瑞戈非尼盐及其晶型、制备方法

摘要

本发明涉及两种如式(Ⅰ、Ⅱ)所示的瑞戈非尼有机酸盐，即瑞戈非尼的2-羟基乙磺酸盐(依西酸盐)和乙基磺酸盐。本发明还涉及瑞戈非尼依西酸盐(式Ⅰ)的两种晶型，命名为晶型A、晶型B。本发明还涉及瑞戈非尼乙基磺酸盐(式Ⅱ)的两种晶型，命名为晶型α、晶型β。本发明还公开了一种瑞戈非尼对甲苯磺酸盐的新晶型，命名为晶型N-1。本发明还公开了瑞戈非尼依西酸盐晶型A、B，瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α、β，瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1的制备方法。本发明公开的瑞戈非尼依西酸盐晶型A、B，瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α、β，瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1有X-射线粉末衍射特征吸收峰和差示扫描量热仪(DSC)特征吸收峰。其中，瑞戈非尼依西酸盐晶型A、瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β以及瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1稳定、不易吸潮、溶解性好。

权利要求

1.瑞戈非尼依西酸盐的晶型A，其特征在于：其X射线粉末衍射图的衍射角2θ为

4.88，10.74，11.42，14.76，15.16，15.44，17.04，18.22，19.34，21.40，21.72，22.98，24.58，

24.89，26.84和31.22±0.2°处具有特征峰；其中，瑞戈非尼依西酸盐，其结构式如式(I)所示：

2.如权利要求1所述瑞戈非尼依西酸盐的晶型A，其特征在于：具有基本上如图2所示的XRPD图谱。

3.如权利要求1所述瑞戈非尼依西酸盐的晶型A，其特征在于：具有如图14所示的红外图谱。

4.权利要求1-3中任一项所述瑞戈非尼依西酸盐的晶型A的制备方法，其特征在于，具有如下步骤：(1)在0～50℃的温度下，将瑞戈非尼固体溶解于有机溶剂，得到瑞戈非尼溶液；所述有机溶剂选自醇、酮类溶剂中的一种或几种的组合；

(2)在0～50℃的温度，将2-羟基乙基磺酸水溶液加入到步骤(1)所得瑞戈非尼溶液；

(3)将固体从悬浊液中分离；

(4)将分离的固体干燥，得到瑞戈非尼2-羟基乙基磺酸盐晶型A。

5.如权利要求4所述瑞戈非尼依西酸盐的晶型A的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或几种的组合；所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮或其组合。

6.如权利要求4所述瑞戈非尼依西酸盐的晶型A的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述有机溶剂选自乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或者几种的混合物。

7.如权利要求4所述瑞戈非尼依西酸盐的晶型A的制备方法，其特征在于：步骤(3)所述分离还包括过滤，使用步骤(1)所述有机溶剂进行洗涤。

8.如权利要求4所述瑞戈非尼依西酸盐的晶型A的制备方法，其特征在于：步骤(4)所述干燥是使用干燥箱干燥；干燥温度为30-80℃。

说明书

瑞戈非尼盐及其晶型、制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物化学技术领域。具体涉及通常被称为瑞戈非尼(Regorafenib)，即N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-2-氟-(4-(2-(N-甲基氨甲酰基)-4-吡啶氧基)苯基)脲的药学上可接受的盐，晶型及其制备方法。

背景技术

[0002] 瑞戈非尼(Regorafenib)的中文名为：N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N’-2-氟-(4-(2-(N-甲基氨甲酰基)-4-吡啶氧基)苯基)脲，英文名为：

[0003] 1-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(2-fluoro-4-(2-(methylcarbamoyl)pyridin-4-yloxy)phenyl)urea。商品名：Stivarga。结构式如下：

[0004]

[0005] 瑞戈非尼(Regorafenib)是一种新型的多激酶抑制剂，能够阻断促进肿瘤生长的多种酶，由Bayer(拜耳)公司发现并开发。2012年9月，美国FDA批准其用于治疗转移性结直肠癌。2013年2月其新适应症(晚期胃肠道间质瘤)通过FDA优先审评程序获批。该药物因用于治疗罕有疾病而同时获得孤儿药资格。

[0006] 瑞戈非尼(Regorafenib)的晶型报道较少，专利WO2005009961第一次公开了瑞戈非尼及其盐的制备方法。专利WO2008043446中指出在化合物专利WO2005009961中所得的瑞戈非尼(Regorafenib)的晶型为FormⅠ，同时也第一次公开了瑞戈非尼(Regorafenib)水合物(化合物Ⅳ)及其制备方法。同时也公开了含有瑞戈非尼(Regorafenib)水合物的药物组合物及其控制病症的用途。但是在专利WO2008043446中公开的瑞戈非尼(Regorafenib)水合物的制备需要由瑞戈非尼(Regorafenib)游离碱的特定晶型
(FormⅠ)在含水溶剂(丙酮、乙腈等)中通过长时间(1-2周)的搅拌转化而成，生产周期长，重复性差，不利于实现工业化生产。虽然专利WO2011128261中公开了瑞戈非尼一水合物的一种工业化制备方法，但是瑞戈非尼一水合物稳定性较差，在有机溶剂中极易失去结晶水变成溶解性更差的瑞戈非尼游离碱，而且瑞戈非尼一水合物的吸湿性较大，限制了其在制剂上应用。

[0007]

[0008] 索拉非尼(Sorafenib)与瑞戈非尼(Regorafenib)属同一类型的多激酶抑制剂，同为Bayer(拜耳)公司开发。索拉非尼(Sorafenib)已于2005年12月在美国上市，2006年9月在中国上市。商品名为：Nexavar。索拉非尼(Sorafenib)的药用物质形式为索拉非尼对甲苯磺酸盐(SorafenibTosylate，化合物Ⅴ)。索拉非尼对甲苯磺酸盐比索拉非尼本身具有更好的溶解性和更高的稳定性，更适合用于制剂。

[0009]

[0010] 瑞戈非尼与索拉非尼结构非常相近(结构中仅差一个F原子)，又属同一类型的多激酶抑制剂。而且，瑞戈非尼一水合物的溶解性差，限制了其在制剂上的应用。因此，寻找和开发一种瑞戈非尼(Regorafenib)药学上可接受的其它盐，以及研究并寻找一种稳定性高、溶解性好、引湿性低的药用盐的稳定晶型十分必要。

发明内容

[0011] 本发明所要解决的技术问题在于，研究出一种稳定性好、溶解性好的瑞戈非尼药用盐及其晶型。

[0012] 本发明的技术问题通过以下技术方案实现的：

[0013] 瑞戈非尼依西酸盐，其结构式如式(I)所示：

[0014]

[0015] 瑞戈非尼乙基磺酸盐，其结构式如式(II)所示：

[0016]

[0017] 本发明提供了所述瑞戈非尼依西酸盐的无定型晶型，晶型A和晶型B，瑞戈非尼乙基磺酸盐的晶型α，晶型β，以及瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1，及它们的制备方法。

[0018] 一种瑞戈非尼依西酸盐的无定型晶型，其X射线粉末衍射图谱如图1。

[0019] 所述瑞戈非尼依西酸盐的无定型晶型，具有基本上如图7所示差示扫描量热仪(DSC)图谱。

[0020] DSC图谱显示：所述瑞戈非尼依西酸盐无定型晶型在150℃左右有明显的放热峰，在199～205℃熔化吸热峰，最大吸热熔融温度为203℃左右。

[0021] 所述瑞戈非尼依西酸盐的无定型晶型，具有基本上如图13所示红外(IR)图谱。

[0022] 一种瑞戈非尼依西酸盐的晶型A，其X射线粉末衍射图谱在2θ为4.88，10.74，11.42，14.76，15.16，15.44，17.04，18.22，19.34，21.40，21.72，22.98，24.58，24.89，26.84和31.22±0.2°处具有特征峰。

[0023] 所述瑞戈非尼依西酸盐晶型A具有基本上如图2所示的其X射线粉末衍射(XRPD)图谱。

[0024] 所述瑞戈非尼依西酸盐晶型A具有基本上如图8所示差示扫描量热仪(DSC)图谱。

[0025] DSC图谱显示：所述瑞戈非尼依西酸盐晶型A具有192～199℃熔化吸热峰，最大吸热熔融温度为196℃左右。

[0026] 所述瑞戈非尼依西酸盐晶型A具有基本上如图14所示红外(IR)图谱。

[0027] 本发明还提供了所述瑞戈非尼依西酸盐的晶型A的制备方法，具有如下步骤：

[0028] (1)在0～50℃的温度下，将瑞戈非尼固体溶解于有机溶剂，得到瑞戈非尼溶液；所述有机溶剂优选自醇、酮类溶剂中的一种或几种的组合；其中的醇类溶剂优选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或几种的组合，该醇也包含含水的醇(即醇的纯度可以不是
100％)；酮类溶剂优选自丙酮、丁酮或其组合；所述有机溶剂进一步优选为乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或者几种的混合物；

[0029] (2)在0～50℃的温度，将2-羟基乙基磺酸水溶液加入到步骤(1)所得瑞戈非尼溶液；

[0030] (3)将固体从悬浊液中分离；优选的，所述分离还包括过滤，使用步骤(1)所述有机溶剂进行洗涤；

[0031] (4)将分离的固体干燥，得到瑞戈非尼2-羟基乙基磺酸盐晶型A；优选的使用干燥箱干燥；干燥温度优选为30-80℃。

[0032] 一种瑞戈非尼依西酸盐的晶型B，其X射线粉末衍射图谱在2θ为：7.24，8.56，11.49，13.37，14.74，15.57，16.48，17.20，18.79，19.84，23.42，25.86，26.36，27.40，
31.62，42.28和43.16±0.2°处具有特征峰。

[0033] 所述瑞戈非尼依西酸盐晶型B具有基本上如图3所示的其X射线粉末衍射(XRPD)图谱。

[0034] 所述瑞戈非尼依西酸盐晶型B具有基本上如图9所示差示扫描量热仪(DSC)图谱。

[0035] DSC图谱显示：所述瑞戈非尼依西酸盐晶型B具有207～213℃熔化吸热峰，最大吸热熔融温度为210℃左右。

[0036] 所述瑞戈非尼依西酸盐晶型B具有基本上如图15所示红外(IR)图谱。

[0037] 本发明提供了两种所述瑞戈非尼依西酸盐晶型B的制备方法，第一种制备方法包括如下步骤：

[0038] (1)在40℃至溶剂沸点温度下，将瑞戈非尼固体加入到有机溶剂，或有机溶剂与水的混合溶剂中，得到瑞戈非尼溶液；所述有机溶剂优选自醇、酯类溶剂中的一种或者几种的组合；所述醇类溶剂优选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或几种的组合，该醇也包含含水的醇；所述酯类溶剂优选自甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或几种的组合；所述有机溶剂进一步优选为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的一种或者几种的混合物；

[0039] (2)在40℃至溶剂沸点温度下，将2-羟基乙基磺酸加入上述步骤(1)所得的瑞戈非尼溶液中，降至室温以下；

[0040] (3)将固体从悬浊液中分离；优选的，所述分离还包括过滤，用步骤(1)所述有机溶剂进行洗涤；

[0041] (4)将分离的固体干燥，得到瑞戈非尼2-羟基乙基磺酸盐晶型B；优选的，使用干燥箱干燥；干燥温度优选为30-80℃。

[0042] 第二种制备方法，包括如下步骤：

[0043] (1)在0～40℃温度下，将瑞戈非尼依西酸盐无定型晶型或晶型A溶于良性有机溶剂得到瑞戈非尼依西酸盐溶液；所述良性有机溶剂优选为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，DMAc(N,N-二甲基乙酰胺)，DMSO(二甲基亚砜)中的一种或者几种混合物；

[0044] (2)在0～40℃温度下，向步骤(1)所得瑞戈非尼依西酸盐溶液中滴加入反溶剂；反溶剂优选为水，甲基叔丁基醚，庚烷中的一种或者几种混合物；

[0045] (3)将固体从悬浊液中分离；优选的，所述分离还包括过滤，用步骤(1)所述良性有机溶剂洗涤；

[0046] (4)将分离的固体干燥，得到瑞戈非尼2-羟基乙基磺酸盐晶型B；优选的，使用干燥箱干燥；干燥温度优选为30-80℃。

[0047] 一种瑞戈非尼乙基磺酸盐的晶型α，其X射线粉末衍射图谱在2θ为7.22，8.28，9.92，12.14，16.74，17.04，18.42，20.02，20.67，22.32，24.28，27.06，29.14，29.50，33.40，
34.34，36.36，42.16±0.2°处具有特征峰。

[0048] 所述瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α具有基本上如图4所示的其X射线粉末衍射(XRPD)图谱。

[0049] 所述瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α具有基本上如图10所示差示扫描量热仪(DSC)图谱。

[0050] DSC图谱显示：所述瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α在80～100℃左右有明显的吸热峰，在198～202℃熔化吸热峰，最大吸热熔融温度为198℃左右。

[0051] 所述瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α具有基本上如图16所示红外(IR)图谱。

[0052] 本发明提供了所述瑞戈非尼乙磺酸盐的晶型α的制备方法，包括如下步骤：

[0053] (1)在40℃至溶剂沸点温度下，将瑞戈非尼固体加入到含水的有机溶剂，或有机溶剂与水的混合溶剂中得到瑞戈非尼溶液；所述有机溶剂优选自醇、酯类溶剂中的一种或者几种的组合；其中的醇类溶剂优选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或几种的组合，该醇也包含含水的醇；酯类溶剂优选自甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或几种的组合；所述有机溶剂进一步优选为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的一种或者几种的混合物；

[0054] (2)在40℃至溶剂沸点温度下，将乙基磺酸或乙基磺酸水溶液加入步骤(1)所得的瑞戈非尼溶液中，降至室温；

[0055] (3)将固体从悬浊液中分离；优选的，所述分离还包括过滤，使用步骤(1)所述有机溶剂进行洗涤；

[0056] (4)将分离的固体干燥，得到瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α；优选的使用干燥箱进行干燥；干燥温度优选为30-80℃。

[0057] 一种瑞戈非尼乙基磺酸盐的晶型β，其X射线粉末衍射图谱在2θ为8.02，8.72，10.10，11.98，12.80，15.06，15.98，17.68，18.64，20.18，21.12，21.86，23.46，24.38，
25.74，26.04，28.18，30.37，32.20，37.56和40.90±0.2°处具有特征峰。

[0058] 所述瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β具有基本上如图5所示的其X射线粉末衍射(XRPD)图谱。

[0059] 所述瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β具有基本上如图11所示差示扫描量热仪(DSC)图谱。

[0060] DSC图谱显示：所述瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β具有201～207℃熔化吸热峰，最大吸热熔融温度为205℃左右。

[0061] 所述瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β具有基本上如图17所示红外(IR)图谱。

[0062] 本发明提供了所述瑞戈非尼乙磺酸盐的晶型β的制备方法，包括如下步骤：

[0063] (1)在0～50℃的温度下，将瑞戈非尼固体和乙基磺酸水溶液加入到有机溶剂中；所述有机溶剂有选自醇、酮类溶剂中的一种或者几种的组合；其中的醇类溶剂优选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或几种的组合，该醇也包含含水的醇；酮类溶剂优选自丙酮、丁酮或其组合；所述有机溶剂进一步优选为甲醇、乙醇、正丙醇、丙酮中的一种或者几种的混合物；所述温度优选为室温至45℃；

[0064] (2)在0～50℃的温度下搅拌至出现沉淀；所述温度优选为室温至45℃；

[0065] (3)将固体从悬浊液中分离；优选的，所述分离还包括过滤，使用步骤(1)所述有机溶剂进行洗涤；

[0066] (4)将分离的固体干燥，得到瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β；优选的使用干燥箱进行干燥；干燥温度优选为30-80℃。

[0067] 一种瑞戈非尼对甲苯磺酸盐的晶型N-1，其X射线粉末衍射图谱在2θ为4.34，13.22，14.68，16.44，17.96，18.79，19.62，20.03，20.72，21.70，22.24，22.92，26.76，
28.06，28.90，29.98，31.34，34.30，40.62，46.08±0.2°处具有特征峰。

[0068] 所述瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1具有基本上如图6所示的其X射线粉末衍射(XRPD)图谱。

[0069] 所述瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1具有基本上如图12所示差示扫描量热仪(DSC)图谱。

[0070] DSC图谱显示：所述瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1具有239～243℃熔化吸热峰，最大吸热熔融温度为241℃左右。

[0071] 所述瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1具有基本上如图18所示红外(IR)图谱。

[0072] 本发明提供了所述瑞戈非尼对甲苯磺酸盐的晶型N-1的制备方法，包括如下步骤：

[0073] (1)在室温至溶剂沸点温度下，将瑞戈非尼固体加入到有机溶剂中，得到瑞戈非尼溶液；所述有机溶剂优选自醇、酮、酯类溶剂中的一种或者几种的组合；其中的醇类溶剂优选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或几种的组合，该醇也包含含水的醇；酮类溶剂优选自丙酮、丁酮或其组合；酯类溶剂优选自甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或几种的组合；所述有机溶剂进一步优选为甲醇、乙醇、正丙醇、丙酮、乙酸乙酯中的一种或者几种的混合物；

[0074] (2)在室温至溶剂沸点温度下，将对甲苯磺酸固体或其有机溶剂的溶液加入步骤(1)所得的瑞戈非尼溶液中，出现沉淀后，继续搅拌不低于1小时；所述有机溶剂优选自醇、酮、酯类溶剂中的一种或者几种的组合；其中的醇类溶剂优选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或几种的组合，该醇也包含含水的醇；酮类溶剂优选自丙酮、丁酮或其组合；酯类溶剂优选自甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或几种的组合；所述有机溶剂进一步优选为甲醇、乙醇、正丙醇、丙酮、乙酸乙酯中的一种或者几种的混合物；

[0075] (3)将固体从悬浊液中分离；优选的，所述分离还包括过滤，使用步骤(1)或(2)所述有机溶剂进行洗涤；

[0076] (4)将分离的固体干燥，得到瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1；优选为干燥箱干燥；干燥温度优选为30-80℃。

[0077] 本发明所述室温为25℃左右。

[0078] 本发明的瑞戈非尼依西酸盐晶型A，瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β以及瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1均不含结晶水和溶剂，不带静电，稳定性好，不易吸潮，溶解性好，其性质明显优于现有技术中的瑞戈非尼一水合物，更有利于制剂工作。

[0079] 而且本发明涉及的瑞戈非尼依西酸盐晶型A，瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β以及瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1，其制备方法简单，工艺不需要特殊设备，重复性好，操作简便，产物利用率高，纯度高，适合工业化。

附图说明

[0080] 图1实施例1.1瑞戈非尼依西酸盐的无定型晶型的XRPD图；

[0081] 图2实施例2.1瑞戈非尼依西酸盐晶型A的XRPD图；

[0082] 图3实施例3.1瑞戈非尼依西酸盐晶型B的XRPD图；

[0083] 图4实施例4.1瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α的XRPD图；

[0084] 图5实施例5.1瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β的XRPD图；

[0085] 图6实施例6.1瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1的XRPD图；

[0086] 图7实施例1.1瑞戈非尼依西酸盐的无定型晶型的DSC图；

[0087] 图8实施例2.1瑞戈非尼依西酸盐晶型A的DSC图；

[0088] 图9实施例3.1瑞戈非尼依西酸盐晶型B的DSC图；

[0089] 图10实施例4.1瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α的DSC图；

[0090] 图11实施例5.1瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β的DSC图；

[0091] 图12实施例6.1瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1的DSC图；

[0092] 图13实施例1.1瑞戈非尼依西酸盐的无定型晶型的IR图；

[0093] 图14实施例2.1瑞戈非尼依西酸盐晶型A的IR图；

[0094] 图15实施例3.1瑞戈非尼依西酸盐晶型B的IR图；

[0095] 图16实施例4.1瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α的IR图；

[0096] 图17实施例5.1瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β的IR图；

[0097] 图18实施例6.1瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1的IR图；

[0098] 图19实施例2.1瑞戈非尼依西酸盐晶型A光照6天的DSC图谱；

[0099] 图20实施例2.1瑞戈非尼依西酸盐晶型A高温放置6天的DSC图谱；

[0100] 图21实施例2.1瑞戈非尼依西酸盐晶型A高湿放置6天的DSC图谱；

[0101] 图22实施例3.1瑞戈非尼依西酸盐晶型B光照6天的DSC图谱；

[0102] 图23实施例3.1瑞戈非尼依西酸盐晶型B高温放置6天的DSC图谱；

[0103] 图24实施例3.1瑞戈非尼依西酸盐晶型B高湿放置6天的DSC图谱；

[0104] 图25实施例4.1瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α光照6天的DSC图谱；

[0105] 图26实施例4.1瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α高温放置6天的DSC图谱；

[0106] 图27实施例4.1瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α高湿放置6天的DSC图谱；

[0107] 图28实施例5.1瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β光照6天的DSC图谱；

[0108] 图29实施例5.1瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β高温放置6天的DSC图谱；

[0109] 图30实施例5.1瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β高湿放置6天的DSC图谱；

[0110] 图31实施例6.1瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1光照6天的DSC图谱；

[0111] 图32实施例6.1瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1高温放置6天的DSC图谱；

[0112] 图33实施例6.1瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1高湿放置6天的DSC图谱；

[0113] 图34对比例1瑞戈非尼一水合物的XRPD图；

[0114] 图35对比例1瑞戈非尼一水合物的IR图。

具体实施方式

[0115] 下面以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。

[0116] 本发明的分析检测条件如下：

[0117] 1、X-射线粉末衍射是由RigakuD/max2550VB-pc衍射仪测得，采用Cu/K-alphal(λ＝ )辐射，功率：40kV×100mA在2θ0°-60°范围采集相关衍射数
据，步宽0.02°，扫描速度6°/min。

[0118] 2、DSC是由德国耐驰DSC200F3检测，温度范围30-350℃，升温速度10.0K/min，密封扎孔，氮气环境。

[0119] 3、红外光谱(IR)是由PEspectrumRXI检测，温度为23℃，湿度为54％。

[0120] 本发明实施例中使用的瑞戈非尼参考专利WO2005009961中实施例1制备。

[0121] 实施例1瑞戈非尼依西酸盐的无定型晶型的制备

[0122] 实施例1.1

[0123] 将1.0g瑞戈非尼加入到10ml乙酸乙酯和1ml水中，升温至40℃溶解。将0.33g2-羟基乙基磺酸加入到反应液中，不低于40℃反应2小时。降温至室温后无沉淀析出，将反应液浓缩至干得瑞戈非尼依西酸盐无定型晶型。

[0124] 1H-NMR(400MHz,DMSO)：δ2.65-2.68(t,J＝2.8Hz,2H)，2.80(d,J＝4.8Hz,3H)，3.64(t,J ＝ 2.8Hz,2H)，6.71(broads,1H)，7.07-7.10(dd,J1＝ 8.8Hz,J 2＝ 1.2Hz,1H)，
7.26(t,J ＝ 2.8Hz,1H)，7.34-7.37(dd,J1＝ 11.6Hz,J 2＝ 2.8Hz,1H)，7.54(d,J ＝
2.0Hz,1H)，7.63(s,2H)，8.16(m,2H)，8.57(d,J ＝ 5.6Hz,1H)，8.80(s,1H)，8.91(s,1H)，
9.57(s,1H)。

[0125] 实施例1.2

[0126] 采用与实施例1.1相同的方法，但将所用溶剂乙酸乙酯10ml替换为丙酮20ml。

[0127] 实施例2瑞戈非尼依西酸盐晶型A的制备

[0128] 实施例2.1

[0129] 将3.0g瑞戈非尼加入到30ml丙酮中，升温至40℃。在此温度下滴加入2-羟基乙基磺酸的水溶液，有固体析出后维持40～45℃反应2小时。过滤，并用1ml丙酮洗涤滤饼，收集滤饼于50～80℃鼓风干燥得瑞戈非尼依西酸盐晶型A。

[0130] 瑞戈非尼依西酸盐晶型A也可以由以下方法制得：

[0131] 实施例2.2

[0132] 将1.0g瑞戈非尼加入到10ml丙酮中，室温下滴加入2-羟基乙基磺酸的水溶液，有固体析出后继续搅拌2小时。过滤，收集滤饼于50℃鼓风干燥得瑞戈非尼依西酸盐晶型A。

[0133] 实施例2.3

[0134] 将1.0g瑞戈非尼加入到10ml乙醇中，室温下滴加入2-羟基乙基磺酸的水溶液，有固体析出后继续搅拌2小时。过滤，收集滤饼于50℃鼓风干燥得瑞戈非尼依西酸盐晶型A。

[0135] 实施例3瑞戈非尼依西酸盐晶型B的制备

[0136] 实施例3.1

[0137] 将1.0g瑞戈非尼加入到13ml异丙醇中，加热升温至50℃。在50℃滴加入2-羟基乙基磺酸的水溶液(0.4g2-羟基乙基磺酸溶于1ml水)。降温至室温，有沉淀析出，过滤，收集滤饼于50～80℃鼓风干燥得瑞戈非尼依西酸盐晶型B。

[0138] 实施例3.2

[0139] 将1.0g瑞戈非尼加入到10ml乙酸乙酯和1ml水中，升温至回流溶解。将0.33g2-羟基乙基磺酸加入到反应液中，不低于40℃反应2小时，迅速降温至0℃，有少量固体析出后继续搅拌1小时，过滤，收集滤饼于50～80℃鼓风干燥得瑞戈非尼依西酸盐晶型B。

[0140] 实施例3.3

[0141] 将1.0g瑞戈非尼加入到5ml乙醇和10ml异丙醇中，加热升温至50℃以上溶清。在50℃以上滴加入2-羟基乙基磺酸的水溶液(0.4g2-羟基乙基磺酸溶于1ml水)。降温至室温，有沉淀析出，过滤，用乙醇1ml洗涤滤饼，收集滤饼于50～80℃鼓风干燥得瑞戈非尼依西酸盐晶型B。

[0142] 实施例3.4

[0143] 将1.0g实施例1.1中所得瑞戈非尼依西酸盐无定型固体溶解于2.5mlDMF中，室温搅拌下向其中滴加入2.5ml水，有固体析出后继续搅拌2小时，过滤，收集滤饼于50℃鼓风干燥得瑞戈非尼依西酸盐晶型B。

[0144] 实施例3.5

[0145] 将1.0g实施例2.1中所得瑞戈非尼依西酸盐晶型A溶解于2.5mlDMF中，室温搅拌下向其中滴加入2.5ml水，有固体析出后继续搅拌3小时，过滤，收集滤饼于50℃鼓风干燥得瑞戈非尼依西酸盐晶型B。

[0146] 实施例3.6

[0147] 将1.0g实施例1.1中所得瑞戈非尼依西酸盐无定型固体溶解于3mlDMAc中，室温搅拌下向其中滴加入4ml水，有固体析出后继续搅拌2小时，过滤，用水1ml洗涤滤饼，收集滤饼于80℃鼓风干燥得瑞戈非尼依西酸盐晶型B。

[0148] 实施例3.7

[0149] 将1.0g实施例2.1中所得瑞戈非尼依西酸盐晶型A溶解于2.5mlDMSO中，室温搅拌下向其中滴加入5ml庚烷，有固体析出后继续搅拌2小时，过滤，用庚烷2ml洗涤滤饼，收集滤饼于50℃鼓风干燥得瑞戈非尼依西酸盐晶型B。

[0150] 实施例4瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α的制备

[0151] 实施例4.1

[0152] 将1.0g瑞戈非尼加入到10ml乙酸乙酯和1ml水中，升温至回流溶清后，加入0.23g乙基磺酸。降温至室温，析出沉淀后继续搅拌2小时，过滤，用1ml乙酸乙酯洗涤滤饼，收集滤饼于50～80℃鼓风干燥至恒重得瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α。

[0153] 1H-NMR(400MHz,DMSO)：δ1.09(t,J ＝ 7.6Hz,3H)，2.52(m,2H)，2.80(d,J ＝8Hz,3H)，6.32(broads,1H)，7.07-7.09(dd,J1＝8.8Hz,J2＝1.6Hz,1H)，7.23-7.25(dd,J1＝ 5.6Hz,J2＝ 2.4Hz,1H)，7.33-7.37(dd,J1 ＝ 11.6Hz,J 2＝ 2.4Hz,1H)，7.51(d,J ＝
2.4Hz,1H)，7.63(s,2H)，8.14(m,2H)，8.56(d,J ＝ 5.6Hz,1H)，8.33(s,1H)，8.89(d,J ＝
4.4Hz,1H)，9.60(s,1H)。

[0154] 含水量：KF＝3.3％

[0155] 实施例4.2

[0156] 将1.0g瑞戈非尼加入到10ml异丙醇中，升温至50℃，滴加入乙基磺酸的水溶液(0.23g乙基磺酸溶于1ml水)，降温至室温，析出沉淀后继续搅拌2小时。过滤，收集滤饼于50℃鼓风干燥得瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α。

[0157] 实施例4.3

[0158] 将1.0g瑞戈非尼加入到5ml乙醇和20ml乙酸乙酯的混合溶剂中，升温至50℃以上，滴加入乙基磺酸的水溶液(0.23g乙基磺酸溶于1ml水)，降温至室温，析出沉淀后继续搅拌2小时。过滤，用2ml乙酸乙酯洗涤滤饼，收集滤饼于50～80℃鼓风干燥得瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α。

[0159] 实施例5瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β的制备

[0160] 实施例5.1

[0161] 将1.0g瑞戈非尼和0.23g乙基磺酸加入到10ml丙酮中，室温搅拌，先溶清后又析出沉淀，继续搅拌2小时。过滤，用1ml丙酮洗涤滤饼，收集滤饼于40～50℃鼓风干燥得瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β。

[0162] 实施例5.2

[0163] 将1.0g瑞戈非尼和0.23g乙基磺酸加入到10ml甲醇中，室温搅拌，先溶清后又析出沉淀，继续搅拌2小时。过滤，用1ml甲醇洗涤滤饼，收集滤饼于50～80℃鼓风干燥得瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β。

[0164] 实施例5.3

[0165] 将1.0g瑞戈非尼加入到20ml乙醇中，升温至45℃，加入0.23g乙基磺酸后，降至室温搅拌2小时以上，过滤，用乙醇1ml洗涤滤饼，收集滤饼于50～80℃鼓风干燥得瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β。

[0166] 实施例5.4

[0167] 将1.0g瑞戈非尼和0.23g乙基磺酸加入到5ml丙酮和3ml甲醇中，室温搅拌，先溶清后又析出沉淀，继续搅拌2小时以上。过滤，用1ml丙酮洗涤滤饼，收集滤饼于40～50℃鼓风干燥得瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β。

[0168] 实施例6瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1的制备

[0169] 实施例6.1

[0170] 将1.0g瑞戈非尼加入到13ml正丙醇中，加入0.4g对甲苯磺酸，升温至50℃溶清后降温至室温，析出沉淀后继续搅拌4小时。过滤，用1ml正丙醇洗涤滤饼，收集滤饼于50～80℃鼓风干燥得瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1。

[0171] 实施例6.2

[0172] 将1.0g瑞戈非尼加入到10ml无水乙醇中，滴加入对甲苯磺酸的无水乙醇溶液(0.4g对甲苯磺酸溶于1ml无水乙醇中)，先溶清后又析出沉淀，继续搅拌2小时。过滤，收集滤饼于50～80℃鼓风干燥得瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1。

[0173] 实施例6.3

[0174] 将1.0g瑞戈非尼加入到10ml乙酸乙酯和0.75ml水的混合溶剂中，升温至回流，加入对甲苯磺酸的水溶液(0.4g对甲苯磺酸溶于0.75ml水中)，降至室温，析出沉淀后继续搅拌2小时。过滤，收集滤饼于50～80℃鼓风干燥得瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1。

[0175] 实施例6.4

[0176] 将1.0g瑞戈非尼加入到10ml丙酮中，室温下滴加入对甲苯磺酸(0.4g)的丙酮(5ml)溶液，先溶清后又析出沉淀，继续搅拌2小时，过滤，收集滤饼于40～50℃鼓风干燥得瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1。

[0177] 实施例6.5

[0178] 将1.0g瑞戈非尼加入到5ml丙酮和15ml异丙醇的混合溶剂中，室温下滴加入对甲苯磺酸(0.4g)的丙酮(5ml)溶液，先溶清后又析出沉淀，继续搅拌2小时，过滤，收集滤饼于40～50℃鼓风干燥得瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1。

[0179] 对比例1瑞戈非尼一水合物的制备

[0180] 本发明中所使用的瑞戈非尼一水合物，是参考专利WO2011128261(同族中国专利CN102947271)中“工作实施例-阶段3”方法制备。

[0181] 测试例1静电检测

[0182] 用摩擦后的玻璃棒分别接触实施例1.1、实施例2.1、实施例3.1、实施例4.1、实施例5.1、实施例6.1及对比例1获得的瑞戈非尼盐的各晶型，观察是否带静电，结果见表1。

[0183] 表1瑞戈非尼盐的各晶型的静电检测结果

[0184]晶型类型 实施例1.1 实施例2.1 实施例3.1 实施例4.1 实施例5.1 实施例6.1 对比例1静电 无 无 无 无 无 无 无

[0185] 测试例2溶解性检测

[0186] 表2瑞戈非尼盐的各晶型在不同溶剂中的溶解度检测结果

[0187]

[0188]

[0189] 备注：pH4.1水溶液为：取2.99g三水醋酸钠，精密称定，至1L水中，用醋酸调pH＝4.1。

[0190] 结论：瑞戈非尼依西酸盐晶型A，瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α、晶型β以及瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1的溶解性均优于现有技术中的瑞戈非尼一水合物。

[0191] 测试例3引湿性检测

[0192] 在湿度为80％条件下将实施例2.1、实施例3.1、实施例4.1、实施例5.1、实施例6.1及对比例1获得的瑞戈非尼盐的各晶型放置24小时，检测瑞戈非尼盐的各晶型的吸湿增重。

[0193] 表3瑞戈非尼盐的各晶型的吸湿性检测结果

[0194]

[0195] 结论：瑞戈非尼依西酸盐晶型A，晶型B，瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α，晶型β以及瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1的吸湿性均低于瑞戈非尼一水合物。其中瑞戈非尼依西酸盐晶型B和瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β的吸湿性最小，有利于制剂工作。

[0196] 测试例4稳定性检测

[0197] 将实施例2.1、实施例3.1、实施例4.1、实施例5.1、实施例6.1所得的瑞戈非尼盐的各晶型分别置于强光(45001x±5001x)、高温、高湿环境中，分别在放置6天做纯度(HPLC)检测和DSC检测。

[0198] 测试条件为：

[0199] 光照条件：照射强度45001x±5001x

[0200] 高温条件：温度60℃；

[0201] 高湿条件：湿度95％(饱和硝酸钾溶液)，温度25℃。

[0202] 结果显示：

[0203] 实施例2.1的瑞戈非尼依西酸盐晶型A在光照(45001x±5001x)、高温(60℃)、高湿(95％(饱和硝酸钾溶液)，温度25℃)的环境中放置0天和6天的DSC图谱一致，如图8、19-21，没有吸潮，未发生任何变化，证明在此条件其晶型稳定。

[0204] 实施例3.1的瑞戈非尼依西酸盐晶型B在光照(45001x±5001x)、高温(60℃)、高湿(95％(饱和硝酸钾溶液)，温度25℃)的环境中放置0天和6天的DSC图谱一致，如图9、22-24，没有吸潮，未发生任何变化，证明在此条件其晶型稳定。

[0205] 实施例4.1的瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型α在光照(45001x±5001x)、高温(60℃)、高湿(95％(饱和硝酸钾溶液)，温度25℃)的环境中放置6天后的DSC图谱与放置0天的DSC一致，如图10、25-27，没有吸潮，未发生任何变化，证明在此条件其晶型稳定。

[0206] 实施例5.1的瑞戈非尼乙基磺酸盐晶型β在光照(45001x±5001x)、高温(60℃)、高湿(95％(饱和硝酸钾溶液)，温度25℃)的环境中放置0天和6天的DSC图谱一致，如,11、28-30，没有吸潮，未发生任何变化，证明在此条件其晶型稳定。

[0207] 实施例6.1的瑞戈非尼对甲苯磺酸盐晶型N-1在光照(45001x±5001x)、高温(60℃)、高湿(95％(饱和硝酸钾溶液)，温度25℃)的环境中放置0天和6天的DSC图谱一致，如图12、31-33，没有吸潮，未发生任何变化，证明在此条件其晶型稳定。

[0208] 以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭示的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。