－氯苯基）－1H－咪唑－4－基]吡啶的合成[0516] 【化49】

[0517]

[0518] 按照与参考例P－A01同样的方法，由3－氯－苯甲脒（1.65g）、2－溴－1－（5－溴吡啶－2－基）乙酮（2.97g）得到标题化合物（2.65g，茶褐色无定形）。

[0519] MS (ESI pos.) m/z : 334, 336([M+H]+)。

[0520] ·参考例P－A10：2－[4－（5－溴吡啶－2－基）－2－（3－氯苯基）－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺的合成

[0521] 【化50】

[0522]

[0523] 按照与参考例P－A02同样的方法，由参考例P－A09得到的化合物（2.64g）得到标题化合物（2.54g，淡茶褐色固体）。

[0524] MS (ESI pos.) m/z : 433, 435([M+H]+)。

[0525] ·参考例P－A11：2－[2－（3－氯苯基）－4－（5－乙烯基吡啶－2－基）－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺的合成

[0526] 【化51】

[0527]

[0528] 按照与参考例P－A03同样的方法，由参考例P－A10得到的化合物（1.50g）得到标题化合物（768mg，橙色固体）。

[0529] MS (ESI pos.) m/z : 381([M+H]+)。

[0530] ·参考例P－A12：2－｛2－（3－氯苯基）－4－[5－（2－羟基乙基）吡啶－2－基]－1H－咪唑－1－基｝－N－（丙烷－2－基）乙酰胺的合成

[0531] 【化52】

[0532]

[0533] 按照与参考例P－A04同样的方法，由参考例P－A11得到的化合物（760mg）得到标题化合物（362mg，淡褐色固体）。

[0534] MS (ESI pos.) m/z : 399([M+H]+)。

[0535] ·参考例P－A13：2－[4－（4－溴苯基）－1H－咪唑－2－基]－6－甲氧基吡啶的合成

[0536] 【化53】

[0537]

[0538] 按照与参考例P－A01同样的方法，由6－甲氧基甲基吡啶酰亚胺酰胺 盐酸盐（3.00g）、2，4’－二溴苯乙酮（4.45g）得到标题化合物（2.23g，无色固体）。

[0539] MS (ESI pos.) m/z : 330, 332([M+H]+)。

[0540] ·参考例P－A14：2－[4－（4－溴苯基）－2－（6－甲氧基吡啶－2－基）－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺的合成

[0541] 【化54】

[0542]

[0543] 按照与参考例P－A02同样的方法，由参考例P－A13得到的化合物（2.23g）得到标题化合物（2.85g，淡桃色固体）。

[0544] MS (ESI pos.) m/z : 429, 431([M+H]+)。

[0545] ·参考例P－A15：2－[4－｛4－[（Z）－2－乙氧基乙烯基]苯基｝－2－（6－甲氧基吡啶－2－基）－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺的合成

[0546] 【化55】

[0547]

[0548] 按照与参考例P－A03同样的方法，由参考例P－A14得到的化合物（500mg）、（Z）－1－乙氧基－2－（三丁基甲锡烷基）乙烯（0.47mL）得到标题化合物（180mg，淡黄色固体）。

[0549] MS (ESI pos.) m/z : 421([M+H]+)。

[0550]  ·参考例P－A16：2－｛2－（6－甲氧基吡啶－2－基）－4－[4－（2－氧代乙基）苯基]－1H－咪唑－1－基｝－N－（丙烷－2－基）乙酰胺的合成

[0551] 【化56】

[0552]

[0553] 将参考例P－A15得到的化合物（180mg）、1M HCl水溶液（2mL）、THF（10mL）的混合物在外部温度80℃下回流过夜。放冷后，再加入1M HCl水溶液（2mL），在外部温度80℃下回流6小时。放冷后，在减压条件下蒸馏除去溶剂后，用饱和NaHCO3水溶液中和，用CHCl3萃取。将有机层进行相分离器（Phase Separator）过滤，在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物（180mg，淡黄色固体）。

[0554] MS (ESI pos.) m/z : 393([M+H]+)。

[0555] ·参考例P－A17：2－溴－5－[2－（3－氯苯基）－1H－咪唑－4－基]吡啶的合成[0556] 【化57】

[0557]

[0558] 按照与参考例P－A01同样的方法，由3－氯－苯甲脒（4.00g）、2－溴－1－（6－溴吡啶－3－基）乙酮（7.29g）得到标题化合物（4.02g，粉末）。

[0559] MS (ESI pos.) m/z : 334, 336([M+H]+)。

[0560] ·参考例P－A18：2－[4－（6－溴吡啶－3－基）－2－（3－氯苯基）－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺的合成

[0561] 【化58】

[0562]

[0563] 按照与参考例P－A02同样的方法，由参考例P－A17得到的化合物（3.52g）得到标题化合物（4.11g，粉末）。

[0564] MS (ESI pos.) m/z : 433, 435([M+H]+)。

[0565] ·参考例P－A19：2－[2－（3－氯苯基）－4－｛6－[（Z）－2－乙氧基乙烯基]吡啶－3－基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺的合成

[0566] 【化59】

[0567]

[0568] 按照与参考例P－A15同样的方法，由参考例P－A18得到的化合物（2.04g）得到标题化合物（863mg，无色固体）。

[0569] MS (ESI pos.) m/z : 425([M+H]+)。

[0570] ·参考例P－A20：2－｛2－（3－氯苯基）－4－[6－（2－氧代乙基）吡啶－3－基]－1H－咪唑－1－基｝－N－（丙烷－2－基）乙酰胺的合成

[0571] 【化60】

[0572]

[0573] 按照与参考例P－A16同样的方法，由参考例P－A19得到的化合物（211mg）得到标题化合物（290mg，红色油状物）。

[0574] MS (ESI pos.) m/z : 397([M+H]+)。

[0575] ·参考例P－A21：2－[4－｛4－[（Z）－2－乙氧基乙烯基]苯基｝－2－（4－氟－3－甲氧基苯基）－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺的合成

[0576] 【化61】

[0577]

[0578] 按照与参考例P－A15同样的方法，由参考例P－A06得到的化合物（2.00g）得到标题化合物（1.12g，无色固体）。

[0579] MS (ESI pos.) m/z : 438([M+H]+)。

[0580]  ·参考例P－A22：2－｛2－（4－氟－3－甲氧基苯基）－4－[4－（2－氧代乙基）苯基]－1H－咪唑－1－基｝－N－（丙烷－2－基）乙酰胺的合成

[0581] 【化62】

[0582]

[0583] 按照与参考例P－A16同样的方法，由参考例P－A21得到的化合物（1.12g）得到标题化合物（1.00g，黄色固体）。

[0584] MS (ESI pos.) m/z : 410([M+H]+)。

[0585] ·参考例P－A23：2－｛2－（3－氯苯基）－4－[4－（4，4，5，5－四甲基－1，3，2－二氧杂硼戊环－2－基）苯基]－1H－咪唑－1－基｝－N－（丙烷－2－基）乙酰胺的合成

[0586] 【化63】

[0587]

[0588] 在氮气环境下，将参考例P－A02得到的化合物（500mg）、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’－八甲基－2，2’－二－1，3，2－二氧杂硼戊环（381mg）、PdCl（2 dppf）·CH2Cl（2 95mg）、AcOK（342mg）、DMSO（8mL）的混合物在外部温度100℃下搅拌1.5小时。放冷后，加入水、IPE，直接搅拌片刻后，过滤收集析出的固体，得到标题化合物（610mg，暗灰色固体）。

[0589] MS (ESI pos.) m/z : 480([M+H]+)。

[0590] ·参考例P－A24：2－[2－（3－氯苯基）－4－（4－羟基苯基）－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺的合成

[0591] 【化64】

[0592]

[0593] 在参考例P－A23得到的化合物（255mg）的EtOH（2mL）溶液中，加入30% H2O2水溶液（2mL），在室温下搅拌一天。加入水，用CHCl3进行萃取。用Brine洗涤有机层，用Na2SO4干燥后，过滤除去干燥剂，在减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法（SNAP Cartridge KP－Sil 25g、移动相：CHCl3/MeOH＝99/1～95/5；v/v）精制。用Et2O洗涤精制物，得到标题化合物（123mg，无色固体）。

[0594] MS (ESI pos.) m/z : 370([M+H]+)。

[0595] ·参考例P－A25：2－（3－氯苯基）－4－（3－甲氧基苯基）－1H－咪唑的合成

[0596] 【化65】

[0597]

[0598] 按照与参考例P－A01同样的方法，由3－氯－苯甲脒（943mg）、3’－甲氧基苯甲酰甲基溴（1.03g）得到标题化合物（760mg，淡桃色固体）。

[0599] MS (ESI pos.) m/z : 285([M+H]+)。

[0600] ·参考例P－A26：2－[2－（3－氯苯基）－4－（3－甲氧基苯基）－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺的合成

[0601] 【化66】

[0602]

[0603] 按照与参考例P－A02同样的方法，由参考例P－A25得到的化合物（760mg）得到标题化合物（910mg，无色固体）。

[0604] MS (ESI pos.) m/z : 384([M+H]+)。

[0605] ·参考例P－A27：2－[2－（3－氯苯基）－4－（3－羟基苯基）－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺的合成

[0606] 【化67】

[0607]

[0608] 在氮气环境下，在参考例P－A26得到的化合物（910mg）的CHCl（3 10mL）溶液中，在冰浴中，滴加1M BBr3/n-Hexane（6.0mL），在室温下搅拌一天。在盐冰浴中，缓慢加入饱和NaHCO3水溶液。加入EtOAc、IPE，在室温下搅拌片刻。过滤收集析出的固体，得到标题化合物（658mg，无色固体）。

[0609] MS (ESI pos.) m/z : 370([M+H]+)。

[0610] ·参考例P－A28：N－（丙烷－2－基）－2－（2，4，5－三溴－1H－咪唑－1－基）乙酰胺的合成

[0611] 【化68】

[0612]

[0613] 按照与参考例P－A02同样的方法，由2，4，5－三溴咪唑（3.00g）得到标题化合物（2.65g，淡红色固体）。

[0614] MS (ESI pos.) m/z : 402([M+H]+)。

[0615] ·参考例P－A29：2－[4，5－二溴－2－（3－甲氧基苯基）－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺的合成

[0616] 【化69】

[0617]

[0618] 将参考例P－A28得到的化合物（2.00g）、3－甲氧基苯基硼酸（790mg）、Pd（PPh3）4（572mg）、2M Na2CO3水溶液（4.95mL）、混合溶剂（50mL、甲苯/MeOH＝5/1；v/v）的混合物在外部温度60℃下搅拌4小时。放冷后，用CHCl3稀释，用水洗涤。用MgSO4干燥有机层后，在减压条件下浓缩。将得到的残渣用中性OH型硅胶柱色谱法（移动相：CHCl3/EtOAc＝95/5～70/30；v/v）精制，得到标题化合物（1.05g，无色油状物）。

[0619] MS (ESI pos.) m/z : 430([M+H]+)。

[0620] ·参考例P－A30：2－[4－溴－2－（3－甲氧基苯基）－5－甲基－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺的合成

[0621] 【化70】

[0622]

[0623] 在参考例P－A29得到的化合物（300mg）的THF（7.0mL）溶液中，在－78℃下加入2.66M nBuLi/n-Hexane（0.37mL），搅拌10分钟。加入碘代甲烷（0.087mL）再搅拌30分钟。用MeOH停止反应，用EtOAc稀释后，用水、Brine洗涤。用MgSO4干燥有机层后，在减压条件下浓缩。将得到的残渣用OH型硅胶柱色谱法（移动相：CHCl3/EtOAc＝97/3～90/10；v/v）精制，得到标题化合物（86mg，淡黄色油状物）。

[0624] MS (ESI pos.) m/z : 366([M+H]+)。

[0625] ·参考例P－A31：2－（2，4－二溴－1H－咪唑－1－基）－N－（丙烷－2－基）乙酰胺的合成

[0626] 【化71】

[0627]

[0628] 按照与参考例P－A02同样的方法，由2，4－二溴－1H－咪唑（2.36g）得到标题化合物（2.65g，无色固体）。

[0629] MS (ESI pos.) m/z : 324([M+H]+)。

[0630] 按照与参考例P－A29同样的方法，由参考例P－A31得到的化合物合成以下化合物。

[0631] ·参考例P－A32：2－[4－溴－2－（3－甲氧基苯基）－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[0632] 【化72】

[0633]

[0634] MS (ESI pos.) m/z : 352([M+H]+)。

[0635] ·参考例P－A33：2－[4－溴－2－（3－氯－4－氟苯基）－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[0636] 【化73】

[0637]

[0638] MS (ESI pos.) m/z : 374([M+H]+)。

[0639] ·参考例P－A34：2－[4－溴－2－（5－甲氧基吡啶－3－基）－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[0640] 【化74】

[0641]

[0642] MS (ESI pos.) m/z : 353([M+H]+)。

[0643] ·参考例P－A35：2－[4－溴－2－（2－甲氧基吡啶－4－基）－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[0644] 【化75】

[0645]

[0646] MS (ESI pos.) m/z : 353([M+H]+)。

[0647] ·参考例P－A36：2－[4－溴－2－（3－氯苯基）－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[0648] 【化76】

[0649]

[0650] MS (ESI pos.) m/z : 356([M+H]+)。

[0651] ·参考例P－A37：2－[2－（3－氯苯基）－4－（2－氧代哌嗪－1－基）－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺的合成

[0652] 【化77】

[0653]

[0654] 在氮气流下，将参考例P－A36得到的化合物（300mg）、1－Boc－3－氧代哌嗪（177mg）、碘化铜（160mg）、磷酸三钾（357mg）、trans－N，N’－二甲基－1，2－环己烷二胺（0.13mL）的1，4－二氧六环（6.0mL）的混合物在外部温度90℃下搅拌过夜。放冷后，加入20%氨水，用甲苯（含有10%EtOAc）萃取，用Na2SO4干燥后，过滤除去干燥剂，在减压条件下浓缩滤液。将得到的残渣用硅胶柱色谱法（SNAP Cartridge KP－NH 28g、移动相：n-Hexane/CHCl3＝80/20～0/100；v/v）精制。得到精制物（206mg，无色固体）。

[0655] 在得到的精制物（192mg）的1，4－二氧六环（6.0mL）溶液中，加入4M HCl/EtOAc（0.5mL），在室温下搅拌两天。在减压条件下蒸馏除去溶剂后，在冰浴中用饱和NaHCO3水溶液进行中和，过滤收集析出的固体，得到标题化合物（100mg，无色固体）。

[0656] MS (ESI pos.) m/z : 376([M+H]+)。

[0657] ·参考例P－A38：2－（3－氯苯基）－1－[2－氧代－2－（丙烷－2－基氨基）乙基]－1H－咪唑－4－甲酸钠的合成

[0658] 【化78】

[0659]

[0660] 将参考例P－A36得到的化合物（2.52g）、Pd（PPh3）（4 816mg）、K2CO（3 1.47g）、混合溶剂（35mL、DMF/EtOH＝2/1；v/v）的混合物在一氧化碳环境中，在外部温度100℃下搅拌17小时。将反应溶液进行硅藻土（注册商标）过滤，用EtOAc萃取滤液，用MgSO4干燥有机层后，在减压条件下浓缩。将得到的残渣用OH型硅胶柱色谱法（移动相：CHCl3/EtOAc＝90/10～50/50；v/v）精制。得到精制物（435mg，淡黄色固体）。

[0661] 在得到的精制物（300mg）的THF（4.5mL）悬浊液中，加入1M NaOH水溶液（0.9mL），加热回流5小时。在减压条件下浓缩，得到标题化合物（307mg，无色固体）。

[0662]

[0663]

[0664] ·参考例P－A39：2－（3－氯苯基）－N－（4－氧代环己基）－1－[2－氧代－2－（丙烷－2－基氨基）乙基]－1H－咪唑－4－甲酰胺的合成

[0665] 【化79】

[0666]

[0667] 在参考例P－A38得到的化合物（201mg）、1，4－二氧杂－螺[4.5]癸烷－8－基胺（92mg）的CHCl（3 4.0mL）溶液中，加入HOBt·H2O（108mg）、EDC·HCl（135mg），搅拌过夜。加入水，用CHCl3萃取后，用OH型硅胶柱色谱法（移动相：CHCl3/MeOH＝100/0～95/5；v/v）精制。得到精制物（237mg，无色固体）。

[0668] 将得到的精制物（237mg）、THF（3.5mL）、2M HCl水溶液（3.5mL）的混合物回流过夜。加入饱和NaHCO3水溶液，在减压条件下蒸馏除去溶剂，加入水，用CHCl3萃取。在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物（194mg，无色无定形）。

[0669] MS (ESI pos.) m/z : 417([M+H]+)。

[0670] ·参考例P－A40：2－（3－氯苯基）－N－甲基－N－（4－氧代环己基）－1－[2－氧代－2－（丙烷－2－基氨基）乙基]－1H－咪唑－4－甲酰胺的合成

[0671] 【化80】

[0672]

[0673] 按照与参考例P－A39同样的方法，由参考例P－A38得到的化合物（206mg）、4－（甲基氨基）环己酮 2，2－二甲基三亚甲基 缩酮（165mg）得到标题化合物（213mg，淡黄色油状物）。

[0674] MS (ESI pos.) m/z : 431 ([M+H]+)。

[0675] ·参考例P－A41：2－[2－（3－氯苯基）－4－｛[3－（2－羟基乙基）吡咯烷－1－基]羰基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺的合成

[0676] 【化81】

[0677]

[0678] 在参考例P－A38得到的化合物（206mg）、3－吡咯烷乙醇（0.08mL）的CHCl（3 4.0mL）溶液中，加入HOBt·H2O（110mg）、EDC·HCl（138mg），搅拌过夜。加入水，用CHCl3萃取后，用OH型硅胶柱色谱法（移动相：CHCl3/MeOH＝100/0～95/5；v/v）精制，得到标题化合物（156mg，无色无定形）。

[0679] MS (ESI pos.) m/z : 419([M+H]+)。

[0680] ·参考例P－A42：8－[2－（4－溴苯基）乙基]－3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛烷的合成

[0681] 【化82】

[0682]

[0683] 在冰冷条件下，在2－（4－溴苯基）乙醇（1.50g）的CHCl（3 10mL）溶液中，依次加入Et3N（1.30mL）、MsCl（0.64mL），在室温下搅拌2小时。在冰冷条件下，加入水后，用CHCl3萃取。用相分离器（Phase Separator）过滤有机层，在减压条件下浓缩滤液。

[0684] 将得到的残渣（2.40g，淡黄色油状物）、3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛烷（904mg）、2，2，6，6－四甲基哌啶（2.0mL）、MeCN（10mL）的混合物在外部温度95℃下搅拌4天。
放冷后，加入水，用CHCl3萃取。用相分离器（Phase Separator）过滤有机层，在减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法（SNAP Cartridge HP-Sil 50g、移动相：
EtOAc/MeOH＝99/1～90/10；v/v）精制，得到标题化合物（1.47g，淡褐色固体）。

[0685] MS (ESI pos.) m/z : 296, 298([M+H]+)。

[0686] ·参考例P－A43：｛4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]苯基｝硼酸的合成

[0687] 【化83】

[0688]

[0689] 在氮气环境下，在参考例P－A42得到的化合物（800mg）的THF（8.0mL）溶液中，在－78℃下加入2.64M nBuLi/n-Hexane（1.2mL），搅拌30分钟。加入硼酸三异丙酯（0.74mL），在冰浴中搅拌2小时。用饱和NaHCO3水溶液中和，用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥有机层后，过滤除去干燥剂，在减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用IPE（含有10%AcOEt）洗涤，得到标题化合物（190mg，无色固体）。

[0690] MS (ESI pos.) m/z : 262([M+H]+)。

[0691] ·参考例P－A44：2－（4－溴－3－氟苯基）乙醇的合成

[0692] 【化84】

[0693]

[0694] 在4－溴－3－氟苯基乙酸（3.45g）的THF（70mL）溶液中，在冰冷条件下，加入1.08M BH3·THF（20.5mL），搅拌1.5小时。在冰冷条件下，加入MeOH直至体系内不再发泡，在减压条件下蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入水，用CHCl3萃取，在减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用OH型硅胶柱色谱法（移动相：CHCl3/EtOAc＝95/5；v/v）精制，得到标题化合物（2.74g，黄色油状物）。

[0695] MS (ESI pos.) m/z : 218, 220(M+)。

[0696] ·参考例P－A45：4－[2－（4－溴－3－氟苯基）乙基]吗啉的合成

[0697] 【化85】

[0698]

[0699] 按照与参考例P－A42同样的方法，由参考例P－A44得到的化合物（500mg）、吗啉（0.6mL）得到标题化合物（564mg，淡褐色油状物）。

[0700] MS (ESI pos.) m/z : 288, 290([M+H]+)。

[0701] ·参考例P－A46：｛2－氟－4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝硼酸的合成

[0702] 【化86】

[0703]

[0704] 按照与参考例P－A43同样的方法，由参考例P－A45得到的化合物（785mg）得到标题化合物（493mg，黄色固体）。

[0705] MS (ESI pos.) m/z : 254([M+H]+)。

[0706] ·参考例P－A47：8－[2－（4－溴－3－氟苯基）乙基]－3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛烷的合成

[0707] 【化87】

[0708]

[0709] 按照与参考例P－A42同样的方法，由参考例P－A44得到的化合物（543mg）、3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛烷（421mg）得到标题化合物（207mg，淡黄色固体）。

[0710] MS (ESI pos.) m/z : 314, 316([M+H]+)。

[0711] ·参考例P－A48：2－（4－溴－2－氟苯基）乙醇的合成

[0712] 【化88】

[0713]

[0714] 按照与参考例P－A44同样的方法，由4－溴－2－氟苯基乙酸（2.46g）得到标题化合物（1.93g，无色油状物）。

[0715] MS (ESI pos.) m/z : 218, 220(M+)。

[0716] ·参考例P－A49：4－[2－（4－溴－2－氟苯基）乙基]吗啉的合成

[0717] 【化89】

[0718]

[0719] 按照与参考例P－A42同样的方法，由参考例P－A48得到的化合物（500mg）、吗啉（0.20mL）得到标题化合物（315mg，淡褐色油状物）。

[0720] MS (ESI pos.) m/z : 288, 290 ([M+H]+)。

[0721] ·参考例P－A50：8－[2－（4－溴－2－氟苯基）乙基]－3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛烷的合成

[0722] 【化90】

[0723]

[0724] 按照与参考例P－A42同样的方法，由参考例P－A48得到的化合物（500mg）、3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛烷（194mg）得到标题化合物（330mg，无色固体）。

[0725] MS (ESI pos.) m/z : 314, 316([M+H]+)。

[0726] ·参考例P－A51：2－（4－溴－3－甲氧基苯基）乙醇的合成

[0727] 【化91】

[0728]

[0729] 按照与参考例P－A44同样的方法，由4－溴－3－甲氧基苯基乙酸（1.20g）得到标题化合物（941mg，黄色油状物）。

[0730] MS (ESI pos.) m/z : 227, 229([M-H]-)。

[0731] ·参考例P－A52：8－[2－（4－溴－3－甲氧基苯基）乙基]－3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛烷的合成

[0732] 【化92】

[0733]

[0734] 按照与参考例P－A42同样的方法，由参考例P－A51得到的化合物（308mg）、3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛烷（226mg）得到标题化合物（401mg，淡黄色油状物）。

[0735] MS (ESI pos.) m/z : 326, 328([M+H]+)。

[0736] ·参考例P－A53：2－（4－溴－2－甲氧基苯基）乙醇的合成

[0737] 【化93】

[0738]

[0739] 按照与参考例P－A44同样的方法，由2－（4－溴－2－甲氧基苯基）乙酸（1.02g）得到标题化合物（828mg，黄色油状物）。

[0740] MS (ESI pos.) m/z : 231([M+H]+)。

[0741] ·参考例P－A54：4－[2－（4－溴－2－甲氧基苯基）乙基]吗啉的合成

[0742] 【化94】

[0743]

[0744] 按照与参考例P－A42同样的方法，由参考例P－A53得到的化合物（500mg）、吗啉（0.6mL）得到标题化合物（586mg，淡黄色油状物）。

[0745] MS (ESI pos.) m/z : 300, 302 ([M+H]+)。

[0746] ·参考例P－A55：8－[2－（4－溴－2－甲氧基苯基）乙基]－3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛烷的合成

[0747] 【化95】

[0748]

[0749] 按照与参考例P－A42同样的方法，由参考例P－A53得到的化合物（100mg）、3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛烷（146mg）得到标题化合物（147mg，淡褐色油状物）。

[0750] MS (ESI pos.) m/z : 326, 328([M+H]+)。

[0751] ·参考例P－A56：4－[2－（6－氯吡啶－3－基）乙基]吗啉的合成

[0752] 【化96】

[0753]

[0754] 按照与参考例P－A42同样的方法，由2－（6－氯吡啶－3－基）乙醇（900mg）、吗啉（0.32mL）得到标题化合物（518mg，暗橙色无定形）。

[0755] MS (ESI pos.) m/z : 227([M+H]+)。

[0756] ·参考例P－A57：8－[2－（6－氯吡啶－3－基）乙基]－3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛烷的合成

[0757] 【化97】

[0758]

[0759] 按照与参考例P－A42同样的方法，由2－（6－氯吡啶－3－基）乙醇（400mg）、3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛烷（310mg）得到标题化合物（280mg，淡褐色固体）。

[0760] MS (ESI pos.) m/z : 253([M+H]+)。

[0761] ·参考例P－A58：2－（6－溴吡啶－3－基）乙醇的合成

[0762] 【化98】

[0763]

[0764] 在（甲氧基甲基）三苯基鏻氯化物（6.63g）的THF（25mL）悬浊液中，在冰冷条件下，滴加2.66M nBuLi/n-Hexane（7.28mL），搅拌1小时。向其中加入6－溴烟醛（3.00g）的THF（10mL）悬浊液，搅拌1小时。在反应溶液中加入水，用EtOAc萃取后，用Brine洗涤有机层。用MgSO4干燥有机层后，过滤除去干燥剂，在减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用OH型硅胶柱色谱法（移动相：n-Hexane/EtOAc＝90/10～70/30；v/v）精制。得到精制物（1.98g，淡黄色油状物）。

[0765] 在4M HCl/1，4-二氧六环中滴加得到的精制物（2.28g）的MeCN-H2O（10：1）溶液，在室温下搅拌2小时。将反应溶液浓缩后，用CHCl3稀释，用水洗涤。用MgSO4干燥有机层后，过滤除去干燥剂，在减压条件下蒸馏除去溶剂。

[0766] 在得到的残渣中加入MeOH（35mL）后，在冰冷条件下加入NaBH（4 636mg），搅拌1小时。将反应溶液浓缩后，用CHCl3稀释，用水洗涤。用MgSO4干燥有机层后，过滤除去干燥剂，在减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用OH型硅胶柱色谱法（移动相：CHCl3/MeOH＝97/3～93/7；v/v）精制，得到标题化合物（1.25g，淡黄色固体）。

[0767] MS (ESI pos.) m/z : 202([M+H]+)。

[0768] ·参考例P－A59：4－[2－（6－溴吡啶－3－基）乙基]吗啉的合成

[0769] 【化99】

[0770]

[0771] 按照与参考例P－A42同样的方法，由参考例P－A58得到的化合物（1.00g）、吗啉（0.25mL）得到标题化合物（537mg，淡黄色固体）。

[0772]  MS (ESI pos.) m/z : 271, 273([M+H]+)。

[0773] ·参考例P－A60：4－｛2－[6－（三丁基甲锡烷基）吡啶－3－基]乙基｝吗啉的合成[0774] 【化100】

[0775]

[0776] 在参考例P－A58得到的化合物（600mg）的THF（12mL）溶液中，在－78℃下滴加2.6M n-BuLi/n-Hexane（1.05mL），直接搅拌1小时。保持该状态滴加三丁基氯化锡（0.74mL），在升温至室温的同时进行搅拌。加入水，用EtOAc萃取。用Brine洗涤有机层，用Na2SO4干燥后，过滤除去干燥剂，在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物（766mg，淡橙色无定形）。

[0777] MS (ESI pos.) m/z : 481([M+H]+)。

[0778] ·参考例P－A61：8－[2－（6－溴吡啶－3－基）乙基]－3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛烷的合成

[0779] 【化101】

[0780]

[0781] 按照与参考例P－A42同样的方法，由参考例P－A58得到的化合物（1.00g）、3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛烷（490mg）得到标题化合物（838mg，淡黄色固体）。

[0782] MS (ESI pos.) m/z : 297, 299([M+H]+)。

[0783] ·参考例P－A62：8－｛2－[6－（三丁基甲锡烷基）吡啶－3－基]乙基｝－3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛烷的合成

[0784] 【化102】

[0785]

[0786] 按照与参考例P－A60同样的方法，由参考例P－A61得到的化合物（200mg）得到标题化合物（245mg，淡褐色油状物）。

[0787] MS (ESI pos.) m/z : 509([M+H]+)。

[0788] ·参考例P－A63：8－[1－（4－溴苯基）丙烷－2－基]－3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛烷的合成

[0789] 【化103】

[0790]

[0791] 将4－溴苯基丙酮（1.00g）、3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛烷（560mg）的MeOH/AcOH（10：1、15mL）溶液在室温下搅拌30分钟后，加入2－甲基吡啶硼烷 络合物（1.00g），在外部温度60℃下搅拌8小时。放冷后，将反应液加入到冰冷条件下的饱和NaHCO3水溶液中进行中和，用CHCl3萃取。用相分离器（Phase Separator）过滤有机层，在减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法（SNAP Cartridge HP-Sil 25g、移动相：CHCl3/MeOH＝99/1～90/10；v/v）精制，得到标题化合物（418mg，淡黄色油状物）。

[0792] MS (ESI pos.) m/z : 310, 312([M+H]+)。

[0793] ·参考例P－A64：4－[1－（4－溴苯基）丙烷－2－基]吗啉的合成

[0794] 【化104】

[0795]

[0796] 按照与参考例P－A63同样的方法，由4－溴苯基丙酮（2.00g）、吗啉（1.64mL）得到标题化合物（755mg，无色油状物）。

[0797] MS (ESI pos.) m/z : 284, 286([M+H]+)。

[0798] ·参考例P－A65：｛4－[2－（吗啉－4－基）丙基]苯基｝硼酸的合成

[0799] 【化105】

[0800]

[0801] 按照与参考例P－A43同样的方法，由参考例P－A64得到的化合物（1.61g）得到标题化合物（1.09g，无色固体）。

[0802] MS (ESI pos.) m/z : 250([M+H]+)。

[0803] ·参考例P－A66：8－[1－（6－氯吡啶－3－基）丙烷－2－基]－3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛烷的合成

[0804] 【化106】

[0805]

[0806] 按照与参考例P－A63同样的方法，由（6－氯－吡啶－3－基）丙烷－2－酮（235mg）、3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛烷（165mg）得到标题化合物（166mg，淡黄色油状物）。

[0807] MS (ESI pos.) m/z : 267([M+H]+)。

[0808] ·参考例P－A67：4－[1－（6－氯吡啶－3－基）丙烷－2－基]吗啉的合成

[0809] 【化107】

[0810]

[0811] 按照与参考例P－A63同样的方法，由（6－氯－吡啶－3－基）丙烷－2－酮（200mg）、吗啉（0.21mL）得到标题化合物（216mg，淡黄色油状物）。

[0812] MS (ESI pos.) m/z : 241([M+H]+)。

[0813] ·参考例P－A68：4－[2－（2－甲氧基吡啶－4－基）乙基]吗啉的合成

[0814] 【化108】

[0815]

[0816] 按照与参考例P－A42同样的方法，由2－（2－甲氧基吡啶－4－基）乙醇（1.30g）、吗啉（1.3mL）得到标题化合物（1.39g，无色固体）。

[0817]

[0818] ·参考例P－A69：4－[2－（吗啉－4－基）乙基]吡啶－2（1H）－酮的合成

[0819] 【化109】

[0820]

[0821] 在参考例P－A68得到的化合物（300mg）的THF（2.8mL）溶液中，滴加6M HCl水溶液（5.6mL）。将其在60℃下搅拌6小时。在减压条件下蒸馏除去溶剂后，进行2次甲苯共沸。将得到的残渣用EtOAc洗涤，过滤收集固体，得到标题化合物（375mg，无色固体）。

[0822]

[0823] ·参考例P－B01：2－（3，5－二溴－1H－1，2，4－三唑－1－基）－N－（丙烷－2－基）乙酰胺的合成

[0824] 【化110】

[0825]

[0826] 按照与参考例P－A02同样的方法，由3，5－二溴－1H－1，2，4－三唑（1.00g）得到标题化合物（1.06g，淡褐色固体）。

[0827] MS (ESI pos.) m/z : 325, 327([M+H]+)。

[0828] 按照与参考例P－A29同样的方法，由参考例P－B01得到的化合物合成以下化合物。

[0829] ·参考例P－B02：2－[3－溴－5－（3－氯苯基）－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[0830] 【化111】

[0831]

[0832] MS (ESI pos.) m/z : 357, 359([M+H]+)。

[0833] ·参考例P－B03：2－[3－溴－5－（4－氟－3－甲氧基苯基）－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[0834] 【化112】

[0835]

[0836] MS (ESI pos.) m/z : 371([M+H]+)。

[0837] ·参考例P－B04：2－[3－溴－5－（3－甲氧基苯基）－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[0838] 【化113】

[0839]

[0840] MS (ESI pos.) m/z : 353, 355([M+H]+)。

[0841] ·参考例P－B05：2－[3－溴－5－（3－氯－4－氟苯基）－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[0842] 【化114】

[0843]

[0844]

[0845] 。

[0846] ·参考例P－B06：N－叔丁基－2－（3，5－二溴－1H－1，2，4－三唑－1－基）乙酰胺的合成

[0847] 【化115】

[0848]

[0849] 按照与参考例P－A02同样的方法，由3，5－二溴－1H－1，2，4－三唑（5.0g）、2－溴－N－叔丁基乙酰胺（5.14g）得到标题化合物（5.4g，无色固体）。

[0850]

[0851] 按照与参考例P－A29同样的方法，由参考例P－B06得到的化合物合成以下化合物。

[0852] ·参考例P－B07：2－[3－溴－5－（3－氯苯基）－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－叔丁基乙酰胺

[0853] 【化116】

[0854]

[0855]

[0856] 。

[0857]  ·参考例P－B08：2－[3－溴－5－（3－甲氧基苯基）－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－叔丁基乙酰胺

[0858] 【化117】

[0859]

[0860]

[0861] 。

[0862] 按照与参考例P－A29同样的方法，由参考例P－B04得到的化合物合成以下化合物。

[0863] ·参考例P－B09：2－｛3－[4－（2－羟基乙基）苯基]－5－（3－甲氧基苯基）－1H－1，2，4－三唑－1－基｝－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[0864] 【化118】

[0865]

[0866] MS (ESI pos.) m/z : 395([M+H]+)。

[0867] ·参考例P－C01：4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚的合成

[0868] 【化119】

[0869]

[0870] 在氮气流下，将3-甲基吡唑（3.0g）、4-碘苯酚（6.3g）、碘化铜（350mg）、碳酸钾（2.1g）、trans－N，N’－二甲基－1，2－环己烷二胺（1.0g）的甲苯（18mL）悬浊液在外部温度100℃下搅拌60小时。放冷后，在反应液中加入EtOAc，过滤除去不溶物后，用水、Brine洗涤有机层。用MgSO4干燥有机层后，过滤除去干燥剂，在减压条件下浓缩滤液。将得到的残渣用硅胶柱色谱法（SNAP Cartridge KP-Sil、移动相：n-Hexane/EtOAc＝80/20～40/60；v/v）精制，将得到的化合物用IPE洗涤后过滤收集固体，得到标题化合物（2.7g，淡红色固体）。

[0871] MS (ESI pos.) m/z : 175([M+H]+)。

[0872] ·参考例P－C02：4-(4-碘-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯酚的合成

[0873] 【化120】

[0874]

[0875] 在参考例P－C01得到的化合物（2.7g）的DMF溶液中，加入NIS（5.9g），在室温下搅拌4小时。在反应液中加入EtOAc，用Na2SO3水溶液、水、Brine洗涤后，用MgSO4干燥有机层后，过滤除去干燥剂，在减压条件下浓缩滤液。将得到的残渣用硅胶柱色谱法（SNAP Cartridge KP-Sil、移动相：n-Hexane/EtOAc＝90/10～60/40；v/v）精制，得到标题化合物（2.1g，淡黄色固体）。

[0876] MS (ESI pos.) m/z : 301([M+H]+)。

[0877] ·参考例P－C03：4-[4-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]苯酚的合成

[0878] 【化121】

[0879]

[0880] 在氮气环境下，将参考例P－C02得到的化合物（2.1g）、(3-氯苯基)硼酸（1.6g）、Pd（PPh3）（4 800mg）、NaHCO3水溶液（2M，34mL）、EtOH（70mL）的混合物加热回流2小时。放冷后，在减压条件下蒸馏除去EtOH，将得到的残渣用CHCl3萃取。用水、Brine洗涤有机层，用MgSO4干燥后，过滤除去干燥剂，在减压条件下浓缩滤液。将得到的残渣用柱色谱法（SNAP Cartridge KP-NH、移动相：CHCl3/MeOH＝98/2～90/10；v/v）精制，得到标题化合物（2.0g，淡褐色固体）。

[0881] MS (ESI pos.) m/z : 285([M+H]+)。

[0882] ·参考例P－C04：4-[4-(3-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]苯基 三氟甲磺酸酯的合成

[0883] 【化122】

[0884]

[0885] 在参考例P－C03得到的化合物（900mg）的CHCl3溶液（16mL）中，在冰浴条件下，加入Et3N（0.80mL）、Tf2O（0.67mL），在室温下搅拌17小时。用盐酸（1M）、NaHCO3水溶液（1M）、Brine洗涤反应液，用MgSO4干燥后，过滤除去干燥剂，在减压条件下浓缩滤液。用相分离器（Phase Separator）过滤有机层后，在减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用柱色谱法（SNAP Cartridge HP-Sil、移动相：n-Hexane/EtOAc＝90/10～70/30；v/v）精制，得到标题化合物（1.1g，淡黄色油状物）。

[0886] MS (ESI pos.) m/z : 417([M+H]+)。

[0887] ·参考例P－C05：4-[3-(溴甲基)-4-(3-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基 三氟甲磺酸酯的合成

[0888] 【化123】

[0889]

[0890] 在参考例P－C04得到的化合物（1.1g）的CHCl3溶液（27mL）中，加入NBS（530mg）、过氧化苯甲酰（87mg），加热回流60小时。用水、Brine洗涤反应液，用MgSO4干燥后，过滤除去干燥剂，在减压条件下浓缩滤液，得到标题化合物（1.3g，淡黄色油状物）。

[0891] MS (ESI pos.) m/z : 495([M+H]+)。

[0892] ·参考例P－C06：4-[4-(3-氯苯基)-3-(氰基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基 三氟甲磺酸酯的合成

[0893] 【化124】

[0894]

[0895] 在参考例P－C05得到的化合物（1.3g）的DMSO溶液（13mL）中，加入氰化钠（200mg），在室温下搅拌3小时。在反应液中加入EtOAc，用水、Brine洗涤，用MgSO4干燥后，过滤除去干燥剂，在减压条件下浓缩滤液。将得到的残渣用柱色谱法（SNAP Cartridge HP-Sil、移动相：n-Hexane/EtOAc＝90/10～60/40；v/v）精制，得到标题化合物（460mg，淡黄色油状物）。

[0896] MS (ESI pos.) m/z : 442([M+H]+)。

[0897] ·参考例P－C07：[4-(3-氯苯基)-1-(4-乙烯基苯基)-1H-吡唑-3-基]乙腈的合成

[0898] 【化125】

[0899]

[0900] 按照与参考例P－A03同样的方法，由参考例P－C06（460mg）得到标题化合物（140mg，淡黄色固体）。

[0901] MS (ESI pos.) m/z : 320([M+H]+)。

[0902] ·参考例P－C08：[4-(3-氯苯基)-1-(4-乙烯基苯基)-1H-吡唑-3-基]乙酸的合成

[0903] 【化126】

[0904]

[0905] 在参考例P－C07得到的化合物（140mg）的EtOH溶液（4mL）中，加入NaOH水溶液（2.5M，4mL），加热回流3小时。放冷后在反应液中加入盐酸（1M）调节至pH4后，加入EtOAc，分离有机层。用Brine洗涤得到的有机层，用MgSO4干燥后，过滤除去干燥剂，在减压条件下浓缩滤液，得到标题化合物（148mg，淡黄色固体）。

[0906] MS (ESI pos.) m/z : 339([M+H]+)。

[0907] ·参考例P－C09：2-[4-(3-氯苯基)-1-(4-乙烯基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[0908] 【化127】

[0909]

[0910] 在氮气流下，在参考例P－C08得到的化合物（148mg）、HOBt·H2O（100mg）、异丙基胺（0.06mL）的THF（4mL）溶液中，加入EDC·HCl（130mg），在室温下搅拌17小时。在反应液中加入CHCl3后，用饱和NH4Cl水溶液、水、Brine洗涤，用MgSO4干燥后，过滤除去干燥剂，在减压条件下浓缩滤液。将得到的残渣用硅胶柱色谱法（SNAP Cartridge HP-Sil 50g、移动相：n-Hexane/EtOAc＝50/50～20/80；v/v）精制，得到标题化合物（130mg，无色固体）。

[0911] MS (ESI pos.) m/z : 380([M+H]+)。

[0912] ·参考例P－C10：2-{4-(3-氯苯基)-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-吡唑-3-基}-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[0913] 【化128】

[0914]

[0915] 按照与参考例P－A04同样的方法，由参考例P－C09（130mg）得到标题化合物（120mg，淡黄色固体）。

[0916] MS (ESI pos.) m/z : 398([M+H]+)。

[0917] ·参考例P－C11：(2E)-1-(4-溴苯基)-2-[1-(3-氯苯基)乙叉]肼的合成

[0918] 【化129】

[0919]

[0920] 在1-(3-氯苯基)乙酮（1.0g）、(4-溴苯基)肼盐酸盐（1.6g）的EtOH悬浊液（18mL）中，加入乙酸（0.36mL），在外部温度100℃下搅拌3小时。在反应液中加入EtOAc，用NaHCO3水溶液中和后，分离有机层。将得到的有机层用饱和NaHCO3水溶液中和后，分离有机层。用MgSO4干燥得到的有机层后，过滤除去干燥剂，在减压条件下浓缩滤液，得到标题化合物（3.0g，淡褐色油状物）。

[0921] MS (ESI neg.) m/z : 323([M]+)。

[0922] ·参考例P－C12：1-(4-溴苯基)-3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲醛的合成

[0923] 【化130】

[0924]

[0925] 在冰冷条件下，在氧氯化磷（1.8mL）的DMF（3mL）溶液中，加入参考例P－C11得到的化合物（2.1g）的DMF溶液（6mL），在外部温度80℃下搅拌3小时。用冰冷却后，将反应液滴加至饱和NaHCO3水溶液中后，过滤收集析出的固体，干燥，得到标题化合物（2.3g，淡褐色固体）。

[0926]

[0927] ·参考例P－C13：[1-(4-溴苯基)-3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇的合成

[0928] 【化131】

[0929]

[0930] 在参考例P－C12得到的化合物（2.3g）的MeOH溶液（32mL）中，在冰冷条件下，少量多次加入NaBH（4 540mg）后，在室温下搅拌1小时。在冰冷条件下，在反应液中加入盐酸（2M，60mL）后，减压蒸馏除去MeOH。用EtOAc萃取水层后，用Brine洗涤得到的有机层，用MgSO4干燥后，过滤除去干燥剂，在减压条件下浓缩滤液，得到标题化合物（2.4g，褐色无定形）。

[0931] MS (ESI pos.) m/z : 363([M+H]+)。

[0932] ·参考例P－C14：1-(4-溴苯基)-4-(氯甲基)-3-(3-氯苯基)-1H-吡唑的合成

[0933] 【化132】

[0934]

[0935] 在参考例P－C13得到的化合物（2.4g）的CHCl3溶液（32mL）中，加入亚硫酰氯（0.92mL），加热回流3小时。在减压条件下浓缩反应液，得到标题化合物（2.5g，褐色无定形）。

[0936] MS (ESI pos.) m/z : 381([M+H]+)。

[0937] ·参考例P－C15：[1-(4-溴苯基)-3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]乙腈的合成

[0938] 【化133】

[0939]

[0940] 按照与参考例P－C06同样的方法，由参考例P－C14得到的化合物（2.5g）得到标题化合物（1.5g，淡黄色固体）。

[0941] MS (ESI pos.) m/z : 372([M+H]+)。

[0942] ·参考例P－C16：[1-(4-溴苯基)-3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]乙酸的合成

[0943] 【化134】

[0944]

[0945] 在参考例P－C15得到的化合物（1.5g）的二氧六环溶液（16mL）中，加入盐酸（6M，8mL）后，加热回流48小时。追加HCl－二氧六环溶液（4M，8mL），加热回流72小时。在反应液中加入EtOAc，分离有机层后，用水、Brine洗涤有机层，用MgSO4干燥后，过滤除去干燥剂，在减压条件下浓缩滤液，得到标题化合物（1.6g，淡褐色固体）。

[0946] MS (ESI neg.) m/z : 389([M-H]-)。

[0947] ·参考例P－C17：2-[1-(4-溴苯基)-3-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[0948] 【化135】

[0949]

[0950] 按照与参考例P－C09同样的方法，由参考例P－C16得到的化合物（1.4g）得到标题化合物（1.1g，淡褐色固体）。

[0951] MS (ESI pos.) m/z : 432([M+H]+)。

[0952] ·参考例P－C18：2-[3-(3-氯苯基)-1-(4-乙烯基苯基)-1H-吡唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[0953] 【化136】

[0954]

[0955] 按照与参考例P－A03同样的方法，由参考例P－C17得到的化合物（1.6g）得到标题化合物（1.4g，淡黄色固体）。

[0956] MS (ESI pos.) m/z : 380([M+H]+)。

[0957] ·参考例P－C19：2-{3-(3-氯苯基)-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-吡唑-4-基}-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[0958] 【化137】

[0959]

[0960] 按照与参考例P－A04同样的方法，由参考例P－C18得到的化合物（1.1g）得到标题化合物（1.1g，淡褐色无定形）。

[0961] MS (ESI pos.) m/z : 420([M+Na]+)。

[0962] ·参考例P－C20：1-(4-甲氧基苯基)丙-2-炔-1-酮的合成

[0963] 【化138】

[0964]

[0965] 在1-(4-甲氧基苯基)丙-2-炔-1-醇（12g）的CHCl3溶液（160mL）中，加入二氧化锰（85g），在室温下搅拌2小时。用硅藻土（注册商标）过滤除去不溶物，在减压条件下浓缩滤液后，将得到的残渣用n-Hexane搅拌洗涤，得到标题化合物（7.8g，黄色固体）。

[0966] MS (ESI pos.) m/z : 161([M+H]+)。

[0967] ·参考例P－C21：1-(3-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑的合成

[0968] 【化139】

[0969]

[0970] 在参考例P－C19得到的化合物（3.0g）、 (3-氯苯基)肼 盐酸盐（3.4g）的MeOH悬浊液（120mL）中，加入浓盐酸（1.8mL），在室温下搅拌26小时后，在外部温度60℃下搅拌2小时。在减压条件下浓缩反应液后，在得到的残渣中加入EtOAc，用水、Brine洗涤。用MgSO4干燥有机层后，过滤除去干燥剂，在减压条件下浓缩滤液后，将得到的残渣用硅胶柱色谱法（SNAP Cartridge HP-Sil 50g、移动相：n-Hexane/EtOAc＝100/0～85/15；v/v）精制，得到标题化合物（2.8g，淡黄色固体）。

[0971] MS (ESI pos.) m/z : 285([M+H]+)。

[0972] ·参考例P－C22：1-(3-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成

[0973] 【化140】

[0974]

[0975] 在二异丙基胺（870mg）的THF溶液（40mL）中，在冰冷条件下滴加2.6M n-BuLi（3.3mL）己烷溶液，搅拌10分钟。将反应液冷却至-60℃后，加入参考例P－C21得到的化合物（2.2g）的THF溶液（10mL），搅拌30分钟。在干冰的Et2O混合物中，使用套管滴加反应溶液后，搅拌过夜。在反应溶液中加入水、EtOAc后，用1M NaOH水溶液萃取。将得到的水层用1M盐酸调节至pH＝4后，用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机层后，过滤除去干燥剂，在减压条件下浓缩滤液，得到标题化合物（1.2g，淡黄色固体）。

[0976] MS (ESI pos.) m/z : 329([M+H]+)。

[0977] ·参考例P－C23：[1-(3-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]乙酸的合成

[0978] 【化141】

[0979]

[0980] 在参考例P－C22得到的化合物（1.5g）的CHCl（3 45mL）悬浊液中，在冰浴中，加入草酰氯（0.78mL）和DMF（1滴），搅拌1小时。浓缩反应液后，在得到的残渣中加入THF/MeCN混合液（1/1；v/v，45mL），在0℃下加入TMSCH2N（2 2mol/L Et2O溶液，4.5mL），搅拌1小时。浓缩后，加入1，4－二氧六环/水混合液（1/1；v/v，45mL），加入乙酸银（230mg）后在60℃下搅拌1小时。浓缩后，加入饱和NaHCO3水溶液，在室温下搅拌1小时。硅藻土（注册商标）过滤反应液后，在滤液中加入EtOAc进行稀释后，用水、Brine洗涤有机层，用MgSO4干燥后，过滤除去干燥剂，在减压条件下浓缩滤液，得到标题化合物（1.6g，淡褐色固体）。

[0981] MS (ESI pos.) m/z : 343([M+H]+)。

[0982] ·参考例P－C24：2-[1-(3-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[0983] 【化142】

[0984]

[0985] 按照与参考例P－C09同样的方法，由参考例P－C23得到的化合物（1.6g）得到标题化合物（780mg，淡黄色固体）。

[0986] MS (ESI pos.) m/z : 384([M+H]+)。

[0987] ·参考例P－C25：2-[1-(3-氯苯基)-3-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[0988] 【化143】

[0989]

[0990] 按照与参考例P－A27同样的方法，由参考例P－C24得到的化合物（780mg）得到标题化合物（750mg，淡褐色固体）。

[0991] MS (ESI pos.) m/z : 370([M+H]+)。

[0992] ·参考例P－C26：4-{1-(3-氯苯基)-5-[2-氧代-2-(丙烷-2-基氨基)乙基]-1H-吡唑-3-基}苯基 三氟甲磺酸酯的合成

[0993] 【化144】

[0994]

[0995] 按照与参考例P－C04同样的方法，由参考例P－C25得到的化合物（750mg）得到标题化合物（270mg，淡黄色油状物）。

[0996] MS (ESI pos.) m/z : 502([M+H]+)。

[0997]  ·参考例P－C27：2-[1-(3-氯苯基)-3-(4-乙烯基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[0998] 【化145】

[0999]

[1000] 按照与参考例P－A03同样的方法，由参考例P－C26得到的化合物（270mg）得到标题化合物（75mg，淡黄色固体）。

[1001] MS (ESI pos.) m/z : 380([M+H]+)。

[1002] ·参考例P－C28：2-{1-(3-氯苯基)-3-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[1003] 【化146】

[1004]

[1005] 按照与参考例P－A04同样的方法，由参考例P－C27得到的化合物（75mg）得到标题化合物（79mg，淡黄色固体）。

[1006] MS (ESI pos.) m/z : 398([M+H]+)。

[1007] ·参考例P－C29：(2E)-1-(4-溴苯基)-3-(3-氯苯基)丙-2-烯-1-酮的合成

[1008] 【化147】

[1009]

[1010] 在3-氯苯甲醛（3.0g）、1-(4-溴苯基)乙酮（4.5g）的MeOH溶液（125mL）中，加入甲醇钠（1.2g），在室温下搅拌60小时。在反应液中加入稀盐酸（0.5M，125mL），过滤收集析出的固体，干燥，得到标题化合物（6.8g，淡黄色固体）。

[1011] MS (ESI pos.) m/z : 321([M+H]+)。

[1012] ·参考例P－C30：[3-(4-溴苯基)-5-(3-氯苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯的合成

[1013] 【化148】

[1014]

[1015] 将参考例P－C29得到的化合物（4.4g）、 2-肼基乙酸乙酯盐酸盐（2.2g）的EtOH溶液（70mL）加热回流4小时。在减压条件下浓缩反应液后，在外部温度60℃下搅拌2小时。在减压条件下浓缩反应液后，在得到的残渣中加入EtOAc，用水、Brine洗涤。用MgSO4干燥有机层后，过滤除去干燥剂，在减压条件下浓缩滤液，得到标题化合物（5.7g，淡黄色油状物）。

[1016] MS (ESI pos.) m/z : 421([M+H]+)。

[1017] ·参考例P－C31：[3-(4-溴苯基)-5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯的合成

[1018] 【化149】

[1019]

[1020] 在参考例P－C30得到的化合物（5.7g）的甲苯溶液（130mL）中，加入2,3-二氯-5,6-二氰基对苯醌（5.2g），在外部温度100℃下搅拌1小时。过滤反应液后，在滤液中加入EtOAc进行稀释后，用水、Brine洗涤。用MgSO4干燥有机层后，过滤除去干燥剂，在减压条件下浓缩滤液后，将得到的残渣用硅胶柱色谱法（SNAP Cartridge KP-NH、移动相：n-Hexane/EtOAc＝90/10～70/30；v/v）、（SNAP Cartridge HP-Sil 50g、移动相：n-Hexane/EtOAc＝80/20～70/30；v/v）依次精制，得到标题化合物（3.6g，淡黄色固体）。

[1021] MS (ESI pos.) m/z : 419([M+H]+)。

[1022] ·参考例P－C32：[3-(4-溴苯基)-5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]乙酸的合成

[1023] 【化150】

[1024]

[1025] 在参考例P－C31得到的化合物（3.6g）的THF溶液（40mL）中加入NaOH水溶液（2.5M，8mL），在室温下搅拌2小时。在反应液中加入盐酸（2.0M），调节至pH4后，用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机层后，过滤除去干燥剂，在减压条件下浓缩滤液，得到标题化合物（3.3g，淡黄色固体）。

[1026] MS (ESI pos.) m/z : 391([M+H]+)。

[1027] ·参考例P－C33：2-[3-(4-溴苯基)-5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[1028] 【化151】

[1029]

[1030] 按照与参考例P－C09同样的方法，由参考例P－C32得到的化合物（3.3g）得到标题化合物（3.1g，无色固体）。

[1031] MS (ESI pos.) m/z : 432([M+H]+)。

[1032] ·参考例P－C34：2-[5-(3-氯苯基)-3-(4-乙烯基苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[1033] 【化152】

[1034]

[1035] 按照与参考例P－A03同样的方法，由参考例P－C33得到的化合物（3.1g）得到标题化合物（1.3g，淡褐色固体）。

[1036] MS (ESI pos.) m/z : 380([M+H]+)。

[1037] ·参考例P－C35：2-{5-(3-氯苯基)-3-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[1038] 【化153】

[1039]

[1040] 按照与参考例P－A04同样的方法，由参考例P－C34得到的化合物（1.3g）得到标题化合物（1.4g，淡黄色固体）。

[1041] MS (ESI pos.) m/z : 398([M+H]+)。

[1042] ·参考例P－C36：4-溴-N-[2-(3-氯苯基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺的合成

[1043] 【化154】

[1044]

[1045] 在2-氨基-1-(3-氯苯基)乙酮盐酸盐（2.0g）的CHCl3溶液（24mL）中，在冰冷条件下加入饱和NaHCO3水溶液（48mL）、4-溴苯甲酰氯（3.2g），搅拌2小时。分离有机层，用MgSO4干燥后，过滤除去干燥剂，在减压条件下浓缩滤液，得到标题化合物（3.2g，无色固体）。

[1046] MS (ESI pos.) m/z : 352([M+H]+)。

[1047] ·参考例P－C37：3-[(4-溴苯甲酰基)氨基]-4-(3-氯苯基)-4-氧代丁酸乙酯的合成

[1048] 【化155】

[1049]

[1050] 在参考例P－C36得到的化合物（1.1g）的DMF溶液（10mL）中，在－50℃下加入氢化钠（160mg），搅拌30分钟后，加入2-溴乙酸乙酯（0.39mL），在冰冷条件下搅拌30分钟。在反应液中加入水后，加入EtOAc稀释。分离有机层后，用Brine洗涤。用MgSO4干燥有机层后，过滤除去干燥剂，在减压条件下浓缩滤液，将得到的残渣用硅胶柱色谱法（SNAP Cartridge HP-Sil、移动相：n-Hexane/EtOAc/CHCl3＝80/20/3～70/30/3；v/v/v）依次进行精制，得到标题化合物（460mg，淡黄色油状物）。

[1051] MS (ESI pos.) m/z : 438([M+H]+)。

[1052] ·参考例P－C38：[2-(4-溴苯基)-5-(3-氯苯基)-1,3-噁唑-4-基]乙酸乙酯的合成

[1053] 【化156】

[1054]

[1055] 在参考例P－C37得到的化合物（460mg）的DMF溶液（10mL）中，在冰冷条件下，加入氧氯化磷（0.39mL），搅拌4小时。将反应液加入到EtOAc、冰水的混合物中。分离有机层后，用Brine洗涤。用MgSO4干燥有机层后，过滤除去干燥剂，在减压条件下浓缩滤液，得到标题化合物（441mg，淡黄色固体）。

[1056] MS (ESI pos.) m/z : 420([M+H]+)。

[1057] ·参考例P－C39：[2-(4-溴苯基)-5-(3-氯苯基)-1,3-噁唑-4-基]乙酸的合成

[1058] 【化157】

[1059]

[1060] 按照与参考例P－C32同样的方法，由参考例P－C38得到的化合物（3.2g）得到标题化合物（3.0g，淡黄色固体）。

[1061] MS (ESI pos.) m/z : 392([M+H]+)。

[1062] ·参考例P－C40：2-[2-(4-溴苯基)-5-(3-氯苯基)-1,3-噁唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[1063] 【化158】

[1064]

[1065] 按照与参考例P－C09同样的方法，由参考例P－C39得到的化合物（3.0g）得到标题化合物（2.3g，无色固体）。

[1066] MS (ESI pos.) m/z : 433([M+H]+)。

[1067] ·参考例P－C41：2-[5-(3-氯苯基)-2-(4-乙烯基苯基)-1,3-噁唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[1068] 【化159】

[1069]

[1070] 按照与参考例P－A03同样的方法，由参考例P－C40得到的化合物（2.3g）得到标题化合物（1.3g，淡褐色固体）。

[1071] MS (ESI pos.) m/z : 381([M+H]+)。

[1072] ·参考例P－C42：2-{5-(3-氯苯基)-2-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1,3-噁唑-4-基}-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[1073] 【化160】

[1074]

[1075] 按照与参考例P－A04同样的方法，由参考例P－C41得到的化合物（1.3g）得到标题化合物（1.3g，淡黄色固体）。

[1076] MS (ESI pos.) m/z : 399([M+H]+)。

[1077] ·参考例P－C43：4-(3-氯苯基)-4-羟基丁-2-炔酸甲酯的合成

[1078] 【化161】

[1079]

[1080] 在丙炔酸甲酯（3.6g）的THF溶液（100mL）中，在－78℃下加入n-BuLi（2.7M，16mL），搅拌30分钟后，滴加3-氯苯甲醛（4.0g）的THF溶液（20mL）。搅拌1小时后，加入乙酸（20mL），然后用水洗涤反应液。用EtOAc萃取水层后，合并有机层，用饱和NaHCO3水溶液、Brine洗涤。用MgSO4干燥有机层后，过滤除去干燥剂，在减压条件下浓缩滤液，将得到的残渣用硅胶柱色谱法（SNAP Cartridge HP-Sil、移动相：n-Hexane/EtOAc＝90/10～70/30；v/v）精制，得到标题化合物（4.6g，淡红色油状物）。

[1081]

[1082] ·参考例P－C44：[4-(3-氯苯基)-2-(4-碘苯基)-1,3-噁唑-5-基]乙酸甲酯的合成

[1083] 【化162】

[1084]

[1085] 在参考例P－C43得到的化合物（4.4g）与4-碘苯甲腈（4.5g）的混合物中，在冰冷条件下加入浓硫酸（2.1mL），在室温下搅拌3小时。在反应液中加入CHCl3后，用水、Brine洗涤。用MgSO4干燥有机层后，过滤除去干燥剂，在减压条件下浓缩滤液，将得到的残渣用硅胶柱色谱法（SNAP Cartridge HP-Sil、移动相：n-Hexane/EtOAc＝95/5～80/20；v/v）精制，得到标题化合物（2.3g，淡红色油状物）。

[1086] MS (ESI pos.) m/z : 454([M+H]+)。

[1087] ·参考例P－C45：[4-(3-氯苯基)-2-(4-碘苯基)-1,3-噁唑-5-基]乙酸的合成

[1088] 【化163】

[1089]

[1090] 按照与参考例P－C32同样的方法，由参考例P－C44得到的化合物（3.5g）得到标题化合物（3.3g，淡黄色固体）。

[1091] MS (ESI pos.) m/z : 440([M+H]+)。

[1092] ·参考例P－C46：3-氯苯基)-2-(4-碘苯基)-1,3-噁唑-5-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[1093] 【化164】

[1094]

[1095] 按照与参考例P－C09同样的方法，由参考例P－C45得到的化合物（3.3g）得到标题化合物（3.1g，无色固体）。

[1096] MS (ESI pos.) m/z : 481([M+H]+)。

[1097] ·参考例P－C47：2-[4-(3-氯苯基)-2-(4-乙烯基苯基)-1,3-噁唑-5-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[1098] 【化165】

[1099]

[1100] 按照与参考例P－A03同样的方法，由参考例P－C46得到的化合物（3.1g）得到标题化合物（1.6g，淡褐色固体）。

[1101] MS (ESI pos.) m/z : 381([M+H]+)。

[1102] ·参考例P－C48：2-{4-(3-氯苯基)-2-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1,3-噁唑-5-基}-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[1103] 【化166】

[1104]

[1105] 按照与参考例P－A04同样的方法，由参考例P－C47得到的化合物（1.6g）得到标题化合物（1.7g，淡黄色固体）。

[1106] MS (ESI pos.) m/z : 399([M+H]+)。

[1107] ·参考例P－C49：3-氯-3-(3-氯苯基)-2-氧代丙酸甲酯的合成

[1108] 【化167】

[1109]

[1110] 在3-氯苯甲醛（10g）与3,3-二氯-2-氧代丙酸甲酯（9.6mL）的叔丁基甲基醚溶液（70mL）中，在冰冷条件下加入甲醇钠（4.8g），在70℃下搅拌17小时。在反应液中加入EtOAc后，用水、Brine洗涤。用MgSO4干燥有机层后，过滤除去干燥剂，在减压条件下浓缩滤液，得到标题化合物（18g，褐色油状物）。

[1111] MS (ESI neg.) m/z : 245([M-H]-)。

[1112] ·参考例P－C50：2-(4-溴苯基)-5-(3-氯苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸甲酯的合成

[1113] 【化168】

[1114]

[1115] 在参考例P－C49得到的化合物（7.0g）的MeOH溶液（150mL）中，加入4-溴硫代苯甲酰胺（6.1g），在70℃下搅拌2小时。放冷后，过滤收集析出的固体，得到标题化合物（4.9g，无色固体）。

[1116] MS (ESI pos.) m/z : 408([M+H]+)。

[1117] ·参考例P－C51：2-(4-溴苯基)-5-(3-氯苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸的合成

[1118] 【化169】

[1119]

[1120] 按照与参考例P－C32同样的方法，由参考例P－C50得到的化合物（4.9g）得到标题化合物（4.7g，淡黄色固体）。

[1121] MS (ESI pos.) m/z : 394([M+H]+)。

[1122] ·参考例P－C52：[2-(4-溴苯基)-5-(3-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]乙酸的合成

[1123] 【化170】

[1124]

[1125] 按照与参考例P－C23同样的方法，由参考例P－C51得到的化合物（210mg）得到标题化合物（220mg，淡褐色固体）。

[1126] MS (ESI pos.) m/z : 408([M+H]+)。

[1127] ·参考例P－C53：2-[2-(4-溴苯基)-5-(3-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[1128] 【化171】

[1129]

[1130] 按照与参考例P－C09同样的方法，由参考例P－C52得到的化合物（220mg）得到标题化合物（85mg，淡黄色固体）。

[1131] MS (ESI pos.) m/z : 449([M+H]+)。

[1132] ·参考例P－C54：2-[5-(3-氯苯基)-2-(4-乙烯基苯基)-1,3-噻唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[1133] 【化172】

[1134]

[1135] 按照与参考例P－A03同样的方法，由参考例P－C53得到的化合物（1.9g）得到标题化合物（820mg，淡黄色固体）。

[1136] MS (ESI pos.) m/z : 397([M+H]+)。

[1137] ·参考例P－C55：2-{5-(3-氯苯基)-2-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1,3-噻唑-4-基}-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[1138] 【化173】

[1139]

[1140] 按照与参考例P－A04同样的方法，由参考例P－C54得到的化合物（820mg）得到标题化合物（830mg，淡黄色固体）。

[1141] MS (ESI pos.) m/z : 415([M+H]+)。

[1142] ·参考例P－C56：2-(3-溴苯基)-5-(3-氯苯基)噻唑-4-甲酸甲酯的合成

[1143] 【化174】

[1144]

[1145] 按照与参考例P－C50同样的方法，由参考例P－C49得到的化合物（7.0g）和3-溴硫代苯甲酰胺（4.9g）得到标题化合物（4.1g，无色固体）。

[1146] MS (ESI pos.) m/z : 408([M+H]+)。

[1147] ·参考例P－C57：2-(3-溴苯基)-5-(3-氯苯基)噻唑-4-甲酸的合成

[1148] 【化175】

[1149]

[1150] 按照与参考例P－C32同样的方法，由参考例P－C56得到的化合物（4.1g）得到标题化合物（3.9g，淡黄色固体）。

[1151] MS (ESI pos.) m/z : 394([M+H]+)。

[1152] ·参考例P－C58：2-(2-(3-溴苯基)-5-(3-氯苯基)噻唑-4-基)乙酸的合成

[1153] 【化176】

[1154]

[1155] 按照与参考例P－C23同样的方法，由参考例P－C57得到的化合物（3.9g）得到标题化合物（4.1g，淡褐色固体）。

[1156] MS (ESI pos.) m/z : 408([M+H]+)。

[1157] ·参考例P－C59：2-(2-(3-溴苯基)-5-(3-氯苯基)噻唑-4-基)-N-异丙基乙酰胺的合成

[1158] 【化177】

[1159]

[1160] 按照与参考例P－C09同样的方法，由参考例P－C58得到的化合物（4.1g）得到标题化合物（2.3g，淡黄色固体）。

[1161] MS (ESI pos.) m/z : 449([M+H]+)。

[1162] ·参考例P－C60：2-(5-(3-氯苯基)-2-(3-乙烯基苯基)噻唑-4-基)-N-异丙基乙酰胺的合成

[1163] 【化178】

[1164]

[1165] 按照与参考例P－A03同样的方法，由参考例P－C59得到的化合物（2.3g）得到标题化合物（650mg，淡黄色固体）。

[1166] MS (ESI pos.) m/z : 397([M+H]+)。

[1167] ·参考例P－C61：2-(5-(3-氯苯基)-2-(3-(2-羟基乙基)苯基)噻唑-4-基)-N-异丙基乙酰胺的合成

[1168] 【化179】

[1169]

[1170] 按照与参考例P－A04同样的方法，由参考例P－C60得到的化合物（650mg）得到标题化合物（660mg，淡黄色固体）。

[1171] MS (ESI pos.) m/z : 415([M+H]+)。

[1172] ·参考例P－C62：4-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯胺的合成

[1173] 【化180】

[1174]

[1175] 在2-(4-氨基苯基)乙醇（1.0g）、iPr2NEt（1.5mL）的DMF溶液（15mL）中，加入叔丁基氯二苯基硅烷（2.1mL），在室温下搅拌17小时。在反应液中加入EtOAc后，用水、Brine洗涤。用MgSO4干燥有机层后，过滤除去干燥剂，在减压条件下浓缩滤液，将得到的残渣用硅胶柱色谱法（SNAP Cartridge HP-Sil、移动相：n-Hexane/EtOAc＝90/10～70/30；v/v）精制，得到标题化合物（2.1g，淡黄色油状物）。

[1176] MS (ESI pos.) m/z : 376([M+H]+)。

[1177]  ·参考例P－C63：3-溴-1-[4-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]-1H-吡咯-2,5-二酮的合成

[1178] 【化181】

[1179]

[1180] 在参考例P－C62得到的化合物（5.0g）的乙酸溶液（45mL）中，加入3-溴呋喃-2,5-二酮（2.6g），在80℃下搅拌4小时。在减压条件下浓缩反应液，将得到的残渣用硅胶柱色谱法（SNAP Cartridge HP-Sil、移动相：n-Hexane/EtOAc＝95/5～85/15；v/v）精制，得到标题化合物（4.5g，淡褐色油状物）。

[1181] MS (ESI pos.) m/z : 534, 536([M+H]+)。

[1182] ·参考例P－C64：三丁基(3-氯苯基)锡烷的合成

[1183] 【化182】

[1184]

[1185] 在(3-氯苯基)溴化镁的THF溶液（0.5M，30mL）中，在冰冷条件下加入三丁基氯化锡（4.3mL），在室温下搅拌5小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液、EtOAc，分离有机层。用MgSO4干燥得到的有机层后，过滤除去干燥剂，在减压条件下浓缩滤液，将得到的残渣用硅胶柱色谱法（SNAP Cartridge HP-Sil、移动相：n-Hexane）精制，得到标题化合物（5.6g，无色油状物）。

[1186]

[1187] ·参考例P－C65：1-[4-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]-3-(3-氯苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮的合成

[1188] 【化183】

[1189]

[1190] 在参考例P－C63得到的化合物（2.0g）与参考例P－C64得到的化合物（2.3g）的二氧六环溶液（18mL）中，加入Pd（PPh3）（4 430mg），在100℃下搅拌17小时。硅藻土（注册商标）过滤反应液后，在滤液中加入EtOAc进行稀释，然后用水、Brine洗涤有机层，用MgSO4干燥后，过滤除去干燥剂，在减压条件下浓缩滤液。将得到的残渣用硅胶柱色谱法（SNAP Cartridge HP-Sil、移动相：n-Hexane/EtOAc＝90/10～70/30；v/v）精制，得到标题化合物（1.0g，淡红色油状物）。

[1191] MS (ESI pos.) m/z : 588([M+Na]+)。

[1192] ·参考例P－C66：1-[4-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]-3-氯-4-(3-氯苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮的合成

[1193] 【化184】

[1194]

[1195] 在参考例P－C65得到的化合物（900mg）的亚硫酰氯溶液（8.0mL）中，加入吡啶（0.26mL），在60℃下搅拌1小时。在减压条件下浓缩反应液后，加入甲苯，过滤除去不溶物，在减压条件下浓缩得到的滤液。将得到的残渣用硅胶柱色谱法（SNAP Cartridge HP-Sil、移动相：n-Hexane/EtOAc＝90/10～80/20；v/v）精制，得到标题化合物（630mg，淡黄色无定形）。

[1196] MS (ESI pos.) m/z : 622([M+Na]+)。

[1197] ·参考例P－C67：{1-[4-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]-4-(3-氯苯基)-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基}丙二酸二叔丁酯的合成

[1198] 【化185】

[1199]

[1200] 在丙二酸二叔丁酯（480mg）的THF溶液（5.0mL）中，在冰冷条件下加入氢化钠（88mg），搅拌30分钟后，滴加参考例P－C66得到的化合物（630mg）的THF溶液（5.0mL）。在室温下搅拌1小时后，在反应液中加入CHCl3、水。分离有机层，用MgSO4干燥后，过滤除去干燥剂，在减压条件下浓缩滤液。将得到的残渣用硅胶柱色谱法（SNAP Cartridge HP-Sil、移动相：n-Hexane/EtOAc＝90/10～80/20；v/v）精制，得到标题化合物（770mg，淡黄色油状物）。

[1201] MS (ESI neg.) m/z : 778([M-H]-)。

[1202] ·参考例P－C68：{4-(3-氯苯基)-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基}乙酸的合成

[1203] 【化186】

[1204]

[1205] 在参考例P－C67得到的化合物（669mg）的CHCl3溶液（4.50mL）中，加入三氟乙酸（4.50mL），在室温下搅拌17小时。浓缩反应液，得到标题化合物的粗产物（535mg，淡黄色油状物）。

[1206] MS (ESI pos.) m/z : 386([M+H]+)。

[1207] ·参考例P－C69：2-{4-(3-氯苯基)-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基}-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[1208] 【化187】

[1209]

[1210] 按照与参考例P－C09同样的方法，由参考例P－C68得到的化合物（49mg）得到标题化合物（16mg，淡黄色油状物）。

[1211] MS (ESI pos.) m/z : 427([M+H]+)。

[1212] ·参考例P－C70：2-[(4-溴苯基)氨基]-1-(3-氯苯基)乙酮的合成

[1213] 【化188】

[1214]

[1215] 将3－氯苯甲酰甲基溴（3.0g）、4－溴苯胺（2.2g）、NaHCO（3 1.1g）的MeCN（30mL）悬浊液在室温下搅拌14小时，在外部温度60℃下搅拌4小时。放冷后，在反应液中加入水、EtOAc，分液后，用Brine洗涤。将水层用EtOAc萃取2次，用Na2SO4干燥有机层后，过滤除去干燥剂，在减压条件下浓缩滤液。在得到的固体中加入n-Hexane，在外部温度60℃下搅拌1小时。放冷后过滤收集固体，干燥，得到标题化合物（3.5g，淡褐色固体）。

[1216] MS (ESI pos.) m/z : 324, 326([M+H]+)。

[1217] ·参考例P－C71：1-(4-溴苯基)-4-(3-氯苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮的合成

[1218] 【化189】

[1219]

[1220] 在参考例P－C70得到的化合物（4.1g）和氰酸钾（17g）中加入乙酸（115mL），在外部温度60℃下搅拌2小时。放冷后，在反应液中加入水，过滤收集生成的固体，干燥，得到标题化合物（4.8g，无色固体）。

[1221] MS (ESI pos.) m/z : 351([M+H]+)。

[1222] ·参考例P－C72：2-[3-(4-溴苯基)-5-(3-氯苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[1223] 【化190】

[1224]

[1225] 按照与参考例P－A02同样的方法，由参考例P－C71得到的化合物（1.7g）得到标题化合物（1.7g，淡褐色固体）。

[1226] MS (ESI pos.) m/z : 448, 450([M+H]+)。

[1227] ·参考例P－C73：2-[5-(3-氯苯基)-3-(4-乙烯基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[1228] 【化191】

[1229]

[1230] 按照与参考例P－A03同样的方法，由参考例P－C72得到的化合物（1.7g）得到标题化合物（0.69g，淡褐色固体）。

[1231] MS (ESI pos.) m/z : 396([M+H]+)。

[1232] ·参考例P－C74：2-{5-(3-氯苯基)-3-[4-(2-羟基乙基)苯基]-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基}-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[1233] 【化192】

[1234]

[1235] 按照与参考例P－A04同样的方法，由参考例P－C73得到的化合物（0.69g）得到标题化合物（0.24g，淡褐色固体）。

[1236] MS (ESI pos.) m/z : 414([M+H]+)。

[1237] ·参考例P－C75：(1E)-1-(3-氯苯基)-1-(羟基亚氨基)丙烷-2-酮的合成

[1238] 【化193】

[1239]

[1240] 在3－氯苯基丙酮（5.0g）的EtOH（100mL）溶液中加入20%乙醇钠－EtOH溶液（14mL），在冰冷条件下缓慢加入亚硝酸异戊酯（5.9mL），在冰冷条件下搅拌2小时。在反应液中加入乙醚、水进行分液。将水层用1M盐酸水溶液调节至pH3附近后，用EtOAc萃取，用Brine洗涤。用Na2SO4干燥有机层后，过滤除去干燥剂，在减压条件下浓缩滤液。将得到的残渣用柱色谱法（SNAP Cartridge KP-NH 55g、移动相：CHCl3/MeOH＝100/0～95/5；v/v）精制，得到标题化合物（4.2g，无色固体）。

[1241] MS (ESI neg.) m/z : 196([M-H]-)。

[1242] ·参考例P－C76：1,3,5-三(4-溴苯基)-1,3,5-六氢三嗪（triazinane）的合成

[1243] 【化194】

[1244]

[1245] 在4－溴苯胺（5.0g）、多聚甲醛（1.2g）中加入甲苯（50mL），在外部温度110℃下搅拌2小时。将反应液放冷后，在减压条件下浓缩。加入EtOAc，加热回流30分钟后，放冷，过滤收集生成的固体，干燥，得到标题化合物（1.8g，无色固体）。在减压条件下浓缩母液，加入己烷/EtOAc＝6/1；v/v的混合溶剂，在60℃下搅拌30分钟后，放冷，在室温下搅拌16小时。过滤收集生成的固体，干燥，得到标题化合物（2.2g，无色固体）。

[1246]  MS (ESI pos.) m/z : 550, 552([M+H]+)。

[1247] ·参考例P－C77：1-(4-溴苯基)-4-(3-氯苯基)-5-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮的合成

[1248] 【化195】

[1249]

[1250] 在参考例P－C75得到的化合物（2.0g）、参考例P－C76得到的化合物（1.9g）中，加入EtOH（60mL），在外部温度100℃下搅拌16小时。放冷后，在减压条件下浓缩，加入EtOH（15mL），在外部温度100℃下搅拌30小时。放冷后，过滤收集生成的固体，用冷EtOH洗涤，干燥，得到标题化合物（1.4g，无色固体）。

[1251] MS (ESI pos.) m/z : 363([M+H]+)。

[1252] ·参考例P－C78：2-[3-(4-溴苯基)-5-(3-氯苯基)-4-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[1253] 【化196】

[1254]

[1255] 按照与参考例P－A02同样的方法，由参考例P－C77得到的化合物（0.70g）得到标题化合物（0.94g，淡褐色固体）。

[1256] MS (ESI pos.) m/z : 462, 464([M+H]+)。

[1257] ·参考例P－C79：2-[5-(3-氯苯基)-3-(4-乙烯基苯基)-4-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[1258] 【化197】

[1259]

[1260] 按照与参考例P－A03同样的方法，由参考例P－C78得到的化合物（0.42g）得到标题化合物（0.29g，淡褐色固体）。

[1261] MS (ESI pos.) m/z : 410([M+H]+)。

[1262] ·参考例P－C80：2-{5-(3-氯苯基)-3-[4-(2-羟基乙基)苯基]-4-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基}-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[1263] 【化198】

[1264]

[1265] 按照与参考例P－A04同样的方法，由参考例P－C79得到的化合物（0.29g）得到标题化合物（0.11g，无色固体）。

[1266] MS (ESI pos.) m/z : 428([M+H]+)。

[1267] ·参考例P－C81：4-溴-N'-(3-氯苯基)苯甲酰肼的合成

[1268] 【化199】

[1269]

[1270] 在(3-氯苯基)肼 盐酸盐（5.0g）、Et3N（8.6mL）的CHCl3溶液（80mL）中，在冰浴条件下，加入4-溴苯甲酰氯（6.1g）的CHCl3悬浊液（40mL），在室温下搅拌过夜。在冰浴中，在反应液中加入水（100mL）、饱和NaHCO3水溶液（30mL），分离有机层后，将水层用CHCl3萃取2次。将合并的有机层在减压条件下浓缩。将得到的残渣用IPE（80mL）搅拌洗涤，过滤收集，得到标题化合物（6.3g，淡桃色固体）。

[1271] MS (ESI pos.) m/z : 327([M+H]+)。

[1272] ·参考例P－C82：4-溴-N-(3-氯苯基)苯甲肼酰氯（benzenecarbohydrazonoyl chloride）的合成

[1273] 【化200】

[1274]

[1275] 在参考例P－C81得到的化合物（2.0g）的MeCN悬浊液（40mL）中，加入三苯基膦（1.9g）、四氯化碳（1.1g），在室温下搅拌过夜。将反应液加热至40℃后，放冷，加入三苯基膦（1.6g）、四氯化碳（0.6mL），在室温下搅拌24小时。在减压条件下浓缩反应液，将得到的残渣用硅胶柱色谱法（SNAP Cartridge HP-Sil 50g、移动相：n-Hexane/EtOAc＝95/5～80/20；v/v）精制，得到标题化合物（1.9g，无色固体）。

[1276]  MS (ESI neg.) m/z : 341, 343([M-H]-)。

[1277] ·参考例P－C83：2-[3-(4-溴苯基)-1-(3-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[1278] 【化201】

[1279]

[1280] 在参考例P－C82得到的化合物（1.1g）的MeCN悬浊液（55mL）中，加入Et3N（1.1mL）、3-氨基-N-(丙烷-2-基)丙酰胺盐酸盐（0.64g），在室温下搅拌3小时。在减压条件下浓缩反应液，在得到的残渣中加入MeCN（50mL）、碳酸银（1.3g），在遮光条件下，在50℃下搅拌4小时，在60℃下搅拌4小时。放冷后，加入碳酸银（0.44g），在60℃下搅拌4小时。放冷后，在减压条件下浓缩反应液，然后将得到的残渣用硅胶柱色谱法（SNAP Cartridge HP-Sil 25g、移动相：n-Hexane/EtOAc＝88/12～0/100；v/v）精制，将得到的化合物用IPE洗涤后，过滤收集固体，得到标题化合物（990mg，无色固体）。

[1281] MS (ESI pos.) m/z : 433([M+H]+)。

[1282] ·参考例P－C84：2-[1-(3-氯苯基)-3-(4-乙烯基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[1283] 【化202】

[1284]

[1285] 按照与参考例P－A03同样的方法，由参考例P－C83得到的化合物（282mg）得到标题化合物（65mg，无色固体）。

[1286] MS (ESI pos.) m/z : 381([M+H]+)。

[1287] ·参考例P－C85：2-{1-(3-氯苯基)-3-[4-(2-羟基乙基)苯基]-1H-1,2,4-三唑-5-基}-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[1288] 【化203】

[1289]

[1290] 按照与参考例P－A04同样的方法，由参考例P－C84得到的化合物（65mg）得到标题化合物（57mg，无色固体）。

[1291] MS (ESI pos.) m/z : 399([M+H]+)。

[1292] ·参考例P－D01：1-氟-4-异氰酸基-2-甲氧基苯的合成

[1293] 【化204】

[1294]

[1295] 在4-氟-3-甲氧基苯胺（3.0g）的甲苯溶液（60mL）中，在冰冷条件下，加入三光气（4.5g），在110℃下搅拌过夜。浓缩反应液，得到标题化合物的粗产物（浓紫色油状物）。

[1296] ·参考例P－D02：3-{2-[(4-氟-3-甲氧基苯基)氨基甲酰基]肼基}-3-氧代丙酸乙酯的合成

[1297] 【化205】

[1298]

[1299] 在3-肼基-3-氧代丙酸乙酯（3.2g）的THF溶液（80mL）中，在冰冷条件下，加入参考例P－D01得到的粗产物（3.7g），在室温下搅拌过夜。浓缩反应液，将得到的残渣用硅胶柱色谱法（SNAP Cartridge HP-Sil 100g、移动相：CHCl3/MeOH＝99/1～80/20；v/v）精制，得到标题化合物（3.8g，淡紫色固体）。

[1300]

[1301] ·参考例P－D03：[4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]乙酸的合成

[1302] 【化206】

[1303]

[1304] 将参考例P－D02得到的化合物（3.7g）的3.0M NaOH水溶液（30mL）在120℃下搅拌3天。放冷后，在反应液中加入浓盐酸，调节至pH＝1后，在0℃下搅拌1小时。过滤收集生成的固体，用水洗涤固体后，进行干燥，得到标题化合物（2.9g，淡黄色固体）。

[1305] MS (ESI pos.) m/z : 268([M+H]+)。

[1306] ·参考例P－D04：2-[4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[1307] 【化207】

[1308]

[1309] 在参考例P－D03得到的化合物（800mg）的DMF悬浊液（8mL）中，在室温下加入HOBt·H2O（590mg）、EDC·HCl（740mg），搅拌15分钟。在反应液中加入异丙基胺（0.60mL）后，在50℃下搅拌3小时。放冷后，在冰冷条件下，在反应液中加入水、CHCl3后，分离有机层。用相分离器（Phase Separator）过滤得到的有机层，在减压条件下浓缩滤液。将得到的残渣用硅胶柱色谱法（SNAP Cartridge HP-Sil 25g、移动相：CHCl3/MeOH＝99/1～85/15；v/v）精制，得到标题化合物（400mg，无色固体）。

[1310] MS (ESI pos.) m/z : 309([M+H]+)。

[1311] ·参考例P－D05：N-叔丁基-2-[4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]乙酰胺的合成

[1312] 【化208】

[1313]

[1314] 将参考例P－D03得到的化合物（100mg）、叔丁胺（0.08mL）、HATU（210mg）、iPr2NEt（0.13mL）、THF（1.5mL）的混合物在室温下搅拌5小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液（20mL）、CHCl3，分液后，用CHCl（3 20mL×3次）萃取水层。将合并的有机层用MgSO4干燥后，过滤除去干燥剂，在减压条件下浓缩滤液。将得到的残渣用硅胶柱色谱法（SNAP Cartridge KP-Sil、移动相：CHCl3/MeOH/NH4OH＝99/1/0.1～95/5/0.5；v/v/v）精制，得到标题化合物（65mg、淡紫色无定形）。

[1315] MS (ESI pos.) m/z : 323([M+H]+)。

[1316] ·参考例P－D06：3-{2-[(3-氯苯基)氨基甲酰基]肼基}-3-氧代丙酸乙酯的合成

[1317] 【化209】

[1318]

[1319] 按照与参考例P－D02同样的方法，由1-氯-3-异氰酸基苯（5.0mL）和3-肼基-3-氧代丙酸乙酯（6.0g）得到标题化合物（12g，淡褐色固体）。

[1320] MS (ESI pos.) m/z : 300([M+H]+)。

[1321] ·参考例P－D07：[4-(3-氯苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]乙酸的合成

[1322] 【化210】

[1323]

[1324] 按照与参考例P－D03同样的方法，由参考例P－D06得到的化合物（3.0g）得到标题化合物（1.2g，无色固体）。

[1325] MS (ESI pos.) m/z : 254([M+H]+)。

[1326] ·参考例P－D08：2-[4-(3-氯苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[1327] 【化211】

[1328]

[1329] 按照与参考例P－D04同样的方法，由参考例P－D07得到的化合物（1.0g）得到标题化合物（960mg，无色固体）。

[1330] MS (ESI pos.) m/z : 295([M+H]+)。

[1331] ·参考例P－D09：N-叔丁基-2-[4-(3-氯苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]乙酰胺的合成

[1332] 【化212】

[1333]

[1334] 将参考例P－D07得到的化合物（400mg）、叔丁胺（0.26mL）、HATU（900mg）、iPr2NEt（0.81mL）、DMF（10mL）的混合物在室温下搅拌过夜，在室温下静置5天。加入1M盐酸（40mL）和EtOAc（20mL），分液后，用EtOAc（20mL，5回）萃取水层。合并有机层，用1M盐酸（30mL）、水（30mL）、Brine洗涤后，在减压条件下浓缩。将得到的残渣用硅胶柱色谱法（SNAP Cartridge HP-Sil 25g、移动相：CHCl3/MeOH＝99/1～90/10；v/v）精制，将得到的固体用EtOAc和n-Hexane的混合溶剂（EtOAc/n-Hexane＝1/1；v/v）搅拌洗涤，过滤收集，得到标题化合物（310mg，无色固体）。

[1335] MS (ESI pos.) m/z : 309([M+H]+)。

[1336] ·参考例P－D10：3-{2-[(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]肼基}-3-氧代丙酸乙酯的合成

[1337] 【化213】

[1338]

[1339] 按照与参考例P－D02同样的方法，由2-氯-1-氟-4-异氰酸基苯（11g）和3-肼基-3-氧代丙酸乙酯（9.4g）得到标题化合物（15g，无色固体）。

[1340]

[1341] ·参考例P－D11：[4-(3-氯-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]乙酸的合成

[1342] 【化214】

[1343]

[1344] 将参考例P－D10得到的化合物（650mg）的3.0M NaOH水溶液（14mL）在120℃下搅拌2小时。放冷后，用Et2O洗涤反应液。在水层中加入浓盐酸，调节至pH＝1后，在0℃下搅拌30分钟。过滤收集生成的固体，用水洗涤固体后，进行干燥，得到标题化合物（400mg，淡橙色固体）。

[1345]

[1346] ·参考例P－D12：2-[4-(3-氯-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[1347] 【化215】

[1348]

[1349] 按照与参考例P－D04同样的方法，由参考例P－D07得到的化合物（3.0g）得到标题化合物（2.5g，无色固体）。

[1350] MS (ESI pos.) m/z : 313([M+H]+)。

[1351] ·参考例P－D13：N-叔丁基-2-[4-(3-氯-4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]乙酰胺的合成

[1352] 【化216】

[1353]

[1354] 按照与参考例P－D05同样的方法，由参考例P－D07得到的化合物（1.8g）得到标题化合物（1.3g，无色固体）。

[1355] MS (ESI pos.) m/z : 327([M+H]+)。

[1356] ·参考例P－D14：3-{2-[(3-甲氧基苯基)氨基甲酰基]肼基}-3-氧代丙酸乙酯的合成

[1357] 【化217】

[1358]

[1359] 按照与参考例P－D02同样的方法，由1-异氰酸基-3-甲氧基苯（5.0g）和3-肼基-3-氧代丙酸乙酯（4.4g）得到标题化合物（8.5g，无色无定形）。

[1360] MS (ESI pos.) m/z : 296([M+H]+)。

[1361] ·参考例P－D15：[4-(3-甲氧基苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]乙酸的合成

[1362] 【化218】

[1363]

[1364] 按照与参考例P－D03同样的方法，由参考例P－D14得到的化合物（8.4g）得到标题化合物（3.8g，淡黄色固体）。

[1365] MS (ESI pos.) m/z : 250([M+H]+)。

[1366] ·参考例P－D16：2-[4-(3-甲氧基苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[1367] 【化219】

[1368]

[1369] 按照与参考例P－D04同样的方法，由参考例P－D15得到的化合物（800mg）得到标题化合物（720mg，无色固体）。

[1370] MS (ESI pos.) m/z : 291([M+H]+)。

[1371] ·参考例P－D17：N-叔丁基-2-[4-(3-甲氧基苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]乙酰胺的合成

[1372] 【化220】

[1373]

[1374] 按照与参考例P－D09同样的方法，由参考例P－D15得到的化合物（400mg）得到标题化合物（370mg，无色无定形）。

[1375] MS (ESI pos.) m/z : 305([M+H]+)。

[1376] ·参考例P－D18：3-氧代-3-(2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}肼基)丙酸乙酯的合成

[1377] 【化221】

[1378]

[1379] 按照与参考例P－D02同样的方法，由1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯（5.0g）和3-肼基-3-氧代丙酸乙酯（3.9g）得到标题化合物（7.0g，无色无定形）。

[1380] ·参考例P－D19：{5-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}乙酸的合成

[1381] 【化222】

[1382]

[1383] 按照与参考例P－D03同样的方法，由参考例P－D06得到的化合物（6.8g）得到标题化合物（1.5g，无色固体）。

[1384] MS (ESI pos.) m/z : 288([M+H]+)。

[1385] ·参考例P－D20：2-{5-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[1386] 【化223】

[1387]

[1388] 按照与参考例P－D04同样的方法，由参考例P－D07得到的化合物（800mg）得到标题化合物（520mg，无色固体）。

[1389] MS (ESI pos.) m/z : 329([M+H]+)。

[1390] ·参考例P－D21：2-{4-(3-氯苯基)-1-[4-(2-羟基乙基)苯基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基}-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[1391] 【化224】

[1392]

[1393] 在氮气流下，将参考例P－D08得到的化合物（2.8g）、2-(4-溴苯基)乙醇（1.4mL）、碘化铜（1.8g）、磷酸三钾（4.0g）、trans－N，N’－二甲基－1，2－环己烷二胺（1.5mL）的1，4－二氧六环（70mL）悬浊液在外部温度100℃下搅拌4小时。放冷后，加入20%氨水、CHCl3，分离有机层后，将水层用CHCl3萃取2次。将合并的有机层用水、20%氨水洗涤后，用MgSO4干燥后，过滤除去干燥剂，在减压条件下浓缩滤液。将得到的残渣用硅胶柱色谱法（REVELERIS 
80g Silica Cartridge、移动相：n-Hexane/CHCl3/MeOH＝50/50/0～0/100/0～0/90/10；v/v/v）精制。将得到的粗精制物用EtOAc和n-Hexane的混合溶剂（EtOAc/n-Hexane＝1/1；v/v）搅拌洗涤，得到标题化合物（2.5g，淡灰色固体）。

[1394] MS (ESI pos.) m/z : 415([M+H]+)。

[1395] ·参考例P－D22：2-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(4-(2-羟基乙基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)-N-异丙基乙酰胺的合成

[1396] 【化225】

[1397]

[1398] 按照与参考例P－D21同样的方法，由参考例P－D12得到的化合物（500mg）得到标题化合物（430mg，无色固体）。

[1399] MS (ESI pos.) m/z : 433([M+H]+)。

[1400] ·实施例A－01：2－[2－（3－氯苯基）－4－｛4－[2－（哌啶－1－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺的合成

[1401] 【化226】

[1402]

[1403] 在参考例P－A04得到的化合物（533mg）的CHCl（3 11mL）溶液中，加入Et3N（0.28mL），在冰冷条件下加入MsCl（0.12mL），在室温下搅拌2个半小时。在冰冷条件下，加入水后，用CHCl3萃取，在减压条件下浓缩滤液。将得到的残渣用OH硅胶柱色谱法（移动相：CHCl3/EtOAc＝70/30；v/v）精制，得到甲磺酰基化合物（414mg，无色固体）。

[1404] 将得到的甲磺酰基化合物（102mg）、哌啶（0.042mL）、iPr2NEt（0.073mL）、MeCN（2.0mL）的混合物用微波（microwave）（100℃，1个半小时）进行反应。用反相柱色谱法（移动相：0.1% TFA MeCN/H2O＝10/90～90/10；v/v）精制。将级分用饱和NaHCO3水溶液中和，用CHCl3萃取，用相分离器（Phase Separator）过滤。在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物（65mg，无色固体）。

[1405] MS (ESI pos.) m/z : 465([M+H]+)。

[1406]

[1407] 按照与实施例A－01同样的方法，由参考例P－A04、参考例P－A08、参考例P－A12合成以下化合物。

[1408] ·实施例A－02：2－[2－（3－氯苯基）－4－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1409] 【化227】

[1410]

[1411]

[1412]

[1413] 。

[1414] ·实施例A－03：2－[2－（3－氯苯基）－4－｛4－[2－（2－氧杂－6－氮杂螺[3.3]庚烷-6－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1415] 【化228】

[1416]

[1417]

[1418] 。

[1419] ·实施例A－04：2－[2－（3－氯苯基）－4－｛4－[2－（4－羟基哌啶－1－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1420] 【化229】

[1421]

[1422]

[1423] 。

[1424] ·实施例A－05：2－[2－（3－氯苯基）－4－｛4－[2－（3－羟基哌啶－1－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1425] 【化230】

[1426]

[1427]

[1428] 。

[1429] ·实施例A－06：2－[2－（3－氯苯基）－4－｛4－[2－（3－羟基吡咯烷－1－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1430] 【化231】

[1431]

[1432]

[1433] 。

[1434] ·实施例A－07：2－[2－（3－氯苯基）－4－（4－｛2－[3－（羟基甲基）吡咯烷－1－基]乙基｝苯基）－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1435] 【化232】

[1436]

[1437]

[1438] 。

[1439] ·实施例A－08：2－[2－（3－氯苯基）－4－｛4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1440] 【化233】

[1441]

[1442]

[1443] 。

[1444] ·实施例A－09：2－[2－（4－氟－3－甲氧基苯基）－4－｛4－[2－（哌啶－1－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1445] 【化234】

[1446]

[1447]

[1448] 。

[1449] ·实施例A－10：2－[2－（4－氟－3－甲氧基苯基）－4－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1450] 【化235】

[1451]

[1452]

[1453] 。

[1454] ·实施例A－11：2－[2－（4－氟－3－甲氧基苯基）－4－｛4－[2－（吡咯烷－1－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1455] 【化236】

[1456]

[1457]

[1458] 。

[1459] ·实施例A－12：2－[2－（4－氟－3－甲氧基苯基）－4－（4－｛2－[（2R）－2－甲基吡咯烷－1－基]乙基｝苯基）－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1460] 【化237】

[1461]

[1462]

[1463] 。

[1464] ·实施例A－13：2－[4－｛4－[2－（3－氰基哌啶－1－基）乙基]苯基｝－2－（4－氟－3－甲氧基苯基）－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1465] 【化238】

[1466]

[1467]

[1468] 。

[1469] ·实施例A－14：2－[4－｛4－[2－（4－氰基哌啶－1－基）乙基]苯基｝－2－（4－氟－3－甲氧基苯基）－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1470] 【化239】

[1471]

[1472]

[1473] 。

[1474] ·实施例A－15：2－[2－（4－氟－3－甲氧基苯基）－4－｛4－[2－（3－羟基－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺[1475] 【化240】

[1476]

[1477]

[1478]

[1479] 。

[1480] ·实施例A－16：2－[4－｛4－[2－（3－氰基氮杂环丁烷－1－基）乙基]苯基｝－2－（4－氟－3－甲氧基苯基）－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1481] 【化241】

[1482]

[1483]

[1484] 。

[1485] ·实施例A－17：2－[2－（4－氟－3－甲氧基苯基）－4－｛4－[2－（3－甲氧基吡咯烷－1－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1486] 【化242】

[1487]

[1488]

[1489]

[1490] 。

[1491] ·实施例A－18：2－[2－（4－氟－3－甲氧基苯基）－4－｛4－[2－（3－甲氧基哌啶－1－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1492] 【化243】

[1493]

[1494]

[1495] 。

[1496] ·实施例A－19：2－[4－｛4－[2－（3－氟氮杂环丁烷－1－基）乙基]苯基｝－2－（4－氟－3－甲氧基苯基）－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1497] 【化244】

[1498]

[1499]

[1500] 。

[1501] ·实施例A－20：2－[4－｛4－[2－（2，6－二甲基吗啉－4－基）乙基]苯基｝－2－（4－氟－3－甲氧基苯基）－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1502] 【化245】

[1503]

[1504]

[1505] 。

[1506] ·实施例A－21：2－[2－（4－氟－3－甲氧基苯基）－4－｛4－[2－（3－甲基吡咯烷－1－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1507] 【化246】

[1508]

[1509]

[1510] 。

[1511] ·实施例A－22：2－[2－（4－氟－3－甲氧基苯基）－4－｛4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺[1512] 【化247】

[1513]

[1514]

[1515] 。

[1516] ·实施例A－23：2－[2－（4－氟－3－甲氧基苯基）－4－｛4－[2－（1，4－氧杂氮杂环庚烷－4－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1517] 【化248】

[1518]

[1519]

[1520] 。

[1521] ·实施例A－24：2－[2－（4－氟－3－甲氧基苯基）－4－｛4－[2－（4－甲氧基哌啶－1－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1522] 【化249】

[1523]

[1524]

[1525] 。

[1526] ·实施例A－25：2－[4－｛4－[2－（3，5－二甲基吗啉－4－基）乙基]苯基｝－2－（4－氟－3－甲氧基苯基）－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1527] 【化250】

[1528]

[1529]

[1530] 。

[1531] ·实施例A－26：2－[2－（3－氯苯基）－4－｛5－[2－（吗啉－4－基）乙基]吡啶－2－基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1532] 【化251】

[1533]

[1534]

[1535] 。

[1536] ·实施例A－27：2－[2－（3－氯苯基）－4－｛5－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]吡啶－2－基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺[1537] 【化252】

[1538]

[1539]

[1540] 。

[1541] ·实施例A－28：2－[2－（6－甲氧基吡啶－2－基）－4－｛4－[2－（哌啶－1－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺的合成

[1542] 【化253】

[1543]

[1544] 在参考例P－A16得到的化合物（90mg）的CHCl（3 4mL）溶液中，加入哌啶（0.06mL）、乙酸（0.06mL），在室温下搅拌片刻后，加入三乙酰氧基硼氢化钠（136mg），直接搅拌过夜。在冰浴中，用饱和NaHCO3水溶液进行中和，用CHCl3萃取。用相分离器（Phase Separator）过滤有机层，在减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法（SNAP Cartridge HP-Sil 10g、移动相：CHCl3/MeOH＝99/1～90/10；v/v）精制。将精制物用混合溶剂（EtOAc/n-Hexane＝1/6；v/v）洗涤，过滤收集固体，得到标题化合物（20mg，无色固体）。

[1545]

[1546] 按照与实施例A－28同样的方法，由参考例P－A16、参考例P－A20、参考例P－A22得到的化合物合成以下化合物。

[1547] ·实施例A－29：2－[2－（6－甲氧基吡啶－2－基）－4－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1548] 【化254】

[1549]

[1550]

[1551] 。

[1552] ·实施例A－30：2－[2－（3－氯苯基）－4－｛6－[2－（吗啉－4－基）乙基]吡啶－3－基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1553] 【化255】

[1554]

[1555]

[1556] 。

[1557] ·实施例A－31：2－[4－｛4－[2－（二乙基氨基）乙基]苯基｝－2－（4－氟－3－甲氧基苯基）－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1558] 【化256】

[1559]

[1560]

[1561] 。

[1562] ·实施例A－32：2－[4－（4－｛2－[乙基（2－甲氧基乙基）氨基]乙基｝苯基）－2－（4－氟－3－甲氧基苯基）－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1563] 【化257】

[1564]

[1565]

[1566] 。

[1567] ·实施例A－33：2－[2－（3－氯苯基）－4－｛4－[2－（哌啶－1－基）乙氧基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺的合成

[1568] 【化258】

[1569]

[1570] 将参考例P－A24得到的化合物（60mg）、1－哌啶乙醇（0.06mL）、氰基亚甲基三丁基正膦（94mg）、甲苯（2.0mL）的混合物在氮气环境中，在外部温度90℃下搅拌4小时。放冷后，再加入1－哌啶乙醇（0.03mL）、氰基亚甲基三丁基正膦（47mg），在外部温度90℃下搅拌6小时。放冷后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用柱色谱法（SNAP Cartridge KP-Sil 25g、移动相：CHCl3/MeOH＝98/2～90/10；v/v）精制。将得到的粗精制物用Et2O洗涤，得到标题化合物（39mg，无色固体）。

[1571]

[1572]

[1573] 按照与实施例A－33同样的方法，由参考例P－A27合成以下化合物。

[1574] ·实施例A－34：2－[2－（3－氯苯基）－4－｛3－[2－（哌啶－1－基）乙氧基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1575] 【化259】

[1576]

[1577]

[1578] 。

[1579] ·实施例A－35：2－[2－（3－氯苯基）－4－｛3－[3－（哌啶－1－基）丙氧基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1580] 【化260】

[1581]

[1582]

[1583] 。

[1584] ·实施例A－36：2－[2－（3－甲氧基苯基）－5－甲基－4－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺的合成

[1585] 【化261】

[1586]

[1587] 将参考例P－A30得到的化合物（86mg）、4－（2－吗啉基乙基）苯基硼酸（166mg）、Pd（PPh3）（4 54mg）、2M Na2CO3水溶液（0.24mL）、混合溶剂（2.5mL，甲苯/MeOH＝5/3；v/v）的混合物在外部温度100℃下搅拌17小时。放冷后，再加入4－（2－吗啉基乙基）苯基硼酸（83mg）、Pd（PPh3）（4 27mg），在外部温度100℃下搅拌5小时。放冷后，用CHCl3稀释，用水洗涤。用MgSO4干燥有机层后，在减压条件下浓缩。将得到的残渣用中性OH型硅胶柱色谱法（移动相：CHCl3/MeOH＝97/3～90/10；v/v）精制，用IPE洗涤，得到标题化合物（12mg，无色固体）。

[1588]

[1589]

[1590] 按照与实施例A－36同样的方法，由参考例P－A32、参考例P－A33、参考例P－A34、参考例P－A35、参考例P－A36、参考例P－A43、参考例P－A46、参考例P－A65得到的化合物合成以下化合物。

[1591] ·实施例A－37：2－[2－（3－甲氧基苯基）－4－｛4－[2－（哌啶－1－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1592] 【化262】

[1593]

[1594]

[1595] 。

[1596] ·实施例A－38：2－[2－（3－甲氧基苯基）－4－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1597] 【化263】

[1598]

[1599]

[1600]

[1601] 。

[1602] ·实施例A－39：2－[2－（3－氯－4－氟苯基）－4－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1603] 【化264】

[1604]

[1605]

[1606] 。

[1607] ·实施例A－40：2－[2－（5－甲氧基吡啶－3－基）－4－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1608] 【化265】

[1609]

[1610]

[1611] 。

[1612] ·实施例A－41：2－[2－（2－甲氧基吡啶－4－基）－4－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1613] 【化266】

[1614]

[1615]

[1616] 。

[1617] ·实施例A－42：2－[2－（3－甲氧基苯基）－4－｛4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1618] 【化267】

[1619]

[1620]

[1621] 。

[1622] ·实施例A－43：2－[2－（3－氯苯基）－4－｛2－氟－4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1623] 【化268】

[1624]

[1625]

[1626] 。

[1627] ·实施例A－44：2－[2－（3－氯苯基）－4－｛4－[2－（吗啉－4－基）丙基]苯基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1628] 【化269】

[1629]

[1630]

[1631] 。

[1632] ·实施例A－45：2－[2－（3－氯苯基）－4－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]－2－氧代吡啶－1（2H）－基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺的合成

[1633] 【化270】

[1634]

[1635] 将参考例P－A36得到的化合物（481mg）、参考例P－A69得到的化合物、碘化铜（52mg）、磷酸三钾（516mg）、4，7－二甲氧基－1，10－邻菲咯啉（phenanthroline）（98mg）的DMF（8.0mL）的混合物在外部温度100℃下搅拌2天。放冷后，用反相柱色谱法（移动相：0.1% TFA MeCN/H2O＝10/90～90/10；v/v）精制。将级分用饱和NaHCO3水溶液中和，用CHCl3萃取，用相分离器（Phase Separator）过滤。在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物
（155mg，无色固体）。

[1636]

[1637] ·实施例A－46：2－[2－（3－氯苯基）－4－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]－2－氧代哌嗪－1－基｝－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺的合成

[1638] 【化271】

[1639]

[1640] 将参考例P－A37得到的化合物（100mg）、4－（2－氯乙基）吗啉 盐酸盐（52mg）、iPr2NEt（0.14mL）、MeCN（2.0mL）的混合物在外部温度100℃下搅拌过夜。放冷后，在减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法（SNAP Cartridge HP-Sil 10g、移动相：CHCl3/MeOH＝98/2～90/10；v/v）精制，用混合溶剂（EtOAc/n-Hexane＝1/6；v/v）洗涤，过滤收集固体，得到标题化合物（25mg，无色固体）。

[1641]

[1642] ·实施例A－47：2－（3－氯苯基）－N－[4－（吗啉－4－基）环己基]－1－[2－氧代－2－（丙烷－2－基氨基）乙基]－1H－咪唑－4－甲酰胺的合成

[1643] 【化272】

[1644]

[1645] 按照与实施例A－28同样的方法，由参考例P－A39得到的化合物（61mg）得到标题化合物（45mg，无色固体）。

[1646]

[1647]

[1648] ·实施例A－48：2－（3－氯苯基）－N－甲基－N－[4－（吗啉－4－基）环己基]－1－[2－氧代－2－（丙烷－2－基氨基）乙基]－1H－咪唑－4－甲酰胺的合成

[1649] 【化273】

[1650]

[1651] 按照与实施例A－28同样的方法，由参考例P－A40得到的化合物（105mg）得到标题化合物（56mg，无色固体）。

[1652]

[1653] ·实施例A－49：2－[2－（3－氯苯基）－4－（｛3－[2－（吗啉－4－基）乙基]吡咯烷－1－基｝羰基）－1H－咪唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺的合成

[1654] 【化274】

[1655]

[1656] 按照与实施例A－01同样的方法，由参考例P－A41得到的化合物（98mg）得到标题化合物（50mg，无色无定形）。

[1657]

[1658] 按照与实施例A－36同样的方法，由参考例P－B02得到的化合物与参考例P－A43得到的化合物、4-(2-吗啉基乙基)苯基硼酸和4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯硼酸频哪醇酯合成以下化合物。

[1659] ·实施例B－01：2－[5－（3－氯苯基）－3－｛4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]苯基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺[1660] 【化275】

[1661]

[1662]

[1663]

[1664] 。

[1665] ·实施例B－02：2－[5－（3－氯苯基）－3－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1666] 【化276】

[1667]

[1668]

[1669] 。

[1670] ·实施例B－03：2－[5－（3－氯苯基）－3－｛4－[（4－甲基哌嗪－1－基）甲基]苯基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1671] 【化277】

[1672]

[1673]

[1674]

[1675] 。

[1676] ·实施例B－04：2－[5－（3－氯苯基）－3－｛5－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]吡啶－2－基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺的合成

[1677] 【化278】

[1678]

[1679] 将参考例P－A62得到的化合物（99mg）、参考例P－B04得到的化合物（70mg）、Pd（PPh3）（4 23mg）、DMF（3.0mL）的混合物在氮气环境中，在外部温度95℃下搅拌3小时。放冷后，再加入Pd（PPh3）（4 23mg），在外部温度95℃下搅拌4小时。放冷后，再加入Pd（PPh3）（4 23mg），在外部温度95℃下搅拌2天。放冷后，加入水、饱和NaHCO3水溶液，用CHCl3萃取。用相分离器（Phase Separator）过滤有机层，在减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法（SNAP Cartridge HP-Sil 50g、移动相：CHCl3/MeOH＝98/2～85/15；v/v）精制。用Et2O洗涤精制物，得到标题化合物（27mg，无色固体）。

[1680]

[1681] 按照与实施例B－04同样的方法，由参考例P－A60、参考例P－A62、参考例P－B02、参考例P－B03、参考例P－B04、参考例P－B05、参考例P－B07、参考例P－B08得到的化合物合成以下化合物。

[1682] ·实施例B－05：2－[5－（3－甲氧基苯基）－3－｛5－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]吡啶－2－基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1683] 【化279】

[1684]

[1685]

[1686] 。

[1687] ·实施例B－06：2－[5－（4－氟－3－甲氧基苯基）－3－｛5－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]吡啶－2－基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1688] 【化280】

[1689]

[1690]

[1691]

[1692] 。

[1693] ·实施例B－07：N－叔丁基－2－[5－（3－甲氧基苯基）－3－｛5－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]吡啶－2－基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]乙酰胺

[1694] 【化281】

[1695]

[1696]

[1697] 。

[1698] ·实施例B－08：2－[5－（3－氯－4－氟苯基）－3－｛5－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]吡啶－2－基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1699] 【化282】

[1700]

[1701]

[1702] 。

[1703] ·实施例B－09：N－叔丁基－2－[5－（3－氯苯基）－3－｛5－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]吡啶－2－基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]乙酰胺[1704] 【化283】

[1705]

[1706]

[1707] 。

[1708] ·实施例B－10：2－[5－（3－氯苯基）－3－｛5－[2－（吗啉－4－基）乙基]吡啶－2－基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1709] 【化284】

[1710]

[1711]

[1712] 。

[1713] ·实施例B－11：N－叔丁基－2－[5－（3－氯苯基）－3－｛5－[2－（吗啉－4－基）乙基]吡啶－2－基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]乙酰胺

[1714] 【化285】

[1715]

[1716]

[1717] 。

[1718] ·实施例B－12：2－[5－（3－氯－4－氟苯基）－3－｛5－[2－（吗啉－4－基）乙基]吡啶－2－基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1719] 【化286】

[1720]

[1721]

[1722] 。

[1723] ·实施例B－13：2－[5－（4－氟－3－甲氧基苯基）－3－｛5－[2－（吗啉－4－基）乙基]吡啶－2－基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1724] 【化287】

[1725]

[1726]

[1727] 。

[1728] ·实施例B－14：N－叔丁基－2－[5－（3－甲氧基苯基）－3－｛5－[2－（吗啉－4－基）乙基]吡啶－2－基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]乙酰胺

[1729] 【化288】

[1730]

[1731]

[1732] 。

[1733] ·实施例B－15：2－[5－（3－甲氧基苯基）－3－｛5－[2－（吗啉－4－基）乙基]吡啶－2－基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺的合成

[1734] 【化289】

[1735]

[1736] 将参考例P－B04得到的化合物（100mg）、六甲基二锡（370mg）、Pd（PPh3）（4 33mg）、甲苯（3.0mL）的混合物在外部温度100℃下搅拌3天。放冷后，加入水，用EtOAc萃取。用Brine洗涤有机层，用Na2SO4干燥后，过滤除去干燥剂，在减压条件下蒸馏除去溶剂。

[1737] 将得到的残渣、参考例P－A59得到的化合物（95mg）、Pd（PPh3）（4 80mg）、DMF（2.5mL）的混合物在外部温度95℃下搅拌2天。放冷后，加入水、饱和NaHCO3水溶液，用CHCl3萃取。用Brine洗涤有机层，用相分离器（Phase Separator）过滤，在减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法（SNAP Cartridge HP-Sil、移动相：CHCl3/MeOH＝98/2～85/15；v/v）精制。用混合溶剂（EtOAc/n-Hexane＝1/4；v/v）洗涤精制物，得到标题化合物（68mg，无色固体）。

[1738]

[1739] 按照与实施例B－15同样的方法，由参考例P－B04得到的化合物与4-(4-溴苯乙基)吗啉、参考例P－A42、参考例P－A45、参考例P－A49和参考例P－A64合成以下的化合物。

[1740] ·实施例B－16：2－[5－（3－甲氧基苯基）－3－｛4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1741] 【化290】

[1742]

[1743]

[1744] 。

[1745] ·实施例B－17：2－[5－（3－甲氧基苯基）－3－｛4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）乙基]苯基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1746] 【化291】

[1747]

[1748]

[1749] 。

[1750] ·实施例B－18：2－[3－｛2－氟－4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－5－（3－甲氧基苯基）－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1751] 【化292】

[1752]

[1753]

[1754] 。

[1755] ·实施例B－19：2－[3－｛3－氟－4－[2－（吗啉－4－基）乙基]苯基｝－5－（3－甲氧基苯基）－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1756] 【化293】

[1757]

[1758]

[1759] 。

[1760] ·实施例B－20：2－[5－（3－甲氧基苯基）－3－｛4－[2－（3－氧杂－8－氮杂二环[3.2.1]辛－8－基）丙基]苯基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1761] 【化294】

[1762]

[1763]

[1764]

[1765] 。

[1766] 按照与实施例A－01同样的方法，由参考例P－B09得到的化合物合成以下化合物。

[1767] ·实施例B－21：2－[5－（3－甲氧基苯基）－3－｛4－[2－（吡咯烷－1－基）乙基]苯基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1768] ·实施例B－22：2－[3－｛4－[2－（3，6－二氢吡啶－1（2H）－基）乙基]苯基｝－5－（3－甲氧基苯基）－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1769] ·实施例B－23：2－[5－（3－甲氧基苯基）－3－｛4－[2－（4－甲基哌啶－1－基）乙基]苯基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1770] ·实施例B－24：2－[3－｛4－[2－（4－氰基哌啶－1－基）乙基]苯基｝－5－（3－甲氧基苯基）－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1771] ·实施例B－25：2－[5－（3－甲氧基苯基）－3－｛4－[2－（3－甲氧基哌啶－1－基）乙基]苯基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1772] ·实施例B－26：2－[3－（4－｛2－[4－（二甲基氨基）哌啶－1－基]乙基｝苯基）－5－（3－甲氧基苯基）－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1773] ·实施例B－27：2－[5－（3－甲氧基苯基）－3－｛4－[2－（八氢异喹啉－2（1H）－基）乙基]苯基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1774] ·实施例B－28：2－[5－（3－甲氧基苯基）－3－｛4－[2－（硫代吗啉－4－基）乙基]苯基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1775] ·实施例B－29：2－[3－（4－｛2－[（2R，6S）－2，6－二甲基吗啉－4－基]乙基｝苯基）－5－（3－甲氧基苯基）－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺[1776] ·实施例B－30：2－[5－（3－甲氧基苯基）－3－｛4－[2－（3－甲基吗啉－4－基）乙基]苯基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1777] ·实施例B－31：2－[3－｛4－[2－（3－乙基吗啉－4－基）乙基]苯基｝－5－（3－甲氧基苯基）－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1778] ·实施例B－32：2－[5－（3－甲氧基苯基）－3－｛4－[2－（4－甲基哌嗪－1－基）乙基]苯基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1779] ·实施例B－33：2－[3－｛4－[2－（4－乙酰基哌嗪－1－基）乙基]苯基｝－5－（3－甲氧基苯基）－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1780] ·实施例B－34：1－[2－（4－｛5－（3－甲氧基苯基）－1－[2－氧代－2－（丙烷－2－基氨基）乙基]－1H－1，2，4－三唑－3－基｝苯基）乙基]哌啶－4－甲酰胺

[1781] ·实施例B－35：2－[3－（4－｛2－[4－（乙酰基氨基）哌啶－1－基]乙基｝苯基）－5－（3－甲氧基苯基）－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1782] ·实施例B－36：2－[3－｛4－[2－（4－羟基－4－甲基哌啶－1－基）乙基]苯基｝－5－（3－甲氧基苯基）－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺[1783] ·实施例B－37：2－[5－（3－甲氧基苯基）－3－｛4－[2－（7－氧杂－2－氮杂螺[3.5]壬烷-2－基）乙基]苯基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺[1784] ·实施例B－38：2－[5－（3－甲氧基苯基）－3－（4－｛2－[4－（三氟甲基）哌啶－
1－基]乙基｝苯基）－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1785] ·实施例B－39：2－[3－｛4－[2－（4－氟哌啶－1－基）乙基]苯基｝－5－（3－甲氧基苯基）－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1786] ·实施例B－40：2－[3－｛4－[2－（4，4－二氟哌啶－1－基）乙基]苯基｝－5－（3－甲氧基苯基）－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1787] ·实施例B－41：2－[3－｛4－[2－（3，5－二甲基吗啉－4－基）乙基]苯基｝－5－（3－甲氧基苯基）－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺

[1788] ·实施例B－42：2－[5－（3－甲氧基苯基）－3－｛4－[2－（2－氧杂－6－氮杂螺[3.3]庚烷-6－基）乙基]苯基｝－1H－1，2，4－三唑－1－基]－N－（丙烷－2－基）乙酰胺[1789] 实施例B－21至B－42的LCMS的保留时间（Retention Time）（以下称为RT）、MS的测定结果如表1-1～表1-4所示。

[1790]

[1791]

[1792]

[1793]

[1794] 按照与实施例A－01同样的方法，由参考例P－C10、P－C19、P－C28、P－C35、P－C42、P－C48、P－C55、P－C61、P－C69、P－C74、P－C80、P－C85得到的化合物合成以下实施例C－01～C－22的化合物。

[1795] ·实施例C－01：2-[4-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙基]苯基}-1H-吡唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1796] ·实施例C－02：2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙基]苯基}-1H-吡唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1797] ·实施例C－03：2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-1H-吡唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1798] ·实施例C－04：2-[3-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙基]苯基}-1H-吡唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1799] ·实施例C－05：2-[1-(3-氯苯基)-3-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-1H-吡唑-5-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1800] ·实施例C－06：2-[5-(3-氯苯基)-3-{4-[2-(哌啶-1-基)乙基]苯基}-1H-吡唑-1-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1801] ·实施例C－07：2-[5-(3-氯苯基)-3-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-1H-吡唑-1-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1802] ·实施例C－08：2-[5-(3-氯苯基)-2-{4-[2-(哌啶-1-基)乙基]苯基}-1,3-噁唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1803] ·实施例C－09：2-[5-(3-氯苯基)-2-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-1,3-噁唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1804] ·实施例C－10：2-[4-(3-氯苯基)-2-{4-[2-(哌啶-1-基)乙基]苯基}-1,3-噁唑-5-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1805] ·实施例C－11：2-[4-(3-氯苯基)-2-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-1,3-噁唑-5-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1806] ·实施例C－12：2-[4-(3-氯苯基)-2-{4-[2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙基]苯基}-1,3-噁唑-5-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1807] ·实施例C－13：2-[5-(3-氯苯基)-2-{4-[2-(哌啶-1-基)乙基]苯基}-1,3-噻唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1808] ·实施例C－14：2-[5-(3-氯苯基)-2-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-1,3-噻唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1809] ·实施例C－15：2-[5-(3-氯苯基)-2-{4-[2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙基]苯基}-1,3-噻唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1810] ·实施例C－16：2-[5-(3-氯苯基)-2-{3-[2-(哌啶-1-基)乙基]苯基}-1,3-噻唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1811] ·实施例C－17：2-[5-(3-氯苯基)-2-{3-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-1,3-噻唑-4-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1812] ·实施例C－18：2-[4-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1813] ·实施例C－19：2-[5-(3-氯苯基)-3-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1814] ·实施例C－20：2-[5-(3-氯苯基)-4-甲基-3-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1815] ·实施例C－21：2-[1-(3-氯苯基)-3-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-1H-1,2,4-三唑-5-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1816] ·实施例C－22：2-[1-(3-氯苯基)-3-{4-[2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-1H-1,2,4-三唑-5-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1817] 实施例C－01～C－22的1H－NMR、MS的测定结果如表2－1～表2－4所示。

[1818]

[1819]

[1820]

[1821]

[1822] ·实施例D－01：2-[4-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺的合成

[1823] 【化295】

[1824]

[1825] 在氮气流下，将参考例P－D08得到的化合物（90mg）、4-(4-溴苯乙基)吗啉（91mg）、碘化铜（64mg）、磷酸三钾（130mg）、trans－N，N’－二甲基－1，2－环己烷二胺（0.055mL）的1，4－二氧六环（1.8mL）悬浊液在外部温度100℃下搅拌过夜。放冷后，硅藻土（注册商标）过滤反应液，用CHCl3洗涤残留的固体。浓缩滤液，用硅胶柱色谱法（SNAP Cartridge KP-NH 
28g、移动相：n-Hexane/CHCl3＝25/75；v/v）精制得到的残渣，将得到的化合物在混合溶剂中（n-Hexane/EtOAc＝6/1；v/v）洗涤后，过滤收集固体，得到标题化合物（77mg，无色固体）。

[1826]

[1827] 按照与实施例D－01同样的方法，使用参考例P－D04、参考例P－D05、参考例P－D08、参考例P－D09、参考例P－D12、参考例P－D13、参考例P－D16、参考例P－D17、参考例P－D20、参考例P－A42、参考例P－A47、参考例P－A49、参考例P－A50、参考例P－A52、参考例P－A54、参考例P－A55、参考例P－A56、参考例P－A57、参考例P－A59、参考例P－A61、参考例P－A63、参考例P－A64、参考例P－A66、参考例P－A67得到的化合物和4-(4-溴苯乙基)吗啉，合成以下化合物。

[1828] ·实施例D－02：2-[4-(3-氯苯基)-1-{5-[2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙基]吡啶-2-基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1829] ·实施例D－03：2-[4-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1830] ·实施例D－04：2-[4-(3-氯苯基)-1-{5-[2-(吗啉-4-基)乙基]吡啶-2-基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1831] ·实施例D－05：N-叔丁基-2-[4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]乙酰胺

[1832] ·实施例D－06：N-叔丁基-2-[4-(3-甲氧基苯基)-1-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]乙酰胺

[1833] ·实施例D－07：N-叔丁基-2-[4-(3-甲氧基苯基)-1-{4-[2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]乙酰胺

[1834] ·实施例D－08：N-叔丁基-2-[4-(3-甲氧基苯基)-1-{5-[2-(吗啉-4-基)乙基]吡啶-2-基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]乙酰胺

[1835] ·实施例D－09：N-叔丁基-2-[4-(3-甲氧基苯基)-1-{5-[2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙基]吡啶-2-基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]乙酰胺

[1836] ·实施例D－10：N-叔丁基-2-[4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{4-[2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]乙酰胺

[1837] ·实施例D－11：N-叔丁基-2-[4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{5-[2-(吗啉-4-基)乙基]吡啶-2-基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]乙酰胺

[1838] ·实施例D－12：N-叔丁基-2-[4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{5-[2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙基]吡啶-2-基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]乙酰
胺

[1839] ·实施例D－13：N-叔丁基-2-[4-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]乙酰胺

[1840] ·实施例D－14：N-叔丁基-2-[4-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]乙酰胺

[1841] ·实施例D－15：N-叔丁基-2-[4-(3-氯苯基)-1-{5-[2-(吗啉-4-基)乙基]吡啶-2-基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]乙酰胺

[1842] ·实施例D－16：N-叔丁基-2-[4-(3-氯苯基)-1-{5-[2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙基]吡啶-2-基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]乙酰胺

[1843] ·实施例D－17：2-[4-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(吗啉-4-基)丙基]苯基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1844] ·实施例D－18：2-[4-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙基]苯基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1845] ·实施例D－19：2-[4-(3-氯苯基)-1-{5-[2-(吗啉-4-基)丙基]吡啶-2-基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1846] ·实施例D－20：2-[4-(3-氯苯基)-1-{3-氟-4-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1847] ·实施例D－21：2-[4-(3-氯苯基)-1-{3-氟-4-[2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1848] ·实施例D－22：2-[4-(3-氯苯基)-1-{3-甲氧基-4-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1849] ·实施例D－23：2-[4-(3-氯苯基)-1-{3-甲氧基-4-[2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1850] ·实施例D－24：2-[4-(3-氯苯基)-1-{2-氟-4-[2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1851] ·实施例D－25：2-[4-(3-氯苯基)-1-{2-甲氧基-4-[2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1852] ·实施例D－26：2-[4-(3-氯-4-氟苯基)-1-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1853] ·实施例D－27：2-[4-(3-氯-4-氟苯基)-1-{4-[2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1854] ·实施例D－28：2-[4-(3-氯-4-氟苯基)-1-{5-[2-(吗啉-4-基)乙基]吡啶-2-基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1855] ·实施例D－29：2-[4-(3-氯-4-氟苯基)-1-{5-[2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙基]吡啶-2-基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1856] ·实施例D－30：N-叔丁基-2-[4-(3-氯-4-氟苯基)-1-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]乙酰胺

[1857] ·实施例D－31：N-叔丁基-2-[4-(3-氯-4-氟苯基)-1-{4-[2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]乙酰胺

[1858] ·实施例D－32：N-叔丁基-2-[4-(3-氯-4-氟苯基)-1-{5-[2-(吗啉-4-基)乙基]吡啶-2-基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]乙酰胺

[1859] ·实施例D－33：N-叔丁基-2-[4-(3-氯-4-氟苯基)-1-{5-[2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙基]吡啶-2-基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]乙酰胺

[1860] ·实施例D－34：2-[4-(3-氯苯基)-1-{5-[2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙基]吡啶-2-基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1861] ·实施例D－35：2-(1-{4-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯基}-5-氧代-4-[3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1862] ·实施例D－36：2-[4-(3-氯-4-氟苯基)-1-{4-[2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)丙基]苯基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1863] ·实施例D－37：2-[4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{4-[2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1864] ·实施例D－38：2-[4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{5-[2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙基]吡啶-2-基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1865] ·实施例D－39：2-[4-(3-甲氧基苯基)-1-{4-[2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1866] ·实施例D－40：2-[4-(3-甲氧基苯基)-1-{5-[2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙基]吡啶-2-基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1867] ·实施例D－41：2-[4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-{3-甲氧基-4-[2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-
2-基)乙酰胺

[1868] ·实施例D－42：2-[1-{3-甲氧基-4-[2-(3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)乙基]苯基}-4-(3-甲氧基苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1869] 实施例D－02至D－42的1H－NMR、MS的测定结果如表3－1～表3－7所示。

[1870]

[1871]

[1872]

[1873]

[1874]

[1875]

[1876]

[1877] 按照与实施例A－01同样的方法，使用参考例P－D21、参考例P－D22得到的化合物和相应的胺，合成以下化合物。

[1878] ·实施例D－43：2-[4-(3-氯-4-氟苯基)-5-氧代-1-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯基}-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1879] ·实施例D－44：2-[4-(3-氯-4-氟苯基)-5-氧代-1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙基]苯基}-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1880] ·实施例D－45：2-[4-(3-氯苯基)-5-氧代-1-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]苯基}-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1881] ·实施例D－46：2-[4-(3-氯苯基)-5-氧代-1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙基]苯基}-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1882] ·实施例D－47：2-[4-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙基]苯基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1883] ·实施例D－48：2-[4-(3-氯苯基)-5-氧代-1-{4-[2-(硫代吗啉-4-基)乙基]苯基}-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1884] ·实施例D－49：2-[4-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]苯基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1885] ·实施例D－50：2-[4-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(3-甲氧基哌啶-1-基)乙基]苯基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1886] ·实施例D－51：2-[4-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(八氢异喹啉-2(1H)-基)乙基]苯基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1887] ·实施例D－52：2-[4-(3-氯苯基)-1-(4-{2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]乙基}苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1888] ·实施例D－53：2-[4-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(3-甲基吗啉-4-基)乙基]苯基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1889] ·实施例D－54：2-[4-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(3-乙基吗啉-4-基)乙基]苯基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1890] ·实施例D－55：2-[4-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)乙基]苯基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1891] ·实施例D－56：2-[4-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙基]苯基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1892] ·实施例D－57：2-[4-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(4-氟哌啶-1-基)乙基]苯基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1893] ·实施例D－58：2-[4-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基]苯基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1894] ·实施例D－59：2-[4-(3-氯苯基)-5-氧代-1-(4-{2-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]乙基}苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1895] ·实施例D－60：2-[4-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(3,5-二甲基吗啉-4-基)乙基]苯基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1896] ·实施例D－61：2-[4-(3-氯苯基)-1-{4-[2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙基]苯基}-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基]-N-(丙烷-2-基)乙酰胺

[1897] 实施例D－43至D－46的1H－NMR、MS的测定结果如表4所示。

[1898]

[1899] 实施例D－47至D－61的MS、HPLC的保留时间的测定结果如表5－1～表5－3所示。

[1900]

[1901]

[1902]

[1903] 试验例1

[1904] ·V1b受体结合试验

[1905] 使293FT细胞（Invitrogen）一过性表达人V1b受体，回收细胞，在15mmol/L tris盐酸缓冲液（pH7.4，含有2mmol/L 氯化镁、0.3mmol/L 乙二胺四乙酸、1mmol/L 乙二醇醚二胺四乙酸）中匀化。将得到的匀浆在50,000×g、4℃下离心分离20分钟，将沉淀物再次悬浊于75mmol/L tris盐酸缓冲液（pH7.4，含有12.5mmol/L 氯化镁、0.3mmol/L 乙二胺四乙酸、
1mmol/L 乙二醇醚二胺四乙酸、250mmol/L蔗糖）中，作为粗膜标准品，在－80℃下保存直到结合试验实施前。结合试验时，将该粗膜标准品用50mmol/L tris盐酸缓冲液（pH7.4，含有
10mmol/L 氯化镁、0.1% 牛血清白蛋白）稀释，与各被测化合物以及[3H]AVP（最终浓度0.4～1nmol/L）混合，在室温下温育60分钟。被测化合物用DMSO梯度稀释，混合时被测化合物的最终浓度为0.01nmol/L～1μmol/L。温育后，将混合溶液抽滤至浸渍了0.3% 聚乙烯亚胺的GF/C滤器。使该GF/C滤器干燥，加入闪烁剂后，用TopCount（PerkinElmer公司）测定滤器上残留的放射活性。以10μmol/L的未标识AVP存在下的放射活性为0%，以未标识AVP不存在下的放射活性为100%。根据各种浓度的被测化合物存在下的放射活性，制成用量反应曲线，计算出被测化合物的50%抑制浓度（IC50值）。本发明化合物的IC50值在0.1nM～1000nM的范围。
其结果如表6－1～表6－2所示。

[1906]

[1907]

[1908] 试验例2

[1909] ·V1b受体拮抗作用测定

[1910] 使用使CHO细胞（ATCC）稳定表达人V1b受体得到的细胞，用Ham's F－12（含有10%FBS、0.5mg/mL Geneticin）进行培养。在试验前一天，用96孔聚D-赖氨酸涂覆的黑板，按照1孔20,000细胞数进行接种。在试验当天除去培养液后，添加加样用液（loading solution）（1×HBSS、10mmol/L HEPES、0.1% 牛血清白蛋白、1.25mmol/L 丙磺舒（Probenecid）、0.02%Pluronic F－127、1.5μmol/L Fluo－4－AM，pH 7.4），在CO2温育器内温育1小时。温育后，除去上述加样用液，加入含有各被测化合物的试验溶液（1×HBSS、10mmol/L HEPES、0.1% 牛血清白蛋白、1.25mmol/L 丙磺舒（Probenecid），pH 7.4），在CO2温育器内温育30分钟。被测化合物用DMSO梯度稀释，测定时被测化合物的最终浓度为0.1nmol/L～1μmol/L。温育后，用FDSS（Hamamatsu Photonics公司）测定荧光值并添加AVP。AVP添加至测定时的最终浓度达到2.5nmol/L。该浓度是显示AVP引起的最大反应的70～80%的浓度。以未添加被测化合物和AVP的孔的荧光值作为0%，以未添加被测化合物，仅添加AVP的孔的荧光值作为100%。根据各种浓度的被测化合物存在下添加AVP后的荧光值制成用量反应曲线，计算出50%抑制浓度（IC50值）。其结果如表7所示。

[1911]

[1912] 工业实用性

[1913] 按照本发明，可以提供情绪障碍、焦虑障碍、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、摄食障碍、高血压、消化器官疾病、药物依赖症、癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑水肿、头部外伤、炎症、免疫相关疾病、脱发症等的治疗或预防剂。