大环FLT3激酶抑制剂

摘要

本发明涉及大环化合物及包含所述化合物的组合物，其用作激酶抑制剂、特别是用作FLT3(FMS-相关酪氨酸激酶3)的抑制剂。此外，本发明提供了用于制备所公开的化合物的方法，以及使用它们、例如作为药物、特别是用于治疗细胞增殖性障碍、诸如癌症的方法。

权利要求

1.式I化合物或其盐，

其中

A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；

R1和R7各自独立地选自–H、–卤代、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-(C＝O)-R4和-CN；

其中所述-C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、-OH和-O-C1-6烷基的取代基所取代；

R2选自–H、-C1-6烷基、-(C＝O)-NR8R9和-(C＝O)-Het1；其中所述-C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH和-NR8R9的取代基所取代；

R3选自–H、-C1-6烷基和-(C＝O)-Het1；其中所述-C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个–OH所取代；

R4独立地选自–OH和-NR8R9；

R5选自–H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基各自任选地和独立地被1至

3个选自–卤代、–OH、-OC1-6烷基、-Het1和-NR8R9的取代基所取代；

R8和R9在每次出现时独立地选自–H和-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-NR10R11和-Het1的取代基所取代；

R10和R11各自独立地选自–H和C1-6烷基；

X1选自–O-C1-6烷基-、-NR3-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-NR10-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-；

其中所述-C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、-OH和-C1-6烷基的取代基所取代；

X2选自–O-C1-6烷基-、-NR2-(C＝O)-、-NR2-C1-6烷基-和-NR2；其中所述-C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、-OH和-C1-6烷基的取代基所取代；

Y选自直接键、-O-和-NR5-；

Het1在每次出现时独立地是具有1至3个选自O和N的杂原子的5-或6-元的单环杂环，其中杂环各自任选地被1至3个–C1-6烷基所取代；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个-卤代所取代；

Z1-Z5所表示的环选自苯基和吡啶基；

m和n各自独立地是1、2、3或4。

2.如权利要求1中所述的化合物，其中

A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；

R1选自–H、–卤代、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-(C＝O)-R4和-CN；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代和-OH的取代基所取代；

R7选自–H和–卤代；

R2选自–H、-C1-6烷基、-(C＝O)-NR8R9和-(C＝O)-Het1；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH和-NR8R9的取代基所取代；

R3选自–H、-C1-6烷基和-(C＝O)-Het1；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个–OH所取代；

R4独立地选自–OH和-NR8R9；

R5选自–H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基各自任选地和独立地被1至

3个选自–卤代、–OH、-OC1-6烷基、-Het1和-NR8R9的取代基所取代；

R8和R9在每次出现时独立地选自–H和-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH和-Het1的取代基所取代；

R10和R11各自独立地选自–H和C1-6烷基；

X1选自–O-C1-6烷基-、-NR3-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-NR10-和-NR3-C1-6烷基-；

X2选自–O-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR2-和-NR2-C1-6烷基-；

Y选自直接键、-O-和-NR5-；

Het1在每次出现时独立地是具有1至3个选自O和N的杂原子的5-或6-元的单环杂环，其中杂环各自任选地被1至3个–C1-6烷基所取代；所述-C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个-卤代所取代Z1-Z5所表示的环选自苯基和吡啶基；

m和n各自独立地是1、2、3或4。

3.如权利要求1中所述的化合物，其中

A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；

R1选自–H、–卤代、-OH、-C1-2烷基、-O-C1-2烷基、-(C＝O)-R4和-CN；其中所述C1-2烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代和-OH的取代基所取代；

R7选自–H和–卤代；

R2选自–H、-C1-3烷基、-(C＝O)-NR8R9和-(C＝O)-Het1；其中所述C1-3烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH和-NR8R9的取代基所取代；

R3选自–H、-C1-2烷基、-(C＝O)-Het1；其中所述-C1-2烷基各自任选地和独立地被1至3个–OH所取代；

R4选自–OH和-NR8R9；

R5选自–H、-C1-3烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-3烷基各自任选地和独立地被1至

3个选自–卤代、–OH、-OCH3、-Het1和-NR8R9的取代基所取代；

R8和R9在每次出现时独立地选自–H和–CH3；

R10和R11各自独立地选自–H和C1-6烷基；

X1选自–O-C1-6烷基-、-NR3-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-NR10-和-NR3-C1-6烷基-；

X2选自–O-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR2-和-NR2-C1-6烷基-；

Y选自直接键、-O-和-NR5-；

Het1在每次出现时独立地选自–哌啶基、–吗啉基、-吡咯烷基和-哌嗪基；所述–哌啶基和-哌嗪基各自任选和独立地被C1-2烷基所取代；所述C1-2烷基各自任选地和独立地被1至3个–卤代所取代；

Z1-Z5所表示的环选自苯基和吡啶基；

m和n各自独立地是1、2、3或4。

4.如权利要求1中所述的化合物，其中

A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；

R1选自–H、–卤代、-C1-6烷基、-OC1-6烷基和-(C＝O)-R4；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个-卤代所取代；

R7是–H；

R2选自–H、-C1-6烷基和-(C＝O)-Het1；其中所述-C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–OH和-NR8R9的取代基所取代；

R3选自–H、-C1-6烷基和-(C＝O)-Het1；其中所述-C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个–OH取代基所取代；

R4选自–OH和-NR8R9；

R5选自–H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至

3个选自–OH和-Het1的取代基所取代；

R8和R9在每次出现时独立地选自–H和-C1-6烷基；

X1选自–O-C1-6烷基-、-NR3-(C＝O)-和-NR3-C1-6烷基-；

X2选自–O-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR2-和-NR2-C1-6烷基-；

Y选自直接键、-O-和-NR5-；

Het1在每次出现时独立地是具有1至3个选自O和N的杂原子的5-或6-元的单环杂环，其中杂环各自任选地被1至3个–C1-6烷基所取代；

Z1-Z5所表示的环选自苯基和吡啶基；

m和n各自独立地是1、2、3或4。

5.如权利要求1中所述的化合物，其中

A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；

R1选自–H、–卤代、-CF3、-OC1-6烷基和-(C＝O)-R4；

R7是–H；

R2选自–H、-C1-6烷基和-(C＝O)-Het1；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–OH和-NR8R9的取代基所取代；

R3选自–H、-C1-6烷基和-(C＝O)-Het1；其中所述-C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个–OH所取代；

R4选自–OH和-NR8R9；

R5选自–H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–OH和-Het1的取代基所取代；

R8和R9各自独立地选自–H、-C1-6烷基；

X1选自–O-C1-6烷基-、-NR3-(C＝O)-和-NR3-C1-6烷基-；

X2选自–O-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR2-和-NR2-C1-6烷基-；

Y选自直接键、-O-和-NR5-；

Het1在每次出现时选自–吗啉基、-哌啶基、-哌嗪基和-吡咯烷基，其中杂环各自任选地被1至3个–C1-6烷基所取代；

Z1-Z5所表示的环选自选自苯基和吡啶基；

m和n各自独立地是1、2、3或4。

6.如权利要求1中所述的化合物，其中

A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；

R1选自–H、–卤代、-CF3、-OCH3和-(C＝O)-R4；

R7是–H；

R2选自–H、-C2-4烷基和-(C＝O)-Het1；其中所述-C2-4烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–OH和-NR8R9的取代基所取代；

R3选自–H、-C1-2烷基和-(C＝O)-Het1；其中所述-C1-2烷基各自任选地和独立地被1至3个–OH所取代；

R4选自–OH、-NR8R9；

R5选自–H、-C1-3烷基和-C3-6环烷基；其中-C1-3烷基各自任选地被1至3个选自–OH和-Het1的取代基所取代；

R8和R9各自独立地选自–H、-CH3和-Het1；

X1选自–C1-6烷基-、–O-C2-6烷基-、-NR3-(C＝O)-和-NR3-C2-3烷基-；

X2选自–O-C2烷基-、-(C＝O)-NR2-和-NR2-C1-3烷基-；

Y选自直接键、-O-和-NR5-；

Het1在每次出现时独立地选自–吗啉基、-哌啶基、-哌嗪基和吡咯烷基，其中杂环各自任选地被1至3个–CH3所取代；

Z1-Z5所表示的环选自苯基和吡啶基；

m和n各自独立地是1、2、3或4。

7.如权利要求1中所述的化合物，其中

A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；

R1选自–H、–卤代、-CF3、-OCH3、-(C＝O)-OH、-(C＝O)-NH-Het1、-(C＝O)-NH2和-(C＝O)-NH-CH3；

R7是–H；

R2选自–H、-C2-4烷基和-(C＝O)-Het1；其中-C2-4烷基各自任选地和独立地被1个选自–OH和-NR8R9的取代基所取代；

R3选自–H、-C1-2烷基和-(C＝O)-Het1；其中所述-C1-2烷基任选地和独立地被1个–OH所取代；

R5选自–H、-C1-3烷基和-C3-6环烷基；其中-C1-3烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–OH和-Het1的取代基所取代；

R8和R9是-CH3；

X1选自–C1-6烷基-、–O-C2-6烷基-、-NR3-(C＝O)-和-NR3-C2烷基-；

X2选自–O-C2烷基-、-(C＝O)-NR2-和-NR2-C1-3烷基-；

Y选自直接键、-O-和-NR5-；

Het1在每次出现时独立地选自被–CH3取代的-哌啶基、-吗啉基、-哌嗪基和-吡咯烷基；

Z1-Z5所表示的环选自苯基和吡啶基；

m和n各自独立地是1、2、3或4。

8.如权利要求1中所述的化合物，其中

A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；

R1和R7各自独立地选自–H、–卤代、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-(C＝O)-R4；其中所述-C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代和-OH的取代基所取代；

R2选自–H、-C1-6烷基、-(C＝O)-NR8R9和-(C＝O)-Het1；其中所述-C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH和-NR8R9的取代基所取代；

R3选自–H、-C1-6烷基和-(C＝O)-Het1；其中所述-C1-6烷基各自任选地和独立地被–OH所取代；

R4独立地选自–OH和-NR8R9；

R5选自–H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基各自任选地和独立地被1至

3个选自–卤代、–OH、-OC1-6烷基、-Het1和-NR8R9的取代基所取代；

R8和R9在每次出现时独立地选自–H和-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、-NR10R11和-Het1的取代基所取代；

R10和R11各自是-C1-6烷基；

X1选自–O-C1-6烷基-、-NR3-(C＝O)-和-NR3-；

X2选自–O-C1-6烷基-和-NR2-；

Y选自直接键、-O-和-NR5-；

Het1在每次出现时独立地选自-哌嗪基、被–CH3取代的-哌啶基、吗啉基和-吡咯烷基；

Z1-Z5所表示的环选自苯基和吡啶基；

m和n各自独立地是1、2、3或4。

9.如权利要求1中所述的化合物，其中

A1是N；且A2是C；

R1和R7各自独立地选自–H、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-(C＝O)-R4；其中所述-C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代和-OH的取代基所取代；

R2选自–H、-C1-6烷基、-(C＝O)-NR8R9；其中所述-C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–OH的取代基所取代；

R3选自–H、-C1-6烷基和-(C＝O)-Het1；其中所述-C1-6烷基各自任选地和独立地被–OH所取代；

R4独立地选自–OH和-NR8R9；

R5选自–H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述-C1-6烷基各自任选地和独立地被1至

3个选自–卤代、–OH、-OC1-6烷基和-Het1的取代基所取代；

R8和R9在每次出现时独立地选自–H和-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自-NR10R11和-Het1的取代基所取代；

R10和R11各自是-C1-6烷基；

X1选自–O-C1-6烷基-、-NR3-(C＝O)-和-NR3-；

X2选自–O-C1-6烷基-和-NR2-；

Y选自直接键、-O-和-NR5-；

Het1在每次出现时独立地选自被–CH3取代的-哌啶基、-吗啉基和-吡咯烷基；

Z1-Z5所表示的环选自苯基和吡啶基；

m和n各自独立地是1、2、3或4。

10.如权利要求1中所述的化合物，其中A1是N；且A2是C；

R1和R7各自是–H；

R2选自–H、-(C＝O)-NR8R9和-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基各自任选地和独立地被

1至3个–OH所取代；

R5选自–H和-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个-Het1所取代；

R8和R9各自独立地选自–H和-C1-6烷基；其中所述-C1-6烷基各自任选地和独立地被

1至3个选自-NR10R11和-Het1的取代基所取代；

R10和R11各自是-C1-6烷基；

X1是–O-CH2-；

X2选自–O-CH2-和-NR2-；

Y是-NR5-；

Het1在每次出现时独立地选自–吗啉基和-吡咯烷基；

Z1-Z5所表示的环选自苯基；

m是1，

n选自1、2和3。

11.化合物，其选自:

12.化合物，其是

13.如权利要求1至12中任意一项所述的化合物，其中根据式I所述吡唑并嘧啶基团在Z4位连接于Z1-Z5所表示的环，所述环选自苯基和吡啶基，且其中R7在Z5位连接于Z1-Z5所表示的环，所述环选自苯基和吡啶基。

14.如权利要求1至13中任意一项所述的化合物在制备用作人或兽医药物中的用途。

15.如权利要求1至13中任意一项所述的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗细胞增殖性障碍。

16.如权利要求15所述的应用，其中所述药物用于治疗癌症。

17.包含如权利要求1至13中任意一项所述的化合物的药物组合物，其适合用作人或兽医药物。

18.如权利要求1至13中任意一项所述的化合物或如权利要求17中所述的组合物在制备用于抑制激酶活性的药物中的应用。

19.如权利要求18所述的应用，其中所述药物用于抑制FLT3激酶活性。

20.如权利要求1至13中任意一项所述的化合物或如权利要求17中所述的组合物在制备用于预防和/或治疗细胞增殖性障碍的药物中的应用。

21.如权利要求20所述的应用，其中所述药物用于治疗癌症。

说明书

大环FLT3激酶抑制剂

发明领域

[0001] 本发明涉及大环化合物及包含所述化合物的组合物，其用作激酶抑制剂、特别是用作FLT3(FMS-相关酪氨酸激酶3)的抑制剂。此外，本发明提供了用于制备所公开的化合
物的方法，以及使用它们、例如作为药物、特别是用于治疗细胞增殖性障碍、诸如癌症的方
法。

[0002] 发明背景

[0003] 蛋白激酶构成结构相关的酶的大家族，这些酶在细胞中负责控制众多信号传导过程。已经显示它们在包括增殖、细胞代谢、细胞存活、细胞凋亡、DNA损伤修复、细胞运动等
在内的大多数细胞功能中是关键调节器。蛋白激酶活性基于发挥分子开关作用的磷酸化事
件，所述分子开关作用可以调整或调节靶蛋白质的生物学功能。靶蛋白质的磷酸化的发生
是对于多种胞外信号(激素、神经递质、生长因子和分化因子等)、细胞周期事件、环境或营
养应激等的应答。在信号通路中适合的蛋白激酶功能为激活或钝化以下：例如代谢酶、调节
蛋白质、受体、细胞骨架蛋白质、离子通道或离子泵或转录因子。由于蛋白磷酸化缺乏控制
所致的信号转导不受控制已经涉及多种疾病，包括例如炎症、变态反应、免疫疾病、CNS障碍
以及血管生成等。此外，它们经常变为癌基因(由此它们作为主要因素牵涉多种癌症)并
不令人惊讶，这是由于它们在细胞凋亡、DNA损坏修复、增殖等中发挥关键作用。

[0004] 在蛋白激酶家族中，一个特别的实例是包括FLT3的受体酪氨酸激酶III型家族。FLT3(FMS-样酪氨酸激酶3)也称为胎儿肝激酶-2(flk-2)或STK-I，主要在造血干
细胞和祖细胞、特别是早期骨髓细胞和淋巴祖细胞的表面表达。其结合于Flt3L以形成
同二聚体，所述同二聚体激活涉及正常血细胞生成期间造血干细胞和祖细胞的增殖、分
化和细胞凋亡的信号发出。所述二聚体形成导致其酪氨酸激酶域、受体自磷酸化和之
后的下游信号分子的招募的激活，所述下游信号分子为诸如PI3K(磷脂酰肌醇3激酶)
的p85亚单元、PLC-γ(磷脂酶-Cγ)、STAT5a(信号转导和转录活化因子5a)和SRC家
族酪氨酸激酶(Gilliland和Griffin,Blood(2002)100(5),1532-42；Drexler,Leukem
ia(1996)10(4),588-99和 Ravandi等,Clin Cancer Res.(2003)9(2),535-50)。 通 过
磷酸化而使得这些下游信号分子激活，导致FLT3的增殖和促-存活作用(Gilliland和
Griffin(2002)和Levis和Small,Leukemia(2003)17(9),1738-52)。

[0005] 在恶性血液病中，表达高水平的FLT3，或者FLT3突变引起FLT3受体和下游分子通路不受控制的诱导。恶性血液病包括白血病、淋巴瘤(非-霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也
称为霍奇金淋巴瘤)和骨髓瘤-例如、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、
急性早幼粒细胞白血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性嗜
中性粒细胞白血病(CNL)、急性未分化细胞白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼
淋巴细胞白血病(PML)、幼年型粒-单核细胞型白血病(JMML)、成人T-细胞ALL、AML伴骨髓
三系细胞异常增生(AML/TMDS)、混合谱系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDSs)、骨髓
增生障碍(MPD)、多发性骨髓瘤、(MM)和髓样肉瘤(Kottaridis,P.D.,R.E.Gale等(2003)。
"Flt3mutations and leukaemia."Br J Haematol122(4):523-38)。髓样肉瘤还与FLT3突
变相关(Ansari-Lari,Ali等FLT3mutations in myeloid sarcoma.British Journal of
Haematology.2004Sep.126(6):785-91)。

[0006] 在约30％急性髓性白血病患者和少量急性淋巴细胞白血病或骨髓增生异常综合征患者中已检测到FLT3突变。FLT3突变的患者往往预后差，且缓解时间缩短和无病生存率
降低。有两种己知类型的FLT3的活化突变。一种是该受体近膜区(ITD突变)内的4-40个氨
基酸重复(25-30％的患者)，另一种为激酶结构域的点突变(5-7％的患者)。这些突变大部
分涉及受体近膜结构域氨基酸的短串联重复，导致酪氨酸激酶活性。鼠骨髓细胞中突变型
FLT3受体的表达引起致命的骨髓增生异常综合征，初步研究(Blood.2002；100:1532-42)
表明，突变型FLT3与其它白血病癌基因协作而带来侵袭性更强的表型。

[0007] 因此对于造血功能障碍和恶性血液病的治疗而言FLT3激酶的特异性抑制剂是有吸引力的策略。本发明的目的是提供用作受体酪氨酸激酶抑制剂、特别是FLT3(FMS-相关
酪氨酸激酶3)的抑制剂的化合物和含所述化合物的组合物。

[0008] 我们现在已经发现大环吡唑并嘧啶类可以用作激酶抑制剂、特别是FLT3激酶抑制剂。

[0009] 若干(非-大环)吡唑并嘧啶已经被提出作为用于治疗增殖性疾病、诸如癌症的激酶抑制剂。例如:

[0010] -WO2007044420:抑制CDK–治疗癌症等，

[0011] -WO2009097446:抑制PI3激酶–治疗癌症

[0012] -WO2010036380:抑制PI3激酶–治疗癌症

[0013] -WO2008037477:抑制PI3激酶–治疗增殖性疾病等，

[0014] -WO2006050946:抑制c-Abl、c-Src等–治疗增殖性疾病

[0015] -WO2011003065:抑制JAK–治疗癌症、白血病等，

[0016] -WO2010119284：抑制FGFR激酶–治疗癌症。

[0017] 然而，在所述参考中没有化合物已经显示具有FLT3抑制活性。此外，目前研发出的FLT3激酶抑制剂不包含大环吡唑并嘧啶基团(参见例如WO2004039782、WO2007048088、
WO2008016665、WO2009017795、WO2009109071)。因此本文公开的化合物在结构、药理活性、
效力和激酶选择性上区别于现有领域的化合物。

[0018] 发明概述

[0019] 在第一个方面中，本发明提供了式I化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋形式、代谢产物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物：

[0020]

[0021] 其中

[0022] A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；

[0023] R1和R7各自独立地选自–H、–卤代、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基和-Het6；其中所述C1-6烷
基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基
的取代基所取代；

[0024] R2选自–H、-卤代、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-Het3、-(C＝O)-Het3、-SO2-C1-6烷基和-C3-6
环烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-O-C1-6烷
基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2和-NR13R14的取代基所取代；

[0025] R3选自–H、-卤代、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-Het2、-C3-6环烷基、-(C＝O)-Het2、-(C＝O)-NR29R30和-SO2-C1-6
烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-O-C1-6烷
基、-S-C1-6烷基、-NR15R16、-Het2和-Ar3的取代基所取代；

[0026] R4独立地选自–卤代、–OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18和-Het4；

[0027] R5选自–H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5和-NR31R32的取代基所取代；

[0028] R6选自-H、-OH、-卤代、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR33R34和-Het8；

[0029] R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34各自独立地选自–H、-O、-C1-6烷基和Het1；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR35R36、-Het7和-Ar4的取代基所取代；

[0030] R35和R36各自独立地选自–H、-O和C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基所取代；

[0031] X1选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-、-C1-6烷基-NR3-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-NR35-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-和-NR3-SO2-；
其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷
基、-S-C1-6烷基和-NR23R24的取代基所取代；

[0032] X2选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR2-(C＝O)-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-和-SO2-NR2-；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3
个选自–卤代、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR25R26的取代基所取代；

[0033] Y选自直接键、-CHR6-、-O-、-S-和-NR5-；

[0034] Ar2、Ar3和Ar4各自独立地是5-或6-元的芳族杂环，其任选地包含1或2个选自O、N和S的杂原子；其中所述Ar2、Ar3和Ar4中的每一个任选地和独立地被1至3个选自–
NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基所取代；

[0035] Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7和Het8各自独立地是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元的单环杂环，其中杂环各自任选地被1至3个选自–C1-6烷
基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基和-NR21R22的取代基所取代；其中所述C1-6烷基各自任选地和独
立地被1至3个-卤代所取代；

[0036] Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；

[0037] m和n各自独立地是1、2、3或4。

[0038] 在一个特定的实施方案中，本发明提供了如本文定义的化合物，其中

[0039] A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；

[0040] R1选 自 –H、– 卤 代、-OH、-C 1-6烷 基、-O-C 1-6烷 基、-NR 9R10、-(C ＝O)-R4、-CN、-NR9-SO2-R4和-Het6；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–
卤代、-OH和-NR11R12的取代基所取代；

[0041] R7选自–H和–卤代；

[0042] R2选自–H、-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-(C＝O)-Het3和-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-O-C1-6烷基、-Het3和-NR13R14
的取代基所取代；

[0043] R3选自–H、-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-Het2、-(C＝O)-NR29R30和-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH
和-O-C1-6烷基的取代基所取代；

[0044] R4独立地选自–OH、-O-C1-6烷基、-NR17R18和-Het4；

[0045] R5选自–H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-OC1-6烷基、-Het5和-NR31R32的取代基所取代；

[0046] R6选自-OH和-NR33R34；

[0047] R9、R10、R11、R12、R13、R14、R17、R18、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34各自独立地选自–H、-C1-6烷基、-NR35R36或Het1；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH和-Het7的取代基所取代；

[0048] R35和R36各自独立地选自–H、-O和C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基所取代；

[0049] X1选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-、-C1-6烷基-NR3-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-NR35-、-NR3-C1-6烷基-和-NR3-SO2-；

[0050] X2选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR2-和-NR2-C1-6烷基-；

[0051] Y选自直接键、-CHR6-、-O-、-S-和-NR5-；

[0052] Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6和Het7各自独立地是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元的单环杂环，其中杂环各自任选地被1至3个–C1-6烷基所取代；
所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个-卤代所取代

[0053] Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；

[0054] m和n各自独立地是1、2、3或4。

[0055] 在另一个特定的实施方案中，本发明提供了如本文定义的化合物，其中

[0056] A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；

[0057] R1选 自 –H、– 卤 代、-OH、-C 1-2烷 基、-O-C 1-2烷 基、-NR 9R10、-(C ＝O)-R4、-CN、-NR9-SO2-R4和-Het6；其中所述C1-2烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–
卤代、-OH和-NR11R12的取代基所取代；

[0058] R7选自–H和–卤代；

[0059] R2选自–H、-C1-3烷基、-(C＝O)-NR27R28、-(C＝O)-Het3和-SO2-C1-3烷基；其中所述C1-3烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-O-CH3、-Het3和-NR13R14
的取代基所取代；

[0060] R3选自–H、-C1-2烷基、-(C＝O)-C1-2烷基、-(C＝O)-Het2、-(C＝O)-NR29R30和-SO2-C1-2烷基；其中所述C1-2烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH
和-O-CH3的取代基所取代；

[0061] R4选自–OH、-O-CH3、-NR17R18和-Het4；

[0062] R5选自–H、-C1-3烷基和-C3-6环烷基；其中所述C1-3烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-OCH3、-Het5和-NR31R32的取代基所取代；

[0063] R6选自-OH和-NR33R34；

[0064] R9、R10、R11、R12、R13、R14、R31、R32、R33和R34各自独立地选自–H和–CH3；

[0065] R17、R18、R27和R28各自独立地选自–H和–C1-2烷基，所述–C1-2烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–OH、-卤代、-NR35R36和–Het7的取代基所取代；

[0066] R29和R30各自独立地选自–H、-OH和–OCH3；

[0067] R35和R36各自独立地选自–H、-O和C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基所取代；

[0068] X1选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、-(C＝O)-–S-C1-6烷基-、-NR3-(C＝O)-、-C1-6烷基-NR3-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-NR35-、-NR3-C1-6烷基-和-NR3-SO2-C1-6烷基-；

[0069] X2选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR2-和-NR2-C1-6烷基-；

[0070] Y选自直接键、-CHR6-、-O-、-S-和-NR5-；

[0071] Het1选自–哌啶基和-哌嗪基；所述Het1各自被C1-2烷基所取代；所述C1-2烷基各自任选地和独立地被1至3个–卤代所取代；

[0072] Het2是–哌啶基–CH3；

[0073] Het3选自–哌嗪基和–吗啉基；

[0074] Het4选自–哌嗪基和–吗啉基；所述Het4各自任选地和独立地被C1-2烷基所取代；所述C1-2烷基各自任选地和独立地被1至3个–卤代所取代；

[0075] Het5是–吗啉基；

[0076] Het6是–哌嗪基；

[0077] Het7是-吡咯烷基；

[0078] Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N

[0079] m和n各自独立地是1、2、3或4。

[0080] 在又一个实施方案中，本发明提供了本文定义的化合物，其中

[0081] A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；

[0082] R1选自–H、–卤代、-C1-6烷基、-OC1-6烷基和-(C＝O)-R4；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个-卤代所取代；

[0083] R7是–H；

[0084] R2选自–H、-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基和-(C＝O)-Het3；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–OH、-OC1-6烷基、-Het3和-NR13R14的取代基所取代；

[0085] R3选自–H、-C1-6烷基和-(C＝O)-Het2；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个–OH取代基所取代；

[0086] R4选自–OH、-O-C1-6烷基、-NR17R18和-Het4；

[0087] R5选自–H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–OH和-Het5的取代基所取代；

[0088] R13、R14、R17、R18、R19和R20各自独立地选自–H、-O、-C1-6烷基和Het1；

[0089] X1选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、-NR3-(C＝O)-、-C1-6烷基-NR3-(C＝O)-和-NR3-C1-6烷基-；

[0090] X2选自–O-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR2-和-NR2-C1-6烷基-；

[0091] Y选自直接键、-O-、-S-和-NR5-；

[0092] Het1、Het2、Het3、Het4和Het5各自独立地是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元的单环杂环，其中杂环各自任选地被1至3个–C1-6烷基所取代；

[0093] Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；

[0094] m和n各自独立地是1、2、3或4。

[0095] 在另一个特定的实施方案中，本发明提供了如本文定义的化合物，其中

[0096] A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；

[0097] R1选自–H、–卤代、-CF3、-OC1-6烷基和-(C＝O)-R4；

[0098] R7是–H；

[0099] R2选自–H、-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基和-(C＝O)-Het3；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–OH、-OC1-6烷基、-Het3和-NR13R14的取代基所取代；

[0100] R3选自–H、-C1-6烷基和-(C＝O)-Het2；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个–OH所取代；

[0101] R4选自–OH、-OC1-6烷基、-NR17R18和-Het4；

[0102] R5选自–H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–OH和-Het5的取代基所取代；

[0103] R13和R14各自独立地选自-H和-C1-6烷基；

[0104] R17和R18各自独立地选自–H、-C1-6烷基和-Het1:

[0105] R19和R20各自独立地选自-O和-C1-6烷基；

[0106] X1选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、-NR3-(C＝O)-、-C1-6烷基-NR3-(C＝O)-和-NR3-C1-6烷基-；

[0107] X2选自–O-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR2-和-NR2-C1-6烷基-；

[0108] Y选自直接键、-O-、-S-和-NR5-；

[0109] Het1、Het2、Het3、Het4和Het5各自独立地选自–吗啉基、-哌啶基、-哌嗪基和吡咯烷基，其中杂环各自任选地被1至3个–C1-6烷基所取代；

[0110] Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N

[0111] m和n各自独立地是1、2、3或4。

[0112] 在又一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物，其中

[0113] A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；

[0114] R1选自–H、–卤代、-CF3、-OCH3和-(C＝O)-R4；

[0115] R7是–H；

[0116] R2选自–H、-C2-4烷基、-(C＝O)-O-C2-4烷基和-(C＝O)-Het3；其中所述C2-4烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–OH、-OCH3、-Het3和-NR13R14的取代基所取代；

[0117] R3选自–H、-C1-2烷基和-(C＝O)-Het2；其中所述C1-2烷基各自任选地和独立地被1至3个–OH所取代；

[0118] R4选自–OH、-OCH3、-NR17R18和-Het4；

[0119] R5选自–H、-C1-3烷基和-C3-6环烷基；其中C1-3烷基各自任选地被1至3个选自–OH和-Het5的取代基所取代；

[0120] R13和R14是-CH3；

[0121] R17和R18各自独立地选自–H、-CH3和-Het1；

[0122] R19和R20各自是–O；

[0123] X1选自–C1-6烷基-、–O-C2-6烷基-、-NR3-(C＝O)-、-C1-6烷基-NR3-(C＝O)-和-NR3-C2-3烷基-；

[0124] X2选自–O-C2烷基-、-(C＝O)-NR2-和-NR2-C1-3烷基-；

[0125] Y选自直接键、-O-、-S-和-NR5-；

[0126] Het1、Het2、Het3、Het4和Het5各自独立地选自–吗啉基、-哌啶基、-哌嗪基和吡咯烷基，其中杂环各自任选地被1至3个–CH3所取代；

[0127] Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N

[0128] m和n各自独立地是1、2、3或4。

[0129] 在另一个特定的实施方案中，本发明提供了如本文定义的化合物，其中

[0130] A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；

[0131] R1选自–H、–卤代、-CF3、-OCH3、-(C＝O)-OH、-(C＝O)-OCH3、-(C＝O)-Het4、-(C＝O)-NH-Het4、-(C＝O)-NH2和-(C＝O)-NH-CH3；

[0132] R7是–H；

[0133] R2选自–H、-C2-4烷基、-(C＝O)-O-C2烷基和-(C＝O)-Het3；其中C2-4烷基各自任选地和独立地被1个选自–OH、-OCH3、-Het3和-NR13R14的取代基所取代；

[0134] R3选自–H、-C1-2烷基和-(C＝O)-Het2；其中所述C1-2烷基任选地和独立地被1个–OH所取代；

[0135] R5选自–H、-C1-3烷基和-C3-6环烷基；其中C1-3烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–OH和-Het5的取代基所取代；

[0136] R13和R14是-CH3；

[0137] X1选自–C1-6烷基-、–O-C2-6烷基-、-NR3-(C＝O)-、-C1-6烷基-NR3-(C＝O)-和-NR3-C2烷基-；

[0138] X2选自–O-C2烷基-、-(C＝O)-NR2-和-NR2-C1-3烷基-；

[0139] Y选自直接键、-O-、-S-和-NR5-；

[0140] Ar3是被–NO2取代的苯基；

[0141] Het2是被–CH3取代的-哌啶基；

[0142] Het3选自–吗啉基和–哌嗪基；

[0143] Het4选自–吗啉基、-哌啶基和-哌嗪基；其中所述–哌啶基和–哌嗪基被–CH3所取代；

[0144] Het5选自–吗啉基和-吡咯烷基；

[0145] Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N

[0146] m和n各自独立地是1、2、3或4。

[0147] 本发明还提供了如本文定义的化合物，其中

[0148] A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；

[0149] R1和R7各自独立地选自–H、–卤代、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-(C＝O)-R4；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代和-OH的取代基所取代；

[0150] R2选自–H、-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28和-(C＝O)-Het3；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH和-NR13R14的取代基所取代；

[0151] R3选自–H、-C1-6烷基和-(C＝O)-Het2；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被–OH所取代；

[0152] R4独立地选自–OH和-NR17R18；

[0153] R5选自–H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-OC1-6烷基、-Het5和-NR31R32的取代基所取代；

[0154] R13、R14、R17、R18、R27、R28、R31、R32各自独立地选自–H和-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、-NR35R36和-Het7的取代基所取代；

[0155] R35和R36各自是-C1-6烷基；

[0156] X1选 自–O-C 1-6烷 基 -、-(C＝ O)-、-NR3-(C ＝O)-、-C1-6烷 基 -NR3-(C ＝O)-和-NR3-；

[0157] X2选自–O-C1-6烷基-和-NR2-；

[0158] Y选自直接键、-O-和-NR5-；

[0159] Het3是-哌嗪基

[0160] Het2是被–CH3取代的-哌啶基；

[0161] Het5选自–吗啉基和-吡咯烷基；

[0162] Het7是-吡咯烷基；

[0163] Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；

[0164] m和n各自独立地是1、2、3或4。

[0165] 在一个优选的实施方案中，本发明提供了如本文定义的化合物，其中

[0166] A1是N；且A2是C；

[0167] R1和R7各自独立地选自–H、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-(C＝O)-R4；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代和-OH的取代基所取代；

[0168] R2选自–H、-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–OH的取代基所取代；

[0169] R3选自–H、-C1-6烷基和-(C＝O)-Het2；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被–OH所取代；

[0170] R4独立地选自–OH和-NR17R18；

[0171] R5选自–H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-OC1-6烷基和-Het5的取代基所取代；

[0172] R17、R18、R27和R28各自独立地选自–H和-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自-NR35R36和-Het7的取代基所取代；

[0173] R35和R36各自是-C1-6烷基；

[0174] X1选自–O-C1-6烷基-、-NR3-(C＝O)-和-NR3-；

[0175] X2选自–O-C1-6烷基-和-NR2-；

[0176] Y选自直接键、-O-和-NR5-；

[0177] Het2是被–CH3取代的-哌啶基；

[0178] Het5选自–吗啉基和-吡咯烷基；

[0179] Het7是-吡咯烷基；

[0180] Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自是C；

[0181] m和n各自独立地是1、2、3或4。

[0182] 在另一个优选的实施方案中，本发明提供了如本文定义的化合物，其中

[0183] A1是N；且A2是C；

[0184] R1和R7各自是–H；

[0185] R2选自–H、-(C＝O)-NR27R28和-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个–OH所取代；

[0186] R5选自–H和-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个-Het5所取代；

[0187] R27和R28各自独立地选自–H和-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自-NR35R36和-Het7的取代基所取代；

[0188] R35和R36各自是-C1-6烷基；

[0189] X1选自–O-CH2-；

[0190] X2选自–O-CH2-和-NR2-；

[0191] Y是-NR5-；

[0192] Het5选自–吗啉基和-吡咯烷基；

[0193] Het7是-吡咯烷基；

[0194] Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自是C；

[0195] m是1；且

[0196] n选自1、2和3。

[0197] 在一个特定的实施方案中，本发明提供了选自以下的化合物:

[0198]更特别选自

[0199] 在一个优选的实施方案中，本发明提供了如上文定义的化合物，其中根据式I吡唑并嘧啶基团在Z4位连接于芳基或杂芳基，且其中R7在Z5位连接于芳基或杂芳基。

[0200] 在另一个方面中，本发明提供了用作人或兽医药物的本发明化合物。更特别地，本发明提供了本发明化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗细胞增殖性障碍、诸如
癌症。

[0201] 本发明还提供了适合用作人或兽医药物的含本发明化合物的药物组合物。

[0202] 在又一个方面中，本发明提供了适合用于抑制激酶、特别是FLT3激酶的活性的本发明的化合物或组合物的应用。

[0203] 本发明还提供了本发明的化合物或组合物在预防和/或治疗细胞增殖性障碍、诸如癌症中的应用。

[0204] 在另一个方面中，本发明提供了预防和/或治疗细胞增殖性障碍、诸如癌症的方法；所述方法包括向有需要的受试者施用本发明的化合物或组合物。

[0205] 发明详述

[0206] 现在将进一步描述本发明。在以下的段落中，更详细地定义了本发明的不同的方面。除非明确相反指出，否则所定义的每个方面也可与一个或多个任意其它方面组合。具
体而言，任何被表示为优选或有利的特征也可与被表示为优选或有利的一种或多种任何其
它特征组合。

[0207] 除非上下文另有规定，本文中使用的星号指示单价或二价基团连接到其相关的结构以及该基团形成其一部分的结构的那个点。

[0208] 如上文已经提及的，在第一个方面中，本发明提供了式I化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋形式、代谢产物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物,

[0209]

[0210] 其中

[0211] A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；

[0212] R1和R7各自独立地选自–H、–卤代、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基和-Het6；其中所述C1-6烷
基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基
的取代基所取代；

[0213] R2选自–H、-卤代、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-Het3、-(C＝O)-Het3、-SO2-C1-6烷基和-C3-6
环烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-O-C1-6烷
基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2和-NR13R14的取代基所取代；

[0214] R3和R35各自独立地选自–H、-卤代、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-Het2、-C3-6环烷基、-(C＝O)-Het2、-(C＝
O)-NR29R30和-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤
代、–OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR15R16、-Het2和-Ar3的取代基所取代；

[0215] R4独立地选自–卤代、–OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18和-Het4；

[0216] R5选自–H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5和-NR31R32的取代基所取代；

[0217] R6选自-H、-OH、-卤代、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR33R34和-Het8；

[0218] R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34各自独立地选自–H、-O、-C1-6烷基和Het1；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR35R36、-Het7和-Ar4的取代基所取代；

[0219] R35和R36各自独立地选自–H、-O和C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基所取代；

[0220] X1选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-、-C1-6烷基-NR3-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-NR35-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-和-NR3-SO2-；
其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷
基、-S-C1-6烷基和-NR23R24的取代基所取代；

[0221] X2选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR2-(C＝O)-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-和-SO2-NR2-；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3
个选自–卤代、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR25R26的取代基所取代；

[0222] Y选自直接键、-CHR6-、-O-、-S-和-NR5-；

[0223] Ar2、Ar3和Ar4各自独立地是5-或6-元的芳族杂环，其任选地包含1或2个选自O、N和S的杂原子；其中所述Ar2、Ar3和Ar4中的每一个任选地和独立地被1至3个选自–
NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基所取代；

[0224] Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7和Het8各自独立地是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元的单环杂环，其中杂环各自任选地被1至3个选自–C1-6烷
基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基和-NR21R22的取代基所取代；其中所述C1-6烷基各自任选地和独
立地被1至3个-卤代所取代；

[0225] Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；

[0226] m和n各自独立地是1、2、3或4。

[0227] 当描述本发明的化合物时，除非文中另有规定，否则所用术语将按下列定义来诠释：

[0228] 术语“烷基”自身或作为另一个取代基的一部分是指完全饱和的烃基。一般来说，本发明的烷基包含1至6个碳原子。烷基可以是直链或支链，并可如本文所指出的被取代。
当碳原子之后加上了下标，那该下标是指所命名基团可能包含的碳原子数量。因此，例如，
C1-6烷基是指具有1至6个碳原子的烷基。烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基及
其异构体(例如正丁基、异丁基及叔丁基)；戊基及其异构体、己基及其异构体。C1-C6烷基
包括所有具有1至6个碳原子的直链、支链或环状的烷基，且因此包括甲基、乙基、正丙基、
异丙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基及叔丁基)；戊基及其异构体、己基及其异构
体、环戊基和环己基。

[0229] 术语“任选地被取代的烷基”是指在任何可用的连接点被一个或多个取代基(例如1至3个取代基、例如1、2或3个取代基或1至2个取代基)任选地取代的烷基。此类
取代基的非限制性实例包括–卤代、-OH、伯酰胺和仲酰胺、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、杂芳
基、芳基等。

[0230] 术语“环烷基”自身或作为另一取代基的一部分是指环状烷基，即，是具有环状结构的单价的、饱和的或不饱和的烃基。环烷基包括所有的饱和的和部分饱和的(含1或2
个双键)、具有环状结构的烃基。环烷基在环中可包含3个或更多个碳原子，且通常根据本
发明包含3至6个原子。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

[0231] 若所定义的烷基为二价的，即具有连接其他两个基团的两个单键，它们将被称为“亚烷基”基团。亚烷基的非限制实例包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、三亚甲基、亚丙基、
四亚甲基、乙基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、五亚甲基及六亚甲基。

[0232] 通常，本发明的亚烷基优选包含与它们的烷基相应物相同数量的碳原子。如存在亚烷基或亚环烷基二基(biradical)，那将会通过共同的碳原子或不同的碳原子连接至其
形成一部分的分子结构，当中优选共同的碳原子。为了说明这一点，使用本发明的星号命名
法，C3亚烷基基团可能是例如*-CH2CH2CH2-*、*-CH(-CH2CH3)-*或*-CH2CH(-CH3)-*。同样
地，C3亚环烷基可能是

[0233]

[0234] 如本文使用的术语"杂环"自身或作为另一个基团的一部分是指非芳族的、完全饱和或部分不饱和的环状基团(例如，3至6元的单环环系统)，其在至少一个含碳原子环
中具有至少一个杂原子。包含杂原子的杂环基团的每个环可具有1、2、3或4个选自氮原子、
氧原子和/或硫原子的杂原子。任选地被取代的杂环是指任选地具有一个或多个取代基的
杂环(如1至4个取代基、或如1、2、3或4个取代基)，所述取代基选自上文对被取代的烷
基所定义的那些。

[0235] 示例性的杂环基团包括哌啶基、氮杂环丁基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、琥珀酰亚氨基、3H-吲哚基、异二
氢氮杂茚基、色烯基、异苯并二氢吡喃基、呫吨基、2H-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉
基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、4H-喹嗪基、4aH-咔唑基、2-氧代哌嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、
2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、吡喃基、二氢-2H-吡喃基、4H-吡喃基、3,4-二氢-2H-吡喃
基、酞嗪基、氧杂环丁基、硫杂环丁烷基、3-二氧戊环基、1,3-二噁烷基、2,5-二氧咪唑
烷基(2,5-dioximidazolidinyl)、2,2,4-哌啶酮基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基
(2-oxopyrrolodinyl)、2-氧代氮杂 基、二氢吲哚基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻
吩基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1,3-二
氧戊环基、1,4-氧硫杂环己烷基、1,4-二噻烷基(1,4-dithianyl)、1,3,5-三氧杂环庚烷
基(1,3,5-trioxanyl)、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H-1,5,2-二噻嗪基、2H-氧代环辛三烯基
(2H-oxocinyl)、1H-吡咯里嗪基、四氢-1,1-二氧代噻吩基、N-甲酰基哌嗪基和吗啉基；特
别是吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、二氧戊环基、二噁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、
哌嗪基、噻唑烷基、四氢吡喃基和四氢呋喃基。

[0236] 如本文使用的术语“芳基"是指具有单环(即苯基)的多不饱和的、芳族的烃基。芳基还旨在包含本文列举的碳环系统的部分氢化的衍生物。芳基的非限制性实例包含苯
基、联苯基、亚联苯基、5-或6-四氢萘基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8- 基、1-或2-萘基、
1-、2-或3-茚基、1-、2-或9-蒽基、1-、2-、3-、4-或5-苊基(acenaphtylenyl)、3-、4-或
5-二氢苊基(acenaphtenyl)、1-、2-、3-、4-或10-菲基、1-或2-并环戊二烯基、1、2-、3-或
4-芴基、4-或5-二氢化茚基、5-、6-、7-或8-四氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘
基、二苯并[a,d]环庚烯基和1-、2-、3-、4-或5-芘基；特别是苯基。

[0237] 芳基环可以任选地被一个或多个取代基取代。“任选地被取代的芳基”是指在任何可用的连接点具有任选地一个或多个取代基(例如1至5个取代基、例如1、2、3或4个取
代基)的芳基，所述取代基选自上文对被取代的烷基所定义的那些。

[0238] 如果芳基中的碳原子被杂原子所替代，由此产生的环在本文中被称作杂芳基环。

[0239] 如本文使用的术语“杂芳基”自身或作为另一基团的一部分，是指但不限于5至6个氮原子的芳族环，其中一个或多个碳原子可被氧、氮或硫原子所替代。此类杂芳基的非限
制性实例包括：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑
基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒
嗪基、噁嗪基、二噁烯基、噻嗪基、三嗪基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻吩并[3,2-b]呋
喃基、噻吩并[3,2-b]噻吩基、噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、四唑
并[1,5-a]吡啶基、吲哚基、中氮茚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、
异苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并噁唑基、1,2-苯并异噁唑基、2,1-苯并异噁
唑基、1,3-苯并噻唑基、1,2-苯并异噻唑基、2,1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、1,2,3-苯并
噁二唑基、2,1,3-苯并噁二唑基、1,2,3-苯并噻二唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、噻吩并吡啶
基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、6-氧代-哒嗪-1(6H)-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、
6-氧代-哒嗪-1(6H)-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异
喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、7-氮杂吲哚基、6-氮杂吲哚基、5-氮杂吲哚基、4-氮
杂吲哚基。

[0240] “任选地被取代的杂芳基”是指任选地具有一个或多个取代基(例如1至4个取代基、例如1、2、3或4个取代基)的杂芳基，所述取代基选自上文对被取代的烷基所定义的那
些。

[0241] 作为基团或基团的一部分的术语“卤代”或“卤素”是对于氟、氯、溴或碘以及其任何适合的同位素的上位概念。

[0242] 每当在本发明中使用术语“被取代的”时，它意在表明，在使用“被取代的”的表述中指出原子上的一个或多个氢被选自指定组的基团所替代，条件是指定的原子的正常化合
价不被超越，且该取代会产生化学稳定的化合物，即这样的化合物:其足够稳定以耐受从
反应混合物分离至有用的纯度级别、以及配制成治疗剂和/或诊断剂。

[0243] 在基团可任选地被取代时，这类基团可能被取代一次或多次，且优选地一次、两次或三次。取代基可以选自上文对被取代的烷基所定义的那些。

[0244] 如本文使用的术语诸如“各自任选地被……取代的烷基、芳基或环烷基”或“任选地被……取代的烷基、芳基或环烷基”是指任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基和任
选地被取代的环烷基。

[0245] 更一般而言，从上述所见，技术人员将清楚知道本发明的化合物可能会以不同的异构体和/或互变异构体的形式存在，包括但不限于几何异构体、构象异构体、E/Z-异构
体、立体化学异构体(即对映异构体和非对映异构体)及对应于本发明化合物中环的不同
位置的相同取代基的异构体。所有这些可能的异构体、互变异构体及它们的混合物将被纳
入发明的范围内。

[0246] 此外，本发明包括同位素标记的化合物和盐，其与式(I)化合物相同，但事实上一个或多个原子被具有与自然界中最常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数
3
的原子所替代。可以掺入式(I)化合物的同位素的实例为氢、碳、氮、氟的同位素、诸如 H、
11 13 14 15 18
C、N、C、O和 F。此类同位素标记的式(I)化合物可用于药物和/或底物组织分布试
11 18
验中。例如 C和 F同位素可特别用于PET(正电子发射断层成象术)中。PET可用于脑
成像。同位素标记的式(I)化合物一般可以通过进行如下文公开的操作来制备：通过用同
位素标记的试剂取代容易获得的非同位素标记的试剂。

[0247] 每当在本发明中使用术语“本发明的化合物”或类似术语时，意在包括通式I的化合物和它们的任意子集。这个术语也指表1所示的化合物、它们的衍生物、N-氧化物、盐、溶
剂化物、水合物、立体异构形式、外消旋混合物、互变异构形式、光学异构体、类似物、前药、
酯和代谢物、以及它们的季铵化的氮类似物。所述化合物的N-氧化物形式旨在包含这样的
化合物:其中一个或多个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物。

[0248] 如在说明书和所附权利要求书中使用的，除非上下文另外清楚地指出，否者单数形式包括复数指示物。作为例子，“化合物”是指一种化合物或超过一种化合物。

[0249] 上文描述的术语和在说明书中使用的其它术语被本领域技术人员较好地理解。

[0250] 在一个特定的实施方案中，本发明提供了式I化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋形式、代谢产物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物：

[0251]

[0252] 其中以下一项或多项适用

[0253] A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；

[0254] R1和R7各自独立地选自–H、–卤代、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基和-Het6；其中所述C1-6烷
基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基
的取代基所取代；

[0255] R2选自–H、-卤代、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-Het3、-(C＝O)-Het3、-SO2-C1-6烷基和-C3-6
环烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-O-C1-6烷
基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2和-NR13R14的取代基所取代；

[0256] R3选自–H、-卤代、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-Het2、-C3-6环烷基、-(C＝O)-Het2、-(C＝O)-NR29R30和-SO2-C1-6
烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-O-C1-6烷
基、-S-C1-6烷基、-NR15R16、-Het2和-Ar3的取代基所取代；

[0257] R4独立地选自–卤代、–OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18和-Het4；

[0258] R5选自–H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5和-NR31R32的取代基所取代；

[0259] R6选自-H、-OH、-卤代、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR33R34和-Het8；

[0260] R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34各自独立地选自–H、-O、-C1-6烷基和Het1；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR35R36、-Het7和-Ar4的取代基所取代；

[0261] R35和R36各自独立地选自–H、-O和C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基所取代；

[0262] X1选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-、-C1-6烷基-NR3-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-NR35-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-和-NR3-SO2-；
其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷
基、-S-C1-6烷基和-NR23R24的取代基所取代；

[0263] X2选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR2-(C＝O)-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-和-SO2-NR2-；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3
个选自–卤代、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR25R26的取代基所取代；

[0264] Y选自直接键、-CHR6-、-O-、-S-和-NR5-；

[0265] Ar2、Ar3和Ar4各自独立地是5-或6-元的芳族杂环，其任选地包含1或2个选自O、N和S的杂原子；其中所述Ar2、Ar3和Ar4中的每一个任选地和独立地被1至3个选自–
NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基所取代；

[0266] Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7和Het8各自独立地是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元的单环杂环，其中杂环各自任选地被1至3个选自–C1-6烷
基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基和-NR21R22的取代基所取代；其中所述C1-6烷基各自任选地和独
立地被1至3个-卤代所取代；

[0267] Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；

[0268] m和n各自独立地是1、2、3或4。

[0269] 特别地，如本文使用的X1和X2表示二基，其与它们所连接的基团一起形成大环吡唑并嘧啶化合物。所述二基可以在大环吡唑并嘧啶中以两个方向中的任何一个存在，但是
优选以下文所述的方向存在:

[0270] 指式I:

[0271] X1选自*–C1-6烷基-、*–O-C1-6烷基-、*–S-C1-6烷基-、*-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-*、*-C1-6烷基-NR3-(C＝O)-、*-NR3-(C＝O)-NR35-、*-NR3-C1-6烷基-、*-NR3-和
*-NR3-SO2-；其中所述二基优选通过*连接于芳基或杂芳基；

[0272] X2选自*–C1-6烷基-、*–O-C1-6烷基-、*–S-C1-6烷基-、*-(C＝O)-、*-NR2-(C＝O)-、*-NR2-C1-6烷基-、*-NR2-和-SO2-NR2-*；其中所述二基优选通过*连接于吡唑并嘧
啶；

[0273] 在一个特定的实施方案中，本发明提供了如本文定义的化合物，其中

[0274] A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；

[0275] R1选 自 –H、– 卤 代、-OH、-C 1-6烷 基、-O-C 1-6烷 基、-NR 9R10、-(C ＝O)-R4、-CN、-NR9-SO2-R4和-Het6；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–
卤代、-OH和-NR11R12的取代基所取代；

[0276] R7选自–H和–卤代；

[0277] R2选自–H、-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-(C＝O)-Het3和-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-O-C1-6烷基、-Het3和-NR13R14
的取代基所取代；

[0278] R3选自–H、-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-Het2、-(C＝O)-NR29R30和-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH
和-O-C1-6烷基的取代基所取代；

[0279] R4独立地选自–OH、-O-C1-6烷基、-NR17R18和-Het4；

[0280] R5选自–H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-OC1-6烷基、-Het5和-NR31R32的取代基所取代；

[0281] R6选自-OH和-NR33R34；

[0282] R9、R10、R11、R12、R13、R14、R17、R18、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34各自独立地选自–H、-C1-6烷基、-NR35R36或Het1；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH和-Het7的取代基所取代；

[0283] R35和R36各自独立地选自–H、-O和C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基所取代；

[0284] X1选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、-(C＝O)-、–S-C1-6烷基-、-NR3-(C＝O)-、-C1-6烷基-NR3-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-NR35-、-NR3-C1-6烷基-和-NR3-SO2-；

[0285] X2选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR2-和-NR2-C1-6烷基-；

[0286] Y选自直接键、-CHR6-、-O-、-S-和-NR5-；

[0287] Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6和Het7各自独立地是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元的单环杂环，其中杂环各自任选地被1至3个–C1-6烷基所取代；
所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个-卤代所取代

[0288] Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；

[0289] m和n各自独立地是1、2、3或4。

[0290] 在另一个特定的实施方案中，本发明提供了如本文定义的化合物，其中

[0291] A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；

[0292] R1选 自 –H、– 卤 代、-OH、-C 1-2烷 基、-O-C 1-2烷 基、-NR 9R10、-(C ＝O)-R4、-CN、-NR9-SO2-R4和-Het6；其中所述C1-2烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–
卤代、-OH和-NR11R12的取代基所取代；

[0293] R7选自–H和–卤代；

[0294] R2选自–H、-C1-3烷基、-(C＝O)-NR27R28、-(C＝O)-Het3和-SO2-C1-3烷基；其中所述C1-3烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-O-CH3、-Het3和-NR13R14
的取代基所取代；

[0295] R3选自–H、-C1-2烷基、-(C＝O)-C1-2烷基、-(C＝O)-Het2、-(C＝O)-NR29R30和-SO2-C1-2烷基；其中所述C1-2烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH
和-O-CH3的取代基所取代；

[0296] R4选自–OH、-O-CH3、-NR17R18和-Het4；

[0297] R5选自–H、-C1-3烷基和-C3-6环烷基；其中所述C1-3烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-OCH3、-Het5和-NR31R32的取代基所取代；

[0298] R6选自-OH和-NR33R34；

[0299] R9、R10、R11、R12、R13、R14、R31、R32、R33和R34各自独立地选自–H和–CH3；

[0300] R17、R18、R27和R28各自独立地选自–H和–C1-2烷基，所述–C1-2烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–OH、-卤代、-NR35R36和–Het7的取代基所取代

[0301] R29和R30各自独立地选自–H、-OH和–OCH3；

[0302] R35和R36各自独立地选自–H、-O和C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基所取代；

[0303] X1选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、-(C＝O)-、–S-C1-6烷基-、-NR3-(C＝O)-、-C1-6烷基-NR3-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-NR35-、-NR3-C1-6烷基-和-NR3-SO2-C1-6烷基-；

[0304] X2选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR2-和-NR2-C1-6烷基-；

[0305] Y选自直接键、-CHR6-、-O-、-S-和-NR5-；

[0306] Het1选自–哌啶基和-哌嗪基；所述Het1各自被C1-2烷基所取代；所述C1-2烷基各自任选地和独立地被1至3个–卤代所取代；

[0307] Het2是–哌啶基–CH3；

[0308] Het3选自–哌嗪基和–吗啉基；

[0309] Het4选自–哌嗪基和–吗啉基；所述Het4各自任选地和独立地被C1-2烷基所取代；所述C1-2烷基各自任选地和独立地被1至3个–卤代所取代；

[0310] Het5是–吗啉基；

[0311] Het6,是–哌嗪基；

[0312] Het7是-吡咯烷基；

[0313] Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N

[0314] m和n各自独立地是1、2、3或4。

[0315] 在又一个实施方案中，本发明提供了本文定义的化合物，其中

[0316] A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；

[0317] R1选自–H、–卤代、-C1-6烷基、-OC1-6烷基和-(C＝O)-R4；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个-卤代所取代；

[0318] R7是–H；

[0319] R2选自–H、-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基和-(C＝O)-Het3；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–OH、-OC1-6烷基、-Het3和-NR13R14的取代基所取代；

[0320] R3选自–H、-C1-6烷基和-(C＝O)-Het2；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个–OH取代基所取代；

[0321] R4选自–OH、-O-C1-6烷基、-NR17R18和-Het4；

[0322] R5选自–H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–OH和-Het5的取代基所取代；

[0323] R13、R14、R17、R18、R19和R20各自独立地选自–H、-O、-C1-6烷基和Het1；

[0324] X1选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、-NR3-(C＝O)-、-C1-6烷基-NR3-(C＝O)-和-NR3-C1-6烷基-；

[0325] X2选自–O-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR2-和-NR2-C1-6烷基-；

[0326] Y选自直接键、-O-、-S-和-NR5-；

[0327] Het1、Het2、Het3、Het4和Het5各自独立地是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元的单环杂环，其中杂环各自任选地被1至3个–C1-6烷基所取代；

[0328] Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；

[0329] m和n各自独立地是1、2、3或4。

[0330] 在另一个特定的实施方案中，本发明提供了如本文定义的化合物，其中

[0331] A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N

[0332] R1选自–H、–卤代、-CF3、-OC1-6烷基和-(C＝O)-R4；

[0333] R7是–H；

[0334] R2选自–H、-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基和-(C＝O)-Het3；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–OH、-OC1-6烷基、-Het3和-NR13R14的取代基所取代；

[0335] R3选自–H、-C1-6烷基和-(C＝O)-Het2；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个–OH所取代；

[0336] R4选自–OH、-OC1-6烷基、-NR17R18和-Het4；

[0337] R5选自–H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–OH和-Het5的取代基所取代；

[0338] R13和R14各自独立地选自-H和-C1-6烷基；

[0339] R17和R18各自独立地选自–H、-C1-6烷基和-Het1:

[0340] R19和R20各自独立地选自-O和-C1-6烷基；

[0341] X1选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、-NR3-(C＝O)-、-C1-6烷基-NR3-(C＝O)-和-NR3-C1-6烷基-；

[0342] X2选自–O-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR2-和-NR2-C1-6烷基-；

[0343] Y选自直接键、-O-、-S-和-NR5-；

[0344] Het1、Het2、Het3、Het4和Het5各自独立地选自–吗啉基、-哌啶基、-哌嗪基和吡咯烷基，其中杂环各自任选地被1至3个–C1-6烷基所取代；

[0345] Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N

[0346] m和n各自独立地是1、2、3或4。

[0347] 在又一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物，其中

[0348] A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N

[0349] R1选自–H、–卤代、-CF3、-OCH3和-(C＝O)-R4；

[0350] R7是–H；

[0351] R2选自–H、-C2-4烷基、-(C＝O)-O-C2-4烷基和-(C＝O)-Het3；其中所述C2-4烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–OH、-OCH3、-Het3和-NR13R14的取代基所取代；

[0352] R3选自–H、-C1-2烷基和-(C＝O)-Het2；其中所述C1-2烷基各自任选地和独立地被1至3个–OH所取代；

[0353] R4选自–OH、-OCH3、-NR17R18和-Het4；

[0354] R5选自–H、-C1-3烷基和-C3-6环烷基；其中C1-3烷基各自任选地被1至3个选自–OH和-Het5的取代基所取代；

[0355] R13和R14是-CH3；

[0356] R17和R18各自独立地选自–H、-CH3和-Het1；

[0357] R19和R20各自是–O；

[0358] X1选自–C1-6烷基-、–O-C2-6烷基-、-NR3-(C＝O)-、-C1-6烷基-NR3-(C＝O)-和-NR3-C2-3烷基-；

[0359] X2选自–O-C2烷基-、-(C＝O)-NR2-和-NR2-C1-3烷基-；

[0360] Y选自直接键、-O-、-S-和-NR5-；

[0361] Het1、Het2、Het3、Het4和Het5各自独立地选自–吗啉基、-哌啶基、-哌嗪基和吡咯烷基，其中杂环各自任选地被1至3个–CH3所取代；

[0362] Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N

[0363] m和n各自独立地是1、2、3或4。

[0364] 在另一个特定的实施方案中，本发明提供了如本文定义的化合物，其中

[0365] A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；

[0366] R1选自–H、–卤代、-CF3、-OCH3、-(C＝O)-OH、-(C＝O)-OCH3、-(C＝O)-Het4、-(C＝O)-NH-Het4、-(C＝O)-NH2和-(C＝O)-NH-CH3；

[0367] R7是–H；

[0368] R2选自–H、-C2-4烷基、-(C＝O)-O-C2烷基和-(C＝O)-Het3；其中C2-4烷基各自任选地和独立地被1个选自–OH、-OCH3、-Het3和-NR13R14的取代基所取代；

[0369] R3选自–H、-C1-2烷基和-(C＝O)-Het2；其中所述C1-2烷基任选地和独立地被1个–OH所取代；

[0370] R5选自–H、-C1-3烷基和-C3-6环烷基；其中C1-3烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–OH和-Het5的取代基所取代；

[0371] R13和R14是-CH3；

[0372] X1选自–C1-6烷基-、–O-C2-6烷基-、-NR3-(C＝O)-和-NR3-C2烷基-；

[0373] X2选自–O-C2烷基-、-(C＝O)-NR2-和-NR2-C1-3烷基-；

[0374] Y选自直接键、-O-、-S-和-NR5-；

[0375] Ar3是被–NO2取代的苯基；

[0376] Het2是被–CH3取代的-哌啶基；

[0377] Het3选自–吗啉基和–哌嗪基；

[0378] Het4选自–吗啉基、-哌啶基和-哌嗪基；其中所述–哌啶基和–哌嗪基被–CH3所取代；

[0379] Het5选自–吗啉基和-吡咯烷基；

[0380] Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N

[0381] m和n各自独立地是1、2、3或4。

[0382] 本发明还提供了如本文定义的化合物，其中

[0383] A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；

[0384] R1和R7各自独立地选自–H、–卤代、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-(C＝O)-R4；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代和-OH的取代基所取代；

[0385] R2选自–H、-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28和-(C＝O)-Het3；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH和-NR13R14的取代基所取代；

[0386] R3选自–H、-C1-6烷基和-(C＝O)-Het2；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被–OH所取代；

[0387] R4独立地选自–OH和-NR17R18；

[0388] R5选自–H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-OC1-6烷基、-Het5和-NR31R32的取代基所取代；

[0389] R13、R14、R17、R18、R27、R28、R31、R32各自独立地选自–H和-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、-NR35R36和-Het7的取代基所取代；

[0390] R35和R36各自是-C1-6烷基；

[0391] X1选 自 –O-C 1-6烷 基-、-(C ＝ O)-、-NR 3-(C＝ O)-、C1-6烷 基 -NR 3-(C ＝O)-和-NR3-；

[0392] X2选自–O-C1-6烷基-和-NR2-；

[0393] Y选自直接键、-O-和-NR5-；

[0394] Het3是-哌嗪基

[0395] Het2是被–CH3取代的-哌啶基；

[0396] Het5选自–吗啉基和-吡咯烷基；

[0397] Het7是-吡咯烷基；

[0398] Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；

[0399] m和n各自独立地是1、2、3或4。

[0400] 在一个优选的实施方案中，本发明提供了如本文定义的化合物，其中

[0401] A1是N；且A2是C；

[0402] R1和R7各自独立地选自–H、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-(C＝O)-R4；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代和-OH的取代基所取代；

[0403] R2选自–H、-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–OH的取代基所取代；

[0404] R3和R35各自独立地选自–H、-C1-6烷基和-(C＝O)-Het2；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被–OH所取代；

[0405] R4独立地选自–OH和-NR17R18；

[0406] R5选自–H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-OC1-6烷基和-Het5的取代基所取代；

[0407] R17、R18、R27和R28各自独立地选自–H和-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自-NR35R36和-Het7的取代基所取代；

[0408] R35和R36各自是-C1-6烷基；

[0409] X1选自–O-C1-6烷基-、-NR3-(C＝O)-和-NR3-；

[0410] X2选自–O-C1-6烷基-和-NR2-；

[0411] Y选自直接键、-O-和-NR5-；

[0412] Het2是被–CH3取代的-哌啶基；

[0413] Het5选自–吗啉基和-吡咯烷基；

[0414] Het7是-吡咯烷基；

[0415] Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自是C；

[0416] m和n各自独立地是1、2、3或4。

[0417] 在另一个优选的实施方案中，本发明提供了如本文定义的化合物，其中

[0418] A1是N；且A2是C；

[0419] R1和R7各自是–H；

[0420] R2选自–H、-(C＝O)-NR27R28和-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个–OH所取代；

[0421] R5选自–H和-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个-Het5所取代；

[0422] R27和R28各自独立地选自–H和-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自-NR35R36和-Het7的取代基所取代；

[0423] R35和R36各自是-C1-6烷基；

[0424] X1选自–O-CH2-；

[0425] X2选自–O-CH2-和-NR2-；

[0426] Y是-NR5-；

[0427] Het5选自–吗啉基和-吡咯烷基；

[0428] Het7是-吡咯烷基；

[0429] Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自是C；

[0430] m是1；且

[0431] n选自1、2和3。

[0432] 特别感兴趣的本发明化合物为式(I)的化合物，其中以下一项或多项适用:

[0433] A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；

[0434] R1和R7各自独立地选自–H、–卤代、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-(C＝O)-R4；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代和-OH的取代基所取代；

[0435] R2选自–H、-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28和-(C＝O)-Het3；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH和-NR13R14的取代基所取代；

[0436] R3选自–H、-C1-6烷基和-(C＝O)-Het2；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被–OH所取代；

[0437] R5选自–H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-OC1-6烷基、-Het5和-NR31R32的取代基所取代；

[0438] R13、R14、R17、R18、R27、R28、R31、R32各自独立地选自–H和-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、-NR35R36和-Het7的取代基所取代；

[0439] R35和R36各自是-C1-6烷基；

[0440] X1选自–O-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-、C1-6烷基-NR3-(C＝O)-；和-NR3-；

[0441] X2选自–O-C1-6烷基-和-NR2-；

[0442] Y选自直接键、-O-和-NR5-；

[0443] Het3是-哌嗪基

[0444] Het2是被–CH3取代的-哌啶基；

[0445] Het5选自–吗啉基和-吡咯烷基；

[0446] Het7是-吡咯烷基；

[0447] Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；

[0448] m和n各自独立地是1、2、3或4。

[0449] 进一步特别感兴趣的本发明化合物为式(I)的化合物，其中以下一项或多项适用:

[0450] A1是N；且A2是C；

[0451] R1选自–H、–卤代、-C1-6烷基、-(C＝O)-R4和-O-C1-6烷基，其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代和-OH的取代基所取代；

[0452] R7是–H；

[0453] R2选自–H、-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28和-(C＝O)-Het3；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH和-NR13R14的取代基所取代；

[0454] R3选自–H、-C1-6烷基和-(C＝O)-Het2；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个–OH所取代；

[0455] R4独立地选自–OH和-NH17R18；

[0456] R5选自–H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-OC1-6烷基、-Het5和-NR31R32的取代基所取代；

[0457] R13和R14各自是-C1-6烷基；

[0458] R17和R18各自独立地选自–H和-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代的取代基所取代

[0459] R27和R28各自独立地选自–H和-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、-NR35R36和-Het7的取代基所取代；

[0460] R31和R32各自是-C1-6烷基；

[0461] R35和R36各自是-C1-6烷基

[0462] X1选自–O-C1-6烷基-、-NR3-(C＝O)-、-NR3-C1-6烷基-；

[0463] X2选自–O-C1-6烷基-和-NR2

[0464] Y选自–O-和-NR5-；

[0465] Het3是-哌嗪基

[0466] Het2是被–CH3取代的-哌啶基；

[0467] Het5选自–吗啉基和-吡咯烷基；

[0468] Het7是-吡咯烷基；

[0469] Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；

[0470] m和n各自独立地是1、2、3或4。

[0471] 在另一个特定的实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中以下一项或多项适用:

[0472] A1是N；且A2是C；

[0473] R1和R7各自是–H；

[0474] R2选自–H、-(C＝O)-NR27R28和-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个–OH所取代；

[0475] R5选自–H和-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个-Het5所取代；

[0476] R27和R28各自独立地选自–H和-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自-NR35R36和-Het7的取代基所取代；

[0477] R35和R36各自是-C1-6烷基；

[0478] X1选自–O-CH2-；

[0479] X2选自–O-CH2-和-NR2-；

[0480] Y是-NR5-；

[0481] Het5选自–吗啉基和-吡咯烷基；

[0482] Het7是-吡咯烷基；

[0483] Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自是C；

[0484] m是1；且

[0485] n选自1、2和3。

[0486] 本发明特别地提供了选自以下的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋形式、代谢产物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物:

[0487]

[0488] 更特别地，本发明提供了选自以下的化合物:

[0489]更特别地为

[0490] 在一个优选的实施方案中，本发明提供了如上文定义的化合物，其中根据式I吡唑并嘧啶基团在Z4位连接于芳基或杂芳基，且其中R7在Z5位连接于芳基或杂芳基。

[0491] 本发明的化合物可以根据以下实施例所提供的反应方案来制备，但本领域技术人员会明白这些都仅作为本发明的示范，而本发明的化合物可以根据有机化学技术人员的任
何常用标准合成工艺制备。

[0492] 在一个优选的实施方案中，本发明提供了如上文定义的化合物，其中根据式I吡唑并嘧啶基团在Z4位连接于芳基或杂芳基，且其中R7在Z5位连接于芳基或杂芳基。

[0493] 在另一个方面中，本发明提供了用作人或兽医药物的本发明化合物。更特别地，其提供了本发明化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗细胞增殖性障碍、诸如癌症。

[0494] 本发明还提供了包含本发明化合物的药物组合物，其适合用作人或兽医药物。

[0495] 在又一个方面中，本发明提供了本发明的化合物或组合物的应用，其适合用于抑制激酶的活性；特别是FLT3激酶的活性。

[0496] 还提供了本发明的化合物或组合物在预防和/或治疗细胞增殖性障碍、诸如癌症中的应用。

[0497] 在另一个方面中，本发明提供了预防和/或治疗细胞增殖性障碍、诸如癌症的方法；所述方法包括向有需要的受试者施用本发明的化合物或组合物。

[0498] 在下文以编号的陈述的方式详述本发明的另外的实施方案:

[0499] 1.式I化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢产物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物,

[0500]

[0501] 其中

[0502] A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；

[0503] R1和R7各自独立地选自–H、–卤代、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR9R10、-(C＝O)-R4、-SO2-R4、-CN、-NR9-SO2-R4、-C3-6环烷基和-Het6；其中所述C1-6烷
基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、-OH、-NR11R12、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基
的取代基所取代；

[0504] R2选自–H、-卤代、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-Het3、-(C＝O)-Het3、-SO2-C1-6烷基和-C3-6
环烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-O-C1-6烷
基、-S-C1-6烷基、-Het3、-Ar2和-NR13R14的取代基所取代；

[0505] R3和R35各自独立地选自–H、-卤代、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基、-Het2、-C3-6环烷基、-(C＝O)-Het2、-(C＝
O)-NR29R30和-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤
代、–OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR15R16、-Het2和-Ar3的取代基所取代；

[0506] R4独立地选自–卤代、–OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR17R18和-Het4；

[0507] R5选自–H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-Het5和-NR31R32的取代基所取代；

[0508] R6选自-H、-OH、-卤代、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR33R34和-Het8；

[0509] R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34各自独立地选自–H、-O、-C1-6烷基和Het1；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NR35R36、-Het7和-Ar4的取代基所取代；

[0510] R35和R36各自独立地选自–H、-O和C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基所取代；

[0511] X1选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-NR35-、-NR3-C1-6烷基-、-NR3-和-NR3-SO2-；其中所述C1-6烷基各自任选
地和独立地被1至3个选自–卤代、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR23R24
的取代基所取代；

[0512] X2选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-、-(C＝O)-、-NR2-(C＝O)-、-NR2-C1-6烷基-、-NR2-和-SO2-NR2-；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3
个选自–卤代、-OH、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-NR25R26的取代基所取代；

[0513] Y选自直接键、-CHR6-、-O-、-S-和-NR5-；

[0514] Ar2、Ar3和Ar4各自独立地是5-或6-元的芳族杂环，其任选地包含1或2个选自O、N和S的杂原子；其中所述Ar2、Ar3和Ar4中的每一个任选地和独立地被1至3个选自–
NR19R20、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-S-C1-6烷基的取代基所取代；

[0515] Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7和Het8各自独立地是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元的单环杂环，其中杂环各自任选地被1至3个选自–C1-6烷
基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基和-NR21R22的取代基所取代；其中所述C1-6烷基各自任选地和独
立地被1至3个-卤代所取代；

[0516] Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；

[0517] m和n各自独立地是1、2、3或4。

[0518] 2.如陈述1中所定义的化合物，其中

[0519] A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；

[0520] R1选 自 –H、– 卤 代、-OH、-C 1-6烷 基、-O-C 1-6烷 基、-NR 9R10、-(C ＝O)-R4、-CN、-NR9-SO2-R4和-Het6；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–
卤代、-OH和-NR11R12的取代基所取代；

[0521] R7选自–H和–卤代；

[0522] R2选自–H、-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28、-(C＝O)-Het3和-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-O-C1-6烷基、-Het3和-NR13R14
的取代基所取代；

[0523] R3和R35各自独立地选自–H、-C1-6烷基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)-Het2、-(C＝O)-NR29R30和-SO2-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–
卤代、–OH和-O-C1-6烷基的取代基所取代；

[0524] R4独立地选自–OH、-O-C1-6烷基、-NR17R18和-Het4；

[0525] R5选自–H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-OC1-6烷基、-Het5和-NR31R32的取代基所取代；

[0526] R6选自-OH和-NR33R34；

[0527] R9、R10、R11、R12、R13、R14、R17、R18、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34各自独立地选自–H、-C1-6烷基或Het1；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH和-Het7的取代基所取代；

[0528] X1选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-、-NR3-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-NR35-、-NR3-C1-6烷基-和-NR3-SO2-；

[0529] X2选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR2-和-NR2-C1-6烷基-；

[0530] Y选自直接键、-CHR6-、-O-、-S-和-NR5-；

[0531] Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6和Het7各自独立地是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元的单环杂环，其中杂环各自任选地被1至3个–C1-6烷基所取代；
所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个-卤代所取代

[0532] Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；

[0533] m和n各自独立地是1、2、3或4。

[0534] 3.如陈述1中所定义的化合物，其中

[0535] A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；

[0536] R1选 自 –H、– 卤 代、-OH、-C 1-2烷 基、-O-C 1-2烷 基、-NR 9R10、-(C ＝O)-R4、-CN、-NR9-SO2-R4和-Het6；其中所述C1-2烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–
卤代、-OH和-NR11R12的取代基所取代；

[0537] R7选自–H和–卤代；

[0538] R2选自–H、-C1-3烷基、-(C＝O)-NR27R28、-(C＝O)-Het3和-SO2-C1-3烷基；其中所述C1-3烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-O-CH3、-Het3和-NR13R14
的取代基所取代；

[0539] R3和R35各自独立地选自–H、-C1-2烷基、-(C＝O)-C1-2烷基、-(C＝O)-Het2、-(C＝O)-NR29R30和-SO2-C1-2烷基；其中所述C1-2烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–
卤代、–OH和-O-CH3的取代基所取代；

[0540] R4选自–OH、-O-CH3、-NR17R18和-Het4；

[0541] R5选自–H、-C1-3烷基和-C3-6环烷基；其中所述C1-3烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-OCH3、-Het5和-NR31R32的取代基所取代；

[0542] R6选自-OH和-NR33R34；

[0543] R9、R10、R11、R12、R13、R14、R31、R32、R33和R34各自独立地选自–H和–CH3；

[0544] R17、R18、R27和R28各自独立地选自–H和–C1-2烷基，所述–C1-2烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–OH、-卤代和–Het7的取代基所取代；

[0545] R29和R30各自独立地选自–H、-OH和–OCH3；

[0546] X1选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、–S-C1-6烷基-、-NR3-(C＝O)-、-NR3-(C＝O)-NR35-、-NR3-C1-6烷基-和-NR3-SO2-C1-6烷基-；

[0547] X2选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR2-和-NR2-C1-6烷基-；

[0548] Y选自直接键、-CHR6-、-O-、-S-和-NR5-；

[0549] Het1选自–哌啶基和-哌嗪基；所述Het1各自被C1-2烷基所取代；所述C1-2烷基各自任选地和独立地被1至3个–卤代所取代；

[0550] Het2是–哌啶基–CH3；

[0551] Het3选自–哌嗪基和–吗啉基；

[0552] Het4选自–哌嗪基和–吗啉基；所述Het4各自任选地和独立地被C1-2烷基所取代；所述C1-2烷基各自任选地和独立地被1至3个–卤代所取代；

[0553] Het5是–吗啉基；

[0554] Het6,是–哌嗪基；

[0555] Het7是-吡咯烷基；

[0556] Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N

[0557] m和n各自独立地是1、2、3或4。

[0558] 4.如陈述1中所定义的化合物，其中

[0559] A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；

[0560] R1选自–H、–卤代、-C1-6烷基、-OC1-6烷基和-(C＝O)-R4；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个-卤代所取代；

[0561] R7是–H；

[0562] R2选自–H、-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基和-(C＝O)-Het3；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–OH、-OC1-6烷基、-Het3和-NR13R14的取代基所取代；

[0563] R3选自–H、-C1-6烷基和-(C＝O)-Het2；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个–OH取代基所取代；

[0564] R4选自–OH、-O-C1-6烷基、-NR17R18和-Het4；

[0565] R5选自–H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–OH和-Het5的取代基所取代；

[0566] R13、R14、R17、R18、R19和R20各自独立地选自–H、-O、-C1-6烷基和Het1；

[0567] X1选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、-NR3-(C＝O)-和-NR3-C1-6烷基-；

[0568] X2选自–O-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR2-和-NR2-C1-6烷基-；

[0569] Y选自直接键、-O-、-S-和-NR5-；

[0570] Het1、Het2、Het3、Het4和Het5各自独立地是具有1至3个选自O、N和S的杂原子的5-或6-元的单环杂环，其中杂环各自任选地被1至3个–C1-6烷基所取代；

[0571] Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；

[0572] m和n各自独立地是1、2、3或4。

[0573] 5.如陈述1中所定义的化合物，其中

[0574] A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；

[0575] R1选自–H、–卤代、-CF3、-OC1-6烷基和-(C＝O)-R4；

[0576] R7是–H；

[0577] R2选自–H、-C1-6烷基、-(C＝O)-O-C1-6烷基和-(C＝O)-Het3；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–OH、-OC1-6烷基、-Het3和-NR13R14的取代基所取代；

[0578] R3选自–H、-C1-6烷基和-(C＝O)-Het2；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个–OH所取代；

[0579] R4选自–OH、-OC1-6烷基、-NR17R18和-Het4；

[0580] R5选自–H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–OH和-Het5的取代基所取代；

[0581] R13和R14各自独立地选自-H和-C1-6烷基；

[0582] R17和R18各自独立地选自–H、-C1-6烷基和-Het1:

[0583] R19和R20各自独立地选自-O和-C1-6烷基；

[0584] X1选自–C1-6烷基-、–O-C1-6烷基-、-NR3-(C＝O)-和-NR3-C1-6烷基-；

[0585] X2选自–O-C1-6烷基-、-(C＝O)-NR2-和-NR2-C1-6烷基-；

[0586] Y选自直接键、-O-、-S-和-NR5-；

[0587] Het1、Het2、Het3、Het4和Het5各自独立地选自–吗啉基、-哌啶基、-哌嗪基和吡咯烷基，其中杂环各自任选地被1至3个–C1-6烷基所取代；

[0588] Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N

[0589] m和n各自独立地是1、2、3或4。

[0590] 6.如陈述1中所定义的化合物，其中

[0591] A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；

[0592] R1选自–H、–卤代、-CF3、-OCH3和-(C＝O)-R4；

[0593] R7是–H；

[0594] R2选自–H、-C2-4烷基、-(C＝O)-O-C2-4烷基和-(C＝O)-Het3；其中所述C2-4烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–OH、-OCH3、-Het3和-NR13R14的取代基所取代；

[0595] R3选自–H、-C1-2烷基和-(C＝O)-Het2；其中所述C1-2烷基各自任选地和独立地被1至3个–OH所取代；

[0596] R4选自–OH、-OCH3、-NR17R18和-Het4；

[0597] R5选自–H、-C1-3烷基和-C3-6环烷基；其中C1-3烷基各自任选地被1至3个选自–OH和-Het5的取代基所取代；

[0598] R13和R14是-CH3；

[0599] R17和R18各自独立地选自–H、-CH3和-Het1；

[0600] R19和R20各自是–O；

[0601] X1选自–C1-6烷基-、–O-C2-6烷基-、-NR3-(C＝O)-和-NR3-C2-3烷基-；

[0602] X2选自–O-C2烷基-、-(C＝O)-NR2-和-NR2-C1-3烷基-；

[0603] Y选自直接键、-O-、-S-和-NR5-；

[0604] Het1、Het2、Het3、Het4和Het5各自独立地选自–吗啉基、-哌啶基、-哌嗪基和吡咯烷基，其中杂环各自任选地被1至3个–CH3所取代；

[0605] Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N

[0606] m和n各自独立地是1、2、3或4。

[0607] 7.如陈述1中所定义的化合物，其中

[0608] A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；

[0609] R1选自–H、–卤代、-CF3、-OCH3、-(C＝O)-OH、-(C＝O)-OCH3、-(C＝O)-Het4、-(C＝O)-NH-Het4、-(C＝O)-NH2和-(C＝O)-NH-CH3；

[0610] R7是–H；

[0611] R2选自–H、-C2-4烷基、-(C＝O)-O-C2烷基和-(C＝O)-Het3；其中C2-4烷基各自任选地和独立地被1个选自–OH、-OCH3、-Het3和-NR13R14的取代基所取代；

[0612] R3选自–H、-C1-2烷基和-(C＝O)-Het2；其中所述C1-2烷基任选地和独立地被1个–OH所取代；

[0613] R5选自–H、-C1-3烷基和-C3-6环烷基；其中C1-3烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–OH和-Het5的取代基所取代；

[0614] R13和R14是-CH3；

[0615] X1选自–C1-6烷基-、–O-C2-6烷基-、-NR3-(C＝O)-和-NR3-C2烷基-；

[0616] X2选自–O-C2烷基-、-(C＝O)-NR2-和-NR2-C1-3烷基-；

[0617] Y选自直接键、-O-、-S-和-NR5-；

[0618] Ar3是被–NO2取代的苯基；

[0619] Het2是被–CH3取代的-哌啶基；

[0620] Het3选自–吗啉基和–哌嗪基；

[0621] Het4选自–吗啉基、-哌啶基和-哌嗪基；其中所述–哌啶基和–哌嗪基被–CH3所取代；

[0622] Het5选自–吗啉基和-吡咯烷基；

[0623] Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N

[0624] m和n各自独立地是1、2、3或4。

[0625] 8.如陈述1中所定义的化合物，其中

[0626] A1和A2选自C和N；其中当A1是C时，则A2是N；且其中当A2是C时，则A1是N；

[0627] R1和R7各自独立地选自–H、–卤代、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-(C＝O)-R4；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代和-OH的取代基所取代；

[0628] R2选自–H、-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28和-(C＝O)-Het3；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH和-NR13R14的取代基所取代；

[0629] R3和R35各自独立地选自–H、-C1-6烷基和-(C＝O)-Het2；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被–OH所取代；

[0630] R4独立地选自–OH和-NR17R18；

[0631] R5选自–H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-OC1-6烷基、-Het5和-NR31R32的取代基所取代；

[0632] R13、R14、R17、R18、R27、R28、R31、R32各自独立地选自–H和-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、-NR35R36和-Het7的取代基所取代；

[0633] R35和R36各自是-C1-6烷基；

[0634] X1选自–O-C1-6烷基-、-NR3-(C＝O)-和-NR3-；

[0635] X2选自–O-C1-6烷基-和-NR2-；

[0636] Y选自直接键、-O-和-NR5-；

[0637] Het3是-哌嗪基

[0638] Het2是被–CH3取代的-哌啶基；

[0639] Het5选自–吗啉基和-吡咯烷基；

[0640] Het7是-吡咯烷基；

[0641] Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；

[0642] m和n各自独立地是1、2、3或4。

[0643] 9.如陈述1中所定义的化合物，其中

[0644] A1是N；且A2是C；

[0645] R1和R7各自独立地选自–H、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-(C＝O)-R4；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代和-OH的取代基所取代；

[0646] R2选自–H、-C1-6烷基、-(C＝O)-NR27R28；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–OH的取代基所取代；

[0647] R3和R35各自独立地选自–H、-C1-6烷基和-(C＝O)-Het2；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被–OH所取代；

[0648] R4独立地选自–OH和-NR17R18；

[0649] R5选自–H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自–卤代、–OH、-OC1-6烷基和-Het5的取代基所取代；

[0650] R17、R18、R27和R28各自独立地选自–H和-C1-6烷基；其中所述C1-6烷基各自任选地和独立地被1至3个选自-NR35R36和-Het7的取代基所取代；

[0651] R35和R36各自是-C1-6烷基；

[0652] X1选自–O-C1-6烷基-、-NR3-(C＝O)-和-NR3-；

[0653] X2选自–O-C1-6烷基-和-NR2-；

[0654] Y选自直接键、-O-和-NR5-；

[0655] Het2是被–CH3取代的-哌啶基；

[0656] Het5选自–吗啉基和-吡咯烷基；

[0657] Het7是-吡咯烷基；

[0658] Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自是C；

[0659] m和n各自独立地是1、2、3或4。

[0660] 10.如陈述1至9中的任意一项中所定义的化合物，其中根据式I所述吡唑并嘧啶基团在Z4位连接于芳基或杂芳基，且其中R7在Z5位连接于芳基或杂芳基。

[0661] 11.如陈述1至10中的任意一项中所定义的化合物，其用作人或兽医药物。

[0662] 12.如陈述1至10中的任意一项中所定义的化合物在制备中的应用，所述药物用于治疗细胞增殖性障碍、诸如癌症。

[0663] 13.包含如陈述1至10中的任意一项中所定义的化合物的药物组合物，其适合用作人或兽医药物。

[0664] 14.如陈述1至10中的任意一项中所定义的化合物或如陈述13中所定义的组合物的应用，其适合用于抑制激酶的活性；特别是FLT3激酶的活性。

[0665] 15.如陈述1至10中的任意一项中所定义的化合物或如陈述13中所定义的组合物在预防和/或治疗细胞增殖性障碍、诸如癌症中的应用。

[0666] 16.预防和/或治疗细胞增殖性障碍、诸如癌症的方法；所述方法包括向有需要的受试者施用根据陈述1至9中的任意一项的化合物或如陈述13中所定义的组合物。

[0667] 治疗方法

[0668] 式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、外消旋物、代谢产物、前药、盐、水合物、N-氧化物形式或溶剂化物为FLT3激酶活性的抑制剂，且因此被认为可潜在用于治疗恶
性血液病、包括白血病、淋巴瘤(非-霍奇金淋巴瘤)、霍奇金病(也称为霍奇金淋巴瘤)
和骨髓瘤-例如、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、急性早幼粒细胞白
血病(APL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性嗜中性粒细胞白血
病(CNL)、急性未分化细胞白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、幼淋巴细胞白血病
(PML)、幼年型粒-单核细胞型白血病(JMML)、成人T-细胞ALL、AML伴骨髓三系细胞异常增
生(AML/TMDS)、混合谱系白血病(MLL)、骨髓增生异常综合征(MDSs)、骨髓增生障碍(MPD)、
多发性骨髓瘤、(MM)和髓样肉瘤。

[0669] 本发明的方法可用于多种背景，包括例如选择为患者最佳治疗过程、预测用特定治疗方案治疗患者个体时成功的可能性、评估疾病进展、监测治疗功效、为患者个体确定预
后及评估个体受益于特定疗法的素因。

[0670] 在本发明中，特别优选的是，在下文所述的FLT3抑制测定中能以小于10μM、优选地小于1μM、最优选小于100nM的IC50值抑制激酶活性的式I化合物或其任何子集。

[0671] 所述的抑制可能会发生于体外和/或体内，当发生于体内时，优选以如上定义的选择性方式进行。

[0672] 本文中使用的术语"FLT3激酶介导的病症"或"疾病"是指己知在其中FLT3能发挥作用的任何疾病或其它有害的状况。术语"FLT3激酶介导的病症"或"疾病"也表示
通过FLT3激酶抑制剂能达到缓解作用的疾病或病症。相应地，本发明的另一个实施方案涉
及到治疗或减轻一种或多种其中FLT3激酶发挥作用的疾病的严重性。

[0673] 在药物用途方面，本发明的化合物可用作游离酸或碱，和/或以可药用的酸加成/或碱加成盐的形式(例如通过无毒性的有机或无机酸或碱获得)、以水合物、溶剂化物和/
或复合物的形式、和/或以前药(pro-drug)或前体药物(pre-drug)形式使用，诸如酯类。
除另有注明外，否则本文中使用的术语"溶剂化物"表示任何用本发明化合物与适合的无
机溶剂(例如水合物)或有机溶剂(例如但不限于醇类、酮类、酯类等)形成的组合的形式。
技术人员将清楚知道这类盐、水合物、溶剂化物等及其制备；盐、水合物、溶剂化物等的参考
在US-A-6,372,778、US-A-6,369,086、US-A-6,369,087和US-A-6,372,733中描述。

[0674] 根据本发明的化合物的可药用的盐，即以水可溶性、油可溶性的或可分散的产物形式呈现，包括常规无毒性盐或从例如无机或有机酸或碱形成的季铵盐。这样的酸加成盐
的实例包括:乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸
盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺
酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、
氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕
榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石
酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐诸如钠盐和钾盐、碱土
金属盐诸如钙盐和镁盐、与有机碱形成的盐诸如二环己胺盐、N-甲基-D-葡糖胺、和与诸如
精氨酸、赖氨酸等氨基酸形成的盐。此外，碱性含氮的基团可用诸如下述试剂季铵化：低级
烷基卤化物、诸如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐如二甲
基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物诸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的
氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。其它可药用的盐包括硫
酸盐乙醇化物和硫酸盐。

[0675] 通常，对于制药用途而言，本发明的化合物可以被配制为药物制剂或药物组合物，其包含至少一种本发明化合物和至少一种可药用的载体、稀释剂或赋形剂和/或辅助剂、
以及任选地一种或多种其它的药学活性化合物。

[0676] 通过非限制性实例的方式，此类制剂可以是适合口服施用、胃肠外施用(诸如通过静脉内、肌内或皮下注射或静脉输注)、吸入施用、通过皮肤贴剂、通过植入物、通过
栓剂等的形式。该类适合的施用形式(基于施用方式，可能是固体、半固体或液体形式)
以及其制备方法和用于制备的载体，稀释剂及赋形剂，都将为技术人员熟知；可再次参见
例如US-A-6,372,778、US-A-6,369,086、US-A-6,369,087和US-A-6,372,733，以及诸如
Remington’s Pharmaceutical Sciences最新版本这样的标准手册。

[0677] 这类制剂的某些优选但非限制性的例子包括片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、软膏剂、霜剂、洗剂、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、滴眼剂、无菌注射溶液和无菌包装的粉末(通常使用前需重新构建)以用作推注和/或
连续施用，并可以用本身适用于这些制剂的载体、赋形剂及稀释剂进行配制，例如乳糖、葡
萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、金合欢树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、纤维素、(无菌)水、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟
基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁、食用油、植物油和矿物油或其合适的混合物。制剂可以任
选地含有其它药学活性物质(可能会或不会与本发明的化合物产生协同作用)及在药物制
剂中常用的其它物质，诸如润滑剂、润湿剂、乳化剂和助悬剂、分散剂、崩解剂、膨胀剂、填充
剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、流动调节剂、脱膜剂等。

[0678] 还可以配制组合物以提供其中所含的活性化合物的快速、持续或延迟释放，例如使用脂质体或基于天然的凝胶或合成聚合物的亲水性聚合基质。为了增强本发明药物组
合物的化合物的溶解度和/或稳定性，采用α、β-或γ-环糊精及其衍生物可以带来好
处。与环糊精或其衍生物组合来配制化合物的令人感兴趣的方式已经在EP-A-721,331中
描述。特别地，本发明包括的药物组合物包含有效量的本发明化合物及可药用的环糊精。

[0679] 此外，诸如醇类的共溶剂可改善化合物的溶解度和/或稳定性。在制备水性组合物时，加入本发明化合物的盐可以更适合，这是因为它们的水溶性更高。

[0680] 对于局部施用，喷雾剂、软膏剂或透皮贴剂或其它适用于外用、透皮和/或皮内给药形式的化合物可能是有益的。

[0681] 更具体而言，组合物可以制成包含治疗有效量的由本发明的化合物的固体分散体和一种或多种可药用的水溶性的聚合物组成的颗粒的药物制剂。

[0682] 术语"固体分散体"表示包含至少有两种成分的固态(而不是液态或气态)系统，其中一种成分能或多或少均匀地分散到其它一种或多种成分中。当所述成分分散性使得系
统在化学和物理性质上均一或各处均质或由热力学上定义的单相组成，这类固体分散体将
被称为"固体溶液"。固体溶液是优选的物理系统，这是因为其中成分对所施用的生物体通
常是生物可利用的。

[0683] 以纳米粒子的形式配制化合物可能会进一步带来方便，所述纳米粒子具有吸附在其表面的、足以将有效平均粒径维持在小于1000nm的表面改性剂。合适的表面改性剂优选
选自已知的有机及无机药物赋形剂。这类赋形剂包括各种聚合物、低分子量寡聚物、天然产
物及表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离子及阴离子表面活性剂。

[0684] 另一种配制本发明化合物的令人感兴趣的方式包括一种药物组合物，其中将化合物掺入亲水性聚合物中，然后将这种混合物作为包衣膜涂在许多小珠上，从而得到可方便
制备且适用于制备口服用的药物剂型的具良好生物利用度的组合物。适合用于在小珠中作
为核心的材料可以是多样的，只要所述材料是可药用的并具有适当的尺寸及硬度。这种材
料的实例是聚合物、无机物质、有机物质、糖类及其衍生物。

[0685] 该制剂可用本身已知的方式制备，这通常涉及混合至少一种本发明的化合物及一种或多种可药用载体，如果需要的话，当必要时在无菌条件下，与其它药物活性化合物组
合。再次参考US-A-6,372,778、US-A-6,369,086、US-A-6,369,087和US-A-6,372,733以及
标准手册，诸如Remington’s Pharmaceutical Sciences的最新版。

[0686] 本发明的药物制剂优选制成单位剂型，且可以适当地被包装，例如盒、泡罩、小瓶、瓶、小药囊、安瓿或任何其它合适的单剂量或多剂量的支持物或容器(贴有适当标签)；任
选地具有一个或更多包含产品信息和/或使用说明的小册子。一般来说，该单位剂量将包
含1-1000mg、且通常5-500mg的至少一种本发明化合物，例如每单位剂量约10、25、50、100、
200、300或400mg。

[0687] 所述化合物可以通过多种途径施用，包括口服、直肠、眼、透皮、皮下、静脉内、肌内或鼻内途径，主要取决于所用的具体制剂及需治疗或预防的病症，且通常优选口服
和静脉内施用。至少一种本发明化合物通常以“有效量”施用，也就是说在适当施用后
足以在被施用的个体中实现期望的治疗或预防效果的式的化合物或其任何子集的任意
量。通常取决于要预防或治疗的病症及施用途径，该有效量通常会是每日每千克患者体
重0.01-1000mg，更经常是0.1-500mg，例如1-250mg，如每日每千克患者体重约5、10、
20、50、100、150、200或250mg，其可以以每日单剂量，将每日剂量分成一次或多次，或基本
上持续给药，例如使用点滴注射。治疗医生可能会根据诸如患者的年龄、性别、一般状况
及疾病/症状的性质及严重性来决定施用量、给药途径及进一步的治疗方案。再次参考
US-A-6,372,778,US-A-6,369,086、US-A-6,369,087和US-A-6,372,733，和上文提及的其
它现有技术，以及诸如Remington’s Pharmaceutical Sciences最新版本这样的标准手册。

[0688] 按照本发明的方法，所述的药物组合物可以在治疗过程中分别在不同的时间施用或同时以分开的或单一的组合形式施用。因此，本发明应被理解为涵盖所有这些同时或交
替的治疗方案，而术语"施用"将会相应地被作出诠释。

[0689] 对于口服形式，本发明的组合物可以与合适的添加剂混合，例如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂，并使用习惯的方式转换成合适的施用形式，例如片剂、包衣片剂、硬胶囊剂、水
溶液、醇溶液、或油性溶液。合适惰性载体的实例是阿拉伯树胶、镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、
葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。在这种情况下，制备可以以干燥及润湿的颗粒二者进行。
合适的油性赋形剂或溶剂是植物油或动物油，如葵花油或鳕鱼肝油。水溶液或醇溶液的合
适溶剂是水、乙醇、糖溶液或它们的混合物。聚乙二醇和聚丙二醇也适用于其它施用形式的
另外的助剂。作为立即释放的片剂，这些组合物可以含有微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂
酸镁和乳糖和/或本领域已知的其它赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。

[0690] 当通过鼻腔气雾剂或吸入方式施用时，这些组合物可以根据药物制剂领域众所周知的技术制备，并可以制备成盐水溶液，采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、吸收促进剂以提
高生物利用度，并采用本领域已知的氟碳化合物和/或其它增溶剂或分散剂。用于以气雾
剂或喷雾剂形式施用的适合的药物制剂包括本发明化合物或其在可药用溶剂中的生理耐
受盐的溶液剂、悬浮剂或乳剂，例如乙醇或水，或此类溶剂的混合物。如需要，所述制剂另外
还可以包含其它制药助剂，例如表面活性剂、乳化剂、稳定剂及推进剂。

[0691] 对于皮下施用，如需要，可以用常规物质(诸如增溶剂、乳化剂或其它助剂)将本发明的化合物配制成溶液、混悬剂或乳剂。本发明的化合物也可被冻干，而所获取的冻干产
物用于例如生产注射或输注制剂。适当的溶剂为，例如水、生理盐水溶液或醇、例如乙醇、丙
醇、甘油，此外还有糖溶液、诸如葡萄糖溶液或甘露醇溶液、或者以上提到的各种溶剂的混
合物。注射溶液或混悬剂可根据领域已知的技术制成，使用合适的无毒、胃肠外可接受的稀
释剂或溶剂，诸如甘露醇、1，3-丁二醇、水、林格氏液或等渗氯化钠溶液，或者适合的分散剂
或湿润剂及助悬剂，诸如无菌、无刺激性、不挥发性油，包括人工合成的单甘酯或甘油二酯，
及脂肪酸，包括油酸。

[0692] 当通过栓剂形式经直肠施用时，这些制剂可能通过混合本发明化合物及合适的非刺激性赋形剂来制备，所述非刺激性赋形剂为例如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，它们在
一般温度下呈固体状态，但在直肠腔中会液化和/或溶解，以释放出药物。

[0693] 在优选的实施方案中，本发明的化合物和组合物经口服或胃肠外施用。

[0694] 现在将通过下面的合成实施例和生物学实施例来解释本发明，但是其不以任何方式限制本发明的范围。
实施例

[0695] A.化合物合成和理化性质

[0696] 本发明的化合物可以根据有机化学领域技术人员常用的若干标准合成方法中任何一种来制备。所述化合物通常从商购得到的原料或通过本领域技术人员明白的标准方法
制备的原料来制备。

[0697] 通用方案:

[0698] 通常式(I)化合物可以如以下方案1所示来制备，其中通过与式(III)化合物反应将式(II)的吡唑并[1,5-a]嘧啶或咪唑并[2,1-f]哒嗪转化为式(IV)化合物，然后将其
与式(V)的(杂-)芳基反应以形成式(VI)化合物。然后如果需要，可以任选地将式(VI)
化合物脱保护，然后进行环化以形成式(VII)化合物。可以任选地将式(VII)化合物转化
为通式(I)的化合物。

[0699] 方案1

[0700]

[0701] 在以上方案中:

[0702] LG1和LG2各自独立地表示适合的离去基团或官能团；

[0703] X3和X4与它们连接的官能团一起表示未保护的或受保护的官能团，其进行反应(脱保护)后一起得到如式I中所定义的X1；

[0704] E表示适合的官能团，其可以用于在(杂-)芳基和骨架之间形成直接键。

[0705] D表示官能团、诸如Y或受保护的官能团，其在进一步反应和/或脱保护后得到官能团、诸如式I中所定义的Y；

[0706] 在以上式(II)化合物与式(III)化合物的反应中，离去基团LG1和LG2有利地为卤素基团诸如氯或溴基团。该反应可以通过取代反应进行，例如通过在升高的温度例如在
回流下、在带有适合的碱例如二异丙基乙胺的有机溶剂诸如乙腈中用式(III)化合物处理
式(II)化合物。

[0707] 式(III)化合物可以通过各种选择的保护和脱保护步骤得到。保护反应可以在溶剂诸如甲苯中、在升高的温度例如回流温度使用例如异二氢吲哚-1,3-二酮进行，或者其
可以通过在还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠存在下、在溶剂诸如1,2-二氯乙烷中、在室温
使用例如苯甲醛进行，或者其可以在溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺中、在室温使用例如叔丁
基二甲基氯硅烷(tert-butyldimethylsilyl chloride)和三乙胺进行。所述脱保护反应
可以使用例如肼、在溶剂诸如乙醇中、在升高的温度例如在回流下以常规方式进行。

[0708] 式(IV)化合物可以任选地被适合的保护基团诸如叔丁氧羰基氨基以常规方式保护，例如通过在碱性条件下(使用例如三乙胺和4-(二甲基氨基)吡啶)、在溶剂诸如四氢
呋喃中、在升高的温度诸如在回流下用叔丁氧羰基酸酐处理。

[0709] 得到的化合物(IV)与式(V)的(杂-)芳基化合物的反应在铃木反应条件下(使用例如四(三苯基膦)钯(0)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)和磷
酸三钾)、在混合溶剂诸如1,4-二噁烷/水中、在升高的温度例如在回流下通过(杂-)芳
基化合物的硼酸E或硼酸酯E衍生物的偶联有利地进行。

[0710] 可以任选地处理得到的式(VI)化合物以除去任何需要的保护基团，例如可以将甲硅烷基醚基团、诸如叔丁基二甲基甲硅烷基转化为母体游离羟基。此类脱保护可以以常
规方式例如在四氢呋喃中、在室温、使用四丁基氟化铵进行。还可以任选地处理得到的式
(VI)化合物以除去任何需要的保护基团，例如苄基可以以常规方式例如使用氢气和活性炭
载钯(10％)、在溶剂诸如甲醇中、在诸如室温的温度除去。可以任选地处理式(VI)化合物
以除去任何需要的保护基团，例如可以将叔丁氧羰基氨基转化为母体游离氨基。此类脱保
护可以以常规方式进行，例如通过在酸性条件下(例如使用4N乙酰氯溶液)、在溶剂诸如甲
醇中、在例如室温进行处理。

[0711] 式(VI)化合物的环化可以例如在光延反应条件下(使用例如偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦)、在混合溶剂诸如2-甲基-1,4-二噁烷和甲苯中、在升高的温度诸如90℃
进行。

[0712] 可以任选地处理得到的式(VII)化合物以除去任何需要的保护基团，例如可以将叔丁氧羰基氨基转化为母体游离氨基。此类脱保护可以以常规方式进行，例如通过在酸性
条件下(例如使用在甲醇中的4N盐酸溶液)、在室温进行处理。

[0713] 式(I)化合物还可以如以下通用方案2中所示制备，其中通过与式(VIII)化合物反应将式(II)的吡唑并[1,5-a]嘧啶或咪唑并[2,1-f]哒嗪转化为式(IX)化合物。可以
将式(IX)化合物任选地转化为式(IV)化合物，然后将其与式(V)的(杂-)芳基反应，形
成式(VI)化合物。然后如果需要可以将式(VI)化合物任选地脱保护，然后进行环化以形
成式(VII)化合物。可以任选地将式(VII)化合物转化为通式(I)的化合物。

[0714] 方案2

[0715]

[0716] 在以上方案中:

[0717] LG1和LG2各自独立地表示适合的离去基团或官能团；

[0718] E表示适合的官能团，其可以用于在(杂-)芳基和骨架之间形成直接键。

[0719] G表示适合的官能团或受保护的官能团，其在进一步反应和/或脱保护后形成诸如D的官能团；

[0720] D表示官能团、诸如B或受保护的官能团，其在进一步反应和/或脱保护之后产生官能团、诸如式I中所定义的B；

[0721] 在以上式(II)化合物与式(VIII)化合物的反应中，离去基团LG1和LG2有利地为卤素基团诸如氯或溴基团。该反应可以通过取代反应进行，例如通过在例如室温、在带有适
合的碱例如氢化钠的有机溶剂诸如四氢呋喃中用式(VIII)化合物处理式(II)化合物。

[0722] 式(VIII)化合物可以商购获得或通过各种选择的保护和脱保护步骤得到。

[0723] 式(IX)化合物可以使用例如酸性条件诸如4N在甲醇中的盐酸溶液、在室温进行脱保护。

[0724] 可以通过使用例如还原性胺化反应将式(IX)化合物转化为式(IV)化合物。该反应可以通过在还原剂诸如三乙酰氧基硼氢化钠和碱诸如三乙胺的存在下、在溶剂诸如二氯
甲烷中、在例如室温用醛(alhyde)处理式(IX)化合物来进行。

[0725] 式(IV)化合物与式(V)的(杂-)芳基化合物的反应在铃木反应条件下(使用例如四(三苯基膦)钯(0)和磷酸三钾)、在混合溶剂诸如1,4-二噁烷/水中、在升高的温度
例如80℃有利地进行。

[0726] 可以任选地处理得到的式(VI)化合物以除去任何需要的保护基团，例如可以将甲硅烷基醚基团、诸如叔丁基二甲基甲硅烷基转化为母体游离羟基。此类脱保护可以在四
氢呋喃中、在例如室温使用例如乙酸进行。可以任选地处理式(VI)化合物以除去任何需要
的保护基团，例如可以将叔丁氧羰基氨基转化为母体游离氨基。此类脱保护可以以常规方
式进行，例如通过在酸性条件下(例如使用在溶剂诸如甲醇中的4N乙酰氯溶液)、在例如室
温进行处理。

[0727] 通过将羟基与例如亚硫酰氯在碱诸如吡啶的存在下、在溶剂诸如二氯甲烷中、在升高的温度例如在回流下进行反应可以将游离的羟基转化为离去基团、诸如氯。

[0728] 式(VII)化合物的环化可以在Williamson反应条件下、使用碱诸如碳酸铯、在溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺中、在升高的温度诸如90℃有利地进行。可以用于式(VII)化合
物的环化的其它的条件可以是，例如通过用O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲
六氟磷酸盐(HBTU)和N,N-二异丙基乙胺在溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺中、在例如室温进
行处理。

[0729] 转化为B可以任选地处理得到的式(VII)化合物以形成式(I)化合物。

[0730] 通过描述式(I)化合物制备的以下具体方法来阐述以上的通用方法。

[0731] 实验部分

[0732] 在实施例中描述的化合物的制备中，除非另外指出，否则按照以下的试验方案。

[0733] 除非另外说明，否则将反应混合物在室温磁力搅拌。在将溶液“干燥”的情况中，它们通常经干燥剂、诸如硫酸钠或硫酸镁进行干燥。在将混合物、溶液和提取物“浓缩”的
情况中，它们通常在旋转蒸发器上减压浓缩。

[0734] 对于经反相高效液相色谱(HPLC)纯化的一些化合物，所使用的方法在下文中描述(在化合物操作中用HPLC方法A标明)。当需要时，本领域技术人员可以对这些方法进
行轻微的调整以得到用于该分离的更理想的结果。

[0735] HPLC方法A

[0736] 将粗制的产物经反相HPLC纯化，使用通过Gilson UNIPOINT软件操作的Gilson半制备HPLC系统。

[0737] 纯化在Phenomenex Luna柱(100mm长x21.2mm i.d.；5μm颗粒)在室温进行，流速恒定为20.0mL/分钟。在20分钟内从32％(25mM NH4HCO3水溶液)/68％(乙腈-甲醇
1:1)至4％(25mM NH4HCO3水溶液)/96％(乙腈-甲醇1:1)进行梯度洗脱。将UV检测器
设定为226nm，其对应于对化合物所观测到的最大吸收的波长。

[0738] 化合物的制备:

[0739] 实施例1

[0740] 实施例1根据通用方案1来制备。

[0741] 中间体1的制备

[0742]

[0743] 将3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(5.00g，21.51mmol)、2-(2-氨基乙氧基)乙醇(2.37ml，23.66mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.50ml，25.81mmol)在乙腈(65ml)中的
混合物回流过夜。将该反应混合物冷却，并减压除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用
水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶快速柱色谱使用庚
烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化。收集产物级分，并蒸发溶剂。

[0744] LCMS方法1:MH+＝301,RT＝0.586分钟

[0745] 中间体2的制备

[0746]

[0747] 将叔丁基二甲基氯硅烷(4,86g，32.27mmol)加入中间体1(21.51mmol)和三乙胺(5.96ml，43.02mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(65ml)中的混悬液中。将该混合物在室温搅拌
1小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水(3x)洗涤。将有机层干燥，过滤，
并减压除去溶剂。将该产物未经进一步纯化地用于下一个步骤中。

[0748] LCMS方法1:MH+＝417,RT＝1.783分钟

[0749] 中间体3的制备

[0750]

[0751] 将中间体2(21.51mmol)、叔丁氧羰基酸酐(5.16g，52.81mmol)、三乙胺(2.61ml，25.81mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(53mg，0.43mmol)在四氢呋喃(65ml)中的混合物回
流3小时。将该反应混合物冷却，并减压除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水和盐
水洗涤。将有机层干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶快速柱色谱使用庚烷和乙
酸乙酯作为洗脱剂进行纯化。收集产物级分，并蒸发溶剂。

[0752] 收率:9.30g中间体3(84％，3步骤的收率)

[0753] LCMS方法1:MH+＝415(MW-Boc),RT＝2.438分钟

[0754] 中间体4的制备

[0755]

[0756] 在0℃向2,4-二羟基苯甲酸(20.00g，129.77mmol)在MeOH(100ml)中的搅拌过的溶液中滴加硫酸(96％)在MeOH(290ml)中的溶液。将该反应混合物回流过夜。将该反应
混合物冷却，并减压除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用盐水洗涤。将有机层干燥，
过滤，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶快速柱色谱使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行
纯化。收集产物级分，并蒸发溶剂。
+

[0757] LCMS方法1:MH＝169,RT＝0.660分钟

[0758] 中间体5的制备

[0759]

[0760] 在0℃在氮气气氛下将三氟甲烷磺酸酐(5.97ml，35.32mmol)滴加至中间体4(5.40g，32.11mmol)和三乙胺(8.90ml，64.22mmol)在二氯甲烷(96ml)中的溶液中。使该
混合物温至室温。加入水，并将水相用二氯甲烷萃取。将有机层合并，干燥，过滤，并减压除
去溶剂。将残余物经硅胶快速色谱使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化。收集产物级
分，并蒸发溶剂。

[0761] 收率:3.40g中间体5(35％)

[0762] LCMS方法1:MH+＝301,RT＝1.458分钟

[0763] 中间体6的制备

[0764]

[0765] 通过向其中通入氮气使1,4-二噁烷(27ml)脱气。加入中间体5(2.75g，9.16mmol)、联硼酸频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(2.33g，9.16mmol)、三(双苯亚
甲基丙酮)二钯(0)(82mg，0.09mmol)和2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯
(348mg，0.73mmol)。将该混悬液在氮气气氛下在110℃搅拌30分钟。将该反应混合物冷
却，并原样用于下一个步骤中。

[0766] LCMS方法1:MH+＝279,RT＝1.599分钟

[0767] 中间体7的制备

[0768]

[0769] 将中间体3(4.25g，8.24mmol)在1,4-二噁烷(8.24ml)中的溶液和磷酸钾(7.78g，36.64mmol)在水(7.33ml)中的溶液加入粗制的中间体6(9.16mmol)中。将该混合
物在110℃搅拌1小时。将该反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，并将有机层用水和盐水洗
涤。将有机层干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶快速柱色谱使用庚烷和乙酸乙
酯作为洗脱剂进行纯化。收集产物级分，并蒸发溶剂。

[0770] 收率:3.46g中间体7(64％)

[0771] LCMS方法1:MH+＝487(MW-Boc),RT＝2.544分钟

[0772] 中间体8的制备

[0773]

[0774] 将中间体7(3.46g，5.90mmol)和四丁基氟化铵(2.31g，8.85mmol)在四氢呋喃(18ml)中的混合物在室温搅拌1小时。减压除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水
(3x)和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶快速色谱使用二
氯甲烷和甲醇作为洗脱剂进行纯化。收集产物级分，并蒸发溶剂。
+

[0775] LCMS方法1:MH＝473,RT＝1.425分钟

[0776] 中间体9的制备

[0777]

[0778] 将中间体8(2.45g，5.19mmol)在2-甲基四氢呋喃(20ml/mmol)中的溶液和偶氮二甲酸二异丙酯(3.09g，15.57mmol)在甲苯(20ml/mmol)中的溶液同时加入三苯基膦
(4.08g，15.57mmol)在甲苯(75ml/mmol)中的溶液中。将该混合物在90℃搅拌3小时。将
该反应混合物冷却，并减压除去溶剂。将残余物在乙酸乙酯中研磨，并过滤，得到所需的产
物。

[0779] 收率:1.75g中间体9(74％)

[0780] LCMS方法1:MH+＝455,RT＝1.505分钟

[0781] 实施例1的制备

[0782]

[0783] 将中间体9(1.75g，3.85mmol)和氢氧化锂一水合物(12.00g，11.55mmol)混悬于四氢呋喃/甲醇(1:1，12ml)中。将该混合物在50℃搅拌过夜。将该反应混合物冷却，并加
入1N在水中的盐酸以得到pH3。减压除去溶剂，并经硅胶快速色谱使用二氯甲烷和甲醇作
为洗脱剂进行纯化。收集产物级分，并蒸发溶剂。将得到的固体在甲醇中研磨，得到所需的
产物。

[0784] 收率:705mg实施例1(54％)

[0785] LCMS方法1:MH+＝341,RT＝0.696分钟

[0786] 实施例2

[0787] 实施例2根据通用方案1来制备。

[0788] 中间体10的制备

[0789]

[0790] 通过将氮气通入混合物中将1,4-二噁烷和水(3:1，40ml)的混合物脱气。加入中间体3(1.85g，3.59mmol)、(3-氨基苯基)硼酸(0.72g，4.67mmol)、四(三苯基膦)钯(0)
(46mg，0.04mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)(67mg，0.14mmol)
和磷酸三钾(5当量)，并将该混合物在氮气下在80℃搅拌2小时。将该反应混合物冷却，
用乙酸乙酯稀释，并将有机层用盐水洗涤。将有机层干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余
物经硅胶快速柱色谱使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化。收集产物级分，并蒸发溶
剂。

[0791] 收率:1.64g中间体10(87％)

[0792] LCMS方法1:MH+＝528,RT＝2.129分钟

[0793] 中间体11的制备

[0794]

[0795] 在0℃在氮气气氛下将2-硝基苯磺酰氯(0.83g，3.73mmol)分批加入中间体10(1.64g，3.11mmol)、三乙胺(0.56ml，4.04mmol)和4-二甲基氨基吡啶(20mg，0.16mmol)
在二氯甲烷(20ml)中的溶液中。使该反应混合物温至室温，并搅拌过夜。将该粗制的反应
混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤，
并减压除去溶剂。将残余物经硅胶快速柱色谱使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化。
收集产物级分，并蒸发溶剂。

[0796] 收率:1.32g中间体11(55％)

[0797] LCMS方法1:MH+＝613(MW-Boc),RT＝2.328分钟

[0798] 中间体12的制备

[0799]

[0800] 将中间体11(1.24g，1.73mmol)和四丁基氟化铵(0.68g，2.59mmol)在四氢呋喃(5ml)中的混合物在室温搅拌1小时。减压除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水
(3x)和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物未经进一步纯化地用于
下一个步骤中。

[0801] LCMS方法1:MH+＝599,RT＝1.322分钟

[0802] 中间体13的制备

[0803]

[0804] 将中间体12(1.13g，1.89mmol)在2-甲基四氢呋喃(20ml/mmol)中的溶液和偶氮二甲酸二异丙酯(1.12g，5.67mmol)在甲苯(20ml/mmol)中的溶液同时加入三苯基膦
(1.49g，5.67mmol)在甲苯(75ml/mmol)中的溶液中。将该混合物在90℃搅拌3小时。将
该反应混合物冷却，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶快速柱色谱使用庚烷和乙酸乙酯作
为洗脱剂进行纯化。收集产物级分，并蒸发溶剂。

[0805] LCMS方法1:MH+＝581,RT＝1.700分钟

[0806] 中间体14的制备

[0807]

[0808] 将中间体13(1.89mmol)和碳酸铯(1.23g，3.78mmol)混悬于N,N-二甲基甲酰胺(6ml)中。加入苯硫酚(230μl，2.27mmol)，并将该混合物在室温搅拌2小时。将该反应混
合物用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物经
硅胶快速柱色谱使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂进行纯化。收集产物级分，并蒸发溶剂。

[0809] 收率:0.50g中间体14(67％)

[0810] LCMS方法1:MH+＝396,RT＝1.346分钟

[0811] 实施例2的制备

[0812]

[0813] 将三氯化磷(66mg，0.76mmol)加入在密封管中的中间体14(0.300g，0.76mmol)和1-甲基哌啶-4-甲酸盐酸盐(0.15g，0.76mmol)在乙腈(2.3ml)中的混悬液中。将该混合
物在150℃微波加热10分钟。将该反应混合物倾入饱和的碳酸氢钠水溶液中，并用二氯甲
烷萃取(3x)。将有机层干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶快速柱色谱使用二氯
甲烷和甲醇作为洗脱剂进行纯化。收集产物级分，并蒸发溶剂。

[0814] 收率:210g实施例2(66％)+

[0815] LCMS方法1:MH＝421,RT＝0.531分钟

[0816] 实施例3

[0817] 实施例3根据通用方案1来制备。

[0818] 中间体15的制备

[0819]

[0820] 将3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(1.00g,4.30mmol)、N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁基酯(0.82g，4.73mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.91ml，5.16mmol)在乙腈(13ml)
中的混合物回流过夜。将该反应混合物冷却，并减压除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，
并用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶快速柱色谱使
用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化。收集产物级分，并蒸发溶剂。

[0821] 收率:1.58g中间体15(99％)

[0822] LCMS方法1:MH+＝372,RT＝1.104分钟

[0823] 中间体16的制备

[0824]

[0825] 将中间体15(1.58g，4.27mmol)、叔丁氧羰基酸酐(0.98g，4.48mmol)、三乙胺(0.68ml，4.91mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(26mg，0.21mmol)在四氢呋喃(13ml)中的混
合物回流2小时。将该反应混合物冷却，并减压除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用
水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物未经进一步纯化地用于下
一个步骤中。

[0826] LCMS方法1:MH+＝370(MW-Boc),RT＝1.712分钟

[0827] 中间体17的制备

[0828]

[0829] 通过将氮气通入混合物中将1,4-二噁烷和水(3:1，7.6ml)的混合物脱气。加入中间体16(1.18g，2.52mmol)、(3-氨基苯基)硼酸(0.47g，3.02mmol)、四(三苯基膦)钯(0)
(35mg，0.03mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)(48mg，0.10mmol)
和磷酸三钾(5当量)，并将该混合物在氮气下在80℃搅拌过夜。将该反应混合物冷却，用
乙酸乙酯稀释，并将有机层用盐水洗涤。将有机层干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物
经硅胶快速柱色谱使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化。收集产物级分，并蒸发溶剂。

[0830] 收率:1.04g中间体17(86％经过2步骤)

[0831] LCMS方法1:MH+＝483,RT＝1.379分钟

[0832] 中间体18的制备

[0833]

[0834] 将中间体17(1.04g，2.16mmol)溶于4N在甲醇中的盐酸(20ml)中。将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液
洗涤。将有机层干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶快速柱色谱使用二氯甲烷和
带有氨的甲醇作为洗脱剂进行纯化。收集产物级分，并蒸发溶剂。

[0835] 收率:0.40g中间体17(66％)

[0836] LCMS方法1:MH+＝283,RT＝0.194分钟

[0837] 实施例3的制备

[0838]

[0839] 将三光气(10mg，0.05mmol)加入中间体17(50mg，0.18mmol)在二氯甲烷(0.54ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌3小时。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并将有
机层用水洗涤。将有机层干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物经反相柱色谱纯化(HPLC
方法A)。

[0840] 收率:7mg实施例3(13％)+

[0841] LCMS方法2:MH＝309,RT＝2,181分钟

[0842] 实施例4

[0843] 实施例4根据通用方案1来制备。

[0844] 中间体18的制备

[0845]

[0846] 将2-(2-氨基乙基氨基)乙醇(14.56g，139.80mmol)和异二氢吲哚-1,3-二酮(20.16g，137.00mmol)在甲苯(420ml)中的混合物回流3小时。减压除去溶剂，并将残余物
未经进一步纯化地用于下一个步骤中。

[0847] LCMS方法1:MH+＝235,RT＝0.181分钟

[0848] 中间体19的制备

[0849]

[0850] 将叔丁基二甲基氯硅烷(31.0g，205.5mmol)加入中间体18(32.0g，137.0mmol)和三乙胺(38.0ml，274.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(411ml)中的混悬液中。将该混合物在
室温搅拌过夜。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水(3x)洗涤。将有机层干燥，
过滤，并减压除去溶剂。将残余物经快速柱色谱使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化。
收集产物级分，并蒸发溶剂。

[0851] 收率:16.6g中间体19(35％)

[0852] LCMS方法1:MH+＝349,RT＝0.728分钟

[0853] 中间体20的制备

[0854]

[0855] 将叔丁氧羰基酸酐(4.3g，19.6mmol)加入中间体19(6.5g，18.6mmol)和三乙胺(3.1ml，22.4mmol)在四氢呋喃(56ml)中的混合物中。将该反应混合物搅拌1小时，并减压
除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水和盐水(3x)洗涤。将有机层干燥，过滤，并减
压除去溶剂。将中间体3未经进一步纯化地用于下一个步骤中。

[0856] 收率:6.0g中间体20(72％)

[0857] LCMS方法1:MH+＝349(MW-Boc),RT＝2.185分钟

[0858] 中间体21的制备

[0859]

[0860] 将中间体20(6.0g，13.4mmol)和肼(1.2ml，40.1mmol)的混合物在60℃搅拌过夜。将该反应混合物冷却，过滤，并减压除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用1N氢氧化钠
和水洗涤。将有机层干燥，过滤，并减压除去溶剂。将中间体4未经进一步纯化地用于下一
个步骤中。

[0861] 收率:3.8g中间体21(89％)

[0862] LCMS方法1:MH+＝319,RT＝0.948分钟

[0863] 中间体22的制备

[0864]

[0865] 将3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(2.5g，10.7mmol)、中间体21(3.8g，11.8mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.2ml，12.9mmol)在乙腈(32ml)中的混合物回流过夜。
将该反应混合物冷却，并减压除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水和盐水洗涤。将
有机层干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶快速柱色谱使用庚烷和乙酸乙酯作为
洗脱剂进行纯化。收集产物级分，并蒸发溶剂。

[0866] 收率:4.7g中间体22(84％)

[0867] LCMS方法1:MH+＝516,RT＝2.154分钟

[0868] 中间体23的制备

[0869]

[0870] 将中间体22(4.7g，9.1mmol)、叔丁氧羰基酸酐(2.1g，9.5mmol)、三乙胺(1.4ml，10.0mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.05g，0.45mmol)在四氢呋喃(27ml)中的混合物回
流过夜。将该反应混合物冷却，并减压除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水和盐水
洗涤。将有机层干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶快速柱色谱使用庚烷和乙酸
乙酯作为洗脱剂进行纯化。收集产物级分，并蒸发溶剂。

[0871] 收率:5.2g中间体23(92％)

[0872] LCMS方法1:MH+＝516(MW-Boc),RT＝2.615分钟

[0873] 中间体24的制备

[0874]

[0875] 通过将氮气通入混合物中将1,4-二噁烷和水(3:1、62ml)的混合物脱气。加入中间体23(3.83g，6.23mmol)、2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环
戊烷-2-基)苯甲酸甲脂(2.25g，8.10mmol)、三(双苯亚甲基丙酮)二钯(0)(55mg，
0.06mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)(119mg，0.25mmol)和磷酸
三钾(5.28g，4当量)，并将该混合物在氮气下在80℃搅拌2小时。将该反应混合物冷却，
用乙酸乙酯稀释，并将有机层用盐水洗涤。将有机层干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余
物经硅胶快速柱色谱使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化。收集产物级分，并蒸发溶
剂。

[0876] 收率:1.88g中间体24(44％)

[0877] LCMS方法1:MH+＝572(MW-Me-Boc),RT＝2.303分钟

[0878] 中间体25的制备

[0879]

[0880] 将中间体24(1.88g，2.74mmol)和四丁基氟化铵(1.07g，4.11mmol)在四氢呋喃(8ml)中的混合物在室温搅拌1小时。减压除去溶剂。将残余物经硅胶快速柱色谱使用庚
烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化。收集产物级分，并蒸发溶剂。

[0881] 收率:1.51g中间体25(96％)+

[0882] LCMS方法1:MH＝472(MW-Boc,RT＝1.691分钟

[0883] 中间体26的制备

[0884]

[0885] 将中间体25(1.51g，2.64mmol)在2-甲基四氢呋喃(20ml/mmol)中的溶液和偶氮二甲酸二异丙酯(1.57g，7.92mmol)在甲苯(20ml/mmol)中的溶液同时加入三苯基膦
(2.08g，7.92mmol)在甲苯(75ml/mmol)中的溶液中。将该混合物在90℃搅拌3小时。将
该反应混合物冷却，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶快速柱色谱使用庚烷和乙酸乙酯作
为洗脱剂进行纯化。收集产物级分，并蒸发溶剂。将残余物在甲醇中研磨，并过滤，得到所
需的产物。

[0886] 收率:0.60g中间体26(41％)

[0887] LCMS方法1:MH+＝454(MW-Boc),RT＝2.031分钟

[0888] 中间体27的制备

[0889]

[0890] 将中间体26(0.60g，1.08mmol)和氢氧化锂一水合物(0.23g，3.24mmol)混悬于四氢呋喃/甲醇(1:1，3ml)中。将该混合物在50℃搅拌过夜。将该反应混合物冷却，并减压
除去溶剂，并经硅胶快速色谱使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂进行纯化。收集产物级分，并
蒸发溶剂。

[0891] 中间体28的制备

[0892]

[0893] 将中间体27(1.08mmol)、氯化铵(0.13g，2.38mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.5ml，2.81mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中。加入O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四
甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)(0.98g，2.59mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌1小时。将该
混合物倾入乙基中，并用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤，并减
压除去溶剂。将残余物在热的甲醇中研磨，冷却，并过滤，得到所需的产物。

[0894] 收率:392mg中间体28(83％经过2步骤)

[0895] LCMS方法1:MH+＝439,RT＝1.003分钟

[0896] 实施例4的制备

[0897]

[0898] 将中间体28(0.39g，0.89mmol)溶于4N在甲醇中的盐酸(3ml)中。将该混合物在室温搅拌2小时。减压除去溶剂。将得到的固体在甲醇中研磨，过滤，并用甲醇洗涤，得到
所需的产物。

[0899] 收率:325mg实施例4(97％)

[0900] LCMS方法2:MH+＝339,RT＝1.254分钟

[0901] 实施例5

[0902] 实施例5根据通用方案1来制备。

[0903] 实施例5根据与用于实施例4的合成方法相同的方法使用用于铃木偶联的(3-羟基苯基)硼酸来制备。

[0904] 实施例5的制备

[0905]

[0906] 将7- 氧 杂-10,13,17,18,21- 五 氮 杂 四 环 [12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二-(20),2,4,6(22),14(21),-15,18七烯(200mg，0.60mmol)和三乙胺(0.291ml，
2.10mmol)溶于1,2-二氯乙烷和甲醇(1:1，5ml)的混合物中。加入2-吗啉代乙醛
(0.12g，0.72mmol)，并将该混合物在室温搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(254mg，
1.20mmol)，并将该混合物在室温搅拌直至反应完成(TLC)。将该反应混合物倾入乙酸乙酯
中，并将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤，并减压除去溶
剂。将残余物经硅胶快速柱色谱使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂进行纯化。收集产物级分，
并蒸发溶剂。

[0907] 收率:163mg实施例5(66％)

[0908] LCMS方法1:MH+＝409,RT＝0.606分钟

[0909] 实施例6

[0910] 实施例6根据通用方案1来制备。

[0911] 实施例6根据与用于实施例5的合成方法相同的方法来制备。

[0912] 实施例6的制备

[0913]

[0914] 将7- 氧 杂-10,13,17,18,21- 五 氮 杂 四 环 [12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二-(20),2,4,6(22),14(21),-15,18七烯(200mg，0.60mmol)和三乙胺(0.208ml，
1.50mmol)溶于1,2-二氯乙烷和甲醇(1:1，5ml)的混合物中。加入丙酮(0.05ml，
0.72mmol)，并将该混合物在室温搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(254mg，
1.20mmol)，并将该混合物在室温搅拌直至反应完成(TLC)。将该反应混合物倾入乙酸乙酯
中，并将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤，并减压除去溶
剂。将残余物经硅胶快速柱色谱使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂进行纯化。收集产物级分，
并蒸发溶剂。

[0915] 收率:148mg实施例6(73％)

[0916] LCMS方法1:MH+＝338,RT＝0.555分钟

[0917] 实施例7

[0918] 实施例7根据通用方案1来制备。

[0919] 中间体29的制备

[0920]

[0921] 向N-[2-(苯磺酰氨基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(21.70g，62.83mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(189ml)中的溶液中加入乙酸2-溴乙酯(11.54g，69.11mmol)和碳酸铯
(26.60g，75.39mmol)。将该混合物在50℃搅拌过夜。加入水，并将产物用乙酸乙酯萃取。
将有机层干燥，过滤，并减压除去溶剂。将该产物未经进一步纯化地用于下一个步骤中。

[0922] LCMS方法1:MH+＝332(MW-Boc),RT＝1.151分钟

[0923] 中间体30的制备

[0924]

[0925] 将氢氧化钠(2.513g，62.83mmol)加入中间体29(27.11g，62.83mmol)在甲醇/水(3:1，188ml)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌90分钟。减压除去溶剂，加入水，并将产
物用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，过滤，并减压除去溶剂。将该产物未经进一步纯化地用
于下一个步骤中。

[0926] LCMS方法1:MH+＝290(MW-Boc),RT＝0.956分钟

[0927] 中间体31的制备

[0928]

[0929] 将中间体30(62.83mmol)在室温在乙酰氯(188ml)中搅拌2小时。减压除去溶剂。将甲苯加入，搅拌，并减压除去。将该产物未经进一步纯化地用于下一个步骤中。

[0930] LCMS方法1:MH+＝290,RT＝0.219分钟

[0931] 中间体32的制备

[0932]

[0933] 将3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(10.0g，43.02mmol)、中间体31(18.22g，55.92mmol)和N,N-二异丙基乙胺(22.48ml，129.05mmol)在乙腈(129ml)中的混合物回流
过夜。将该反应混合物冷却，并减压除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水和盐水洗
涤。将有机层干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶快速柱色谱使用二氯甲烷和甲
醇作为洗脱剂进行纯化。收集产物级分，并蒸发溶剂。

[0934] 收率:16.74g中间体32(80％)

[0935] LCMS方法1:MH+＝487,RT＝0.942分钟

[0936] 中间体33的制备

[0937]

[0938] 通过将氮气通过溶液中将中间体32(12.66g，26.09mmol)在干燥的四氢呋喃(78ml)中的溶液脱气。加入异二氢吲哚-1,3-二酮(5.76g，39.13mmol)和三苯基
膦(10.26g，39.13mmol)，并将该混合物冷却至5℃。加入偶氮二甲酸二异丙酯(7.76g，
39.13mmol)，并将该混合物在室温搅拌2小时。减压除去溶剂，并加入水。将水层用乙酸乙
酯萃取。将有机层干燥，过滤，并减压除去溶剂。将该产物未经进一步纯化地用于下一个步
骤中。

[0939] LCMS方法1:MH+＝616,RT＝1.225分钟

[0940] 中间体34的制备

[0941]

[0942] 将中间体33(12.26g，19.96mmol)和肼(1.86ml，29.94mmol)在乙醇(60ml)中的混合物在回流下搅拌过夜。将该反应混合物冷却，过滤，并减压除去溶剂。将残余物溶于乙
酸乙酯中，并用1N氢氧化钠和水洗涤。将有机层干燥，过滤，并减压除去溶剂。将该产物未
经进一步纯化地用于下一个步骤中。

[0943] LCMS方法1:MH+＝486,RT＝0.503分钟

[0944] 中间体35的制备

[0945]

[0946] 向中间体34(19.97mmol)在四氢呋喃(60ml)中的溶液中加入叔丁氧羰基酸酐(10.89g，49.91mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(244mg，2.00mmol)。将该混合物在室温搅
拌过夜。减压除去溶剂。将残余物经硅胶快速柱色谱使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行
纯化。收集产物级分，并蒸发溶剂。

[0947] LCMS方法1:MH+＝586(MW-Boc),RT＝1.769分钟

[0948] 中间体36的制备

[0949]

[0950] 通过将氮气通入混合物中将1,4-二噁烷和水(3:1，85ml)的混合物脱气。加入中间体35(5.78g，8.44mmol)、3-二羟硼基苯甲酸(3-boronobenzoic acid)(2.10g，
12.66mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(97mg，0.084mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异
丙基联苯(Xphos)(243mg，0.51mmol)和磷酸三钾(8.96g，5当量)，并将该混合物在氮气下
在80℃搅拌5小时。将该反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，并将有机层用水洗涤。将有机
层干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶快速柱色谱使用庚烷和乙酸乙酯、然后使
用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂进行纯化。收集产物级分，并蒸发溶剂。

[0951] 收率:4.75g中间体36(78％)

[0952] LCMS方法1:MH+＝626(MW-Boc),RT＝1.586分钟

[0953] 中间体37的制备

[0954]

[0955] 将中间体36(4.75g，6.54mmol)溶于4N在二噁烷/水中的盐酸溶液(1:1，20ml)中。将该混合物在室温搅拌2小时。减压除去溶剂，并加入甲苯。将该混合物搅拌，并减压
除去溶剂。将该产物未经进一步纯化地用于下一个步骤中。

[0956] LCMS方法1:MH+＝526,RT＝0.606分钟

[0957] 中间体38的制备

[0958]

[0959] 将中间体37(2.00g，3.56mmol)和4N乙酰氯在甲醇(11ml)中的混合物在60℃加热54小时。减压除去溶剂，并将产物未经任何进一步纯化地用于下一个步骤中。

[0960] 中间体39的制备

[0961]

[0962] 将2-(叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基乙醛(0.854ml，4.40mmol)加入中间体38(1.95g，3.385mmol)和二异丙基乙胺(1.768ml，10.15mmol)在甲醇(10ml)中的混悬液
中。将该混合物在室温搅拌1小时，并少量多次地加入硼氢化钠(0.192g，5.08mmol)。将该
混合物在室温搅拌1小时。减压除去溶剂，加入水，并将产物用乙酸乙酯萃取。将有机层干
燥，过滤，并减压除去溶剂。将产物经硅胶快速色谱使用二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱
剂进行纯化。收集产物级分，并蒸发溶剂。

[0963] 收率:748mg中间体39(32％)

[0964] LCMS方法1:MH+＝698,RT＝1.221分钟

[0965] 中间体40的制备

[0966]

[0967] 将中间体39(0.748g，1.072mmol)和碳酸铯(0.755g，2.14mmol)混悬于N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中。加入苯硫酚(132μl，2.14mmol)，并将该混合物在室温搅拌3小时。减
压除去溶剂。将残余物经硅胶快速柱色谱使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂进行纯化。收集
产物级分，并蒸发溶剂。

[0968] 收率:0.496g中间体40(90％)

[0969] LCMS方法1:MH+＝513,RT＝0.831分钟

[0970] 中间体41的制备

[0971]

[0972] 将中间体40(0.448g，0.874mmol)和氢氧化锂一水合物(37mg，0.87mmol)混悬于四氢呋喃/甲醇(1:1，3.5ml)中。将该混合物在室温搅拌过夜。加入1N HCl溶液直至pH7，
并将溶剂与甲苯一起蒸发两次。将TBDMS基团部分除去。将该产物未经进一步纯化地用于
下一个步骤中。

[0973] LCMS方法1:MH+＝499,RT＝0.714分钟

[0974] 实施例7的制备

[0975]

[0976] 历经2小时的时间将中间体41(0.434g，0.870mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(26ml)中的溶液滴加至N,N-二异丙基乙胺(0.90ml，5.22mmol)和O-(苯并三
唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)(0.99g，2.61mmol)在N,N-二甲基甲
酰胺(61ml)中的溶液中。减压除去溶剂，并将残余物经反相柱色谱纯化(HPLC方法A)。收
集产物级分，并蒸发溶剂。

[0977] 收率:65mg实施例7(20％)

[0978] LCMS方法2:MH+＝367,RT＝1.223分钟

[0979] 实施例8

[0980] 实施例8根据通用方案1来制备。

[0981] 实施例8根据用于制备实施例7的合成方法来制备。

[0982] 中间体42的制备

[0983]

[0984] 将8,11,14,18,19,22-六氮杂四环[13.5.2.1^{2,6}.0^{18,21}]二十三-1(21),2,4,6(23),15(22),16,19-七烯-7-酮(330mg，1.02mmol)、三乙胺(0.357ml，2.05mmol)和
2-(叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基乙醛(0.258ml，1.23mmol)溶于1,2-二氯乙烷和甲
醇(10:1，20ml)的混合物中，并将该混合物在室温搅拌3小时。少量多次地加入三乙酰氧
基硼氢化钠(2.048mmol)，并将该混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合物倾入乙酸乙酯
中，并将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤，并减压除去溶
剂。将该产物未经进一步纯化地用于下一个步骤中。

[0985] LCMS方法1:MH+＝481,RT＝0.954分钟

[0986] 实施例8的制备

[0987]

[0988] 将在乙酸/水/四氢呋喃(3:1:1，2.43ml)的混合物中的中间体42(0.39g，0.81mmol)在60℃搅拌4小时。减压除去溶剂，并加入二氯甲烷。沉淀形成，将其过滤，用
甲醇洗涤，并在真空下干燥。减压除去母液的溶剂。将残余物经硅胶快速柱色谱使用二氯
甲烷和甲醇作为洗脱剂进行纯化。收集产物级分，并蒸发溶剂。将残余物加入在添加二氯
甲烷之后得到的固体中。

[0989] 收率:242mg实施例8(81％)

[0990] LCMS方法2:MH+＝367,RT＝1.256分钟

[0991] 实施例9

[0992] 实施例9根据通用方案1来制备。

[0993] 实施例9根据用于制备实施例8的合成方法来制备。

[0994] 实施例9的制备

[0995]

[0996] 将 钯 /C(10 ％ 湿 度 ,0.24mmol)加 入8,11,14,18,19,22- 六 氮 杂 四 环[13.5.2.1^{2,6}.0^{18,21}]二 十 三 -1(21),2,4,6(23),15(22),16,19-七 烯-7- 酮
(77mg，0.239mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.72ml)中的溶液中。将该混合物在大气压的氢
气下在室温搅拌48小时。加入甲醇(1ml)和乙酸(1ml)，并将该混合物在大气压的氢气下
在室温搅拌24小时。加入甲醇(1ml)和乙酸(1ml)和钯/C(10％湿，0.24mmol)，并将该混
合物再次在大气压的氢气下在室温搅拌48小时。将该反应混合物经celite过滤，并用二
氯甲烷和甲醇洗涤。减压除去溶剂，并将产物经硅胶快速色谱使用二氯甲烷和甲醇作为洗
脱剂进行纯化。收集产物级分，并蒸发溶剂。

[0997] 收率:15mg实施例9(19％)

[0998] LCMS方法2:MH+＝337,RT＝1.290分钟

[0999] 实施例10

[1000] 实施例10根据通用方案1来制备。

[1001] 中间体43的制备

[1002]

[1003] 将7- 氧 杂-10,13,17,18,21- 五 氮 杂 四 环 [12.5.2.1^{2,6}.0^{17,20}]二十二-1(20),2,4,6(22),14(21),15,18七烯(0.42g，1.27mmol)、叔丁氧羰基酸酐
(0.33g，1.52mmol)和三乙胺(0.528ml，3.81mmol)在四氢呋喃(4ml)中的混合物在室温搅
拌过夜。减压除去溶剂。将残余物从乙腈中重结晶，并将该产物未经进一步纯化地用于下
一个步骤中。

[1004] LCMS方法1:MH+＝396,RT＝1.472分钟

[1005] 中间体44的制备

[1006]

[1007] 在0℃在氮气气氛下将三光气(0.53g，1.78mmol)加入中间体43(0.35mg，0.89mmol)在1,2-二氯乙烷(1.2ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌30分钟。
加入3-吡咯烷-1-基丙-1-胺(0.169ml，1.34mmol)，并将该混合物在50℃搅拌30分钟。
将该反应混合物冷却，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶快速柱色谱使用庚烷和乙酸乙酯
作为洗脱剂进行纯化。收集产物级分，并蒸发溶剂。

[1008] 收率:0.400g中间体44(82％)+

[1009] LCMS方法2:MH＝550,RT＝2.550分钟

[1010] 实施例10的制备

[1011]

[1012] 将中间体44(0.40g，0.73mmol)溶于4N在甲醇中的盐酸溶液(2ml)中。将该混合物在室温搅拌3小时。将形成的固体过滤，并在高真空下干燥。

[1013] 收率:102mg实施例10(31％)+

[1014] LCMS方法2:MH＝451,RT＝1.180分钟

[1015] 实施例11

[1016] 实施例11根据通用方案1来制备。

[1017] 中间体45的制备

[1018]

[1019] 在0℃在氮气气氛下将三光气(0.33g，1.12mmol)加入中间体43(0.22mg，0.56mmol)在1,2-二氯乙烷(2.6ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌30分钟。
加入N',N'-二甲基乙-1,2-二胺(0.093ml,0.84mmol)，并将该混合物在50℃搅拌30分钟。
将该反应混合物冷却，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶快速柱色谱使用庚烷和乙酸乙酯
作为洗脱剂进行纯化。收集产物级分，并蒸发溶剂。

[1020] 收率:0.260g中间体45(91％)

[1021] 实施例11的制备

[1022]

[1023] 将中间体44(0.26g，0.51mmol)溶于4N在甲醇中的盐酸溶液(1.5ml)中。将该混合物在室温搅拌3小时。将形成的固体过滤，并在高真空下干燥。

[1024] 收率:189mg实施例11(77％)

[1025] LCMS方法2:MH+＝410,RT＝1.131分钟

[1026] 实施例12

[1027] 实施例12根据通用方案1来制备。

[1028] 实施例12的制备

[1029]

[1030] 将氯甲酸异丁酯(0.20g，1.54mmol)加入实施例1(0.435g，1.28mmol)和三乙胺(0.266ml，1.92mmol)在四氢呋喃(4ml)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌30分钟。加
入硼氢化钠(0.145g，3.84mmol)，并将该混合物回流30分钟。加入甲醇(2ml/mmol)，并将
该混合物回流1小时。将该反应混合物冷却，并加入饱和的氯化铵水溶液。将产物用乙酸
乙酯萃取。将有机层干燥，过滤，并减压除去溶剂。将得到的固体用甲醇研磨，得到所需的
产物。

[1031] 收率:62mg实施例12(15％)

[1032] LCMS方法2:MH+＝327,RT＝2.223分钟

[1033] 实施例13

[1034] 实施例13根据通用方案2来制备。

[1035] 中间体46的制备

[1036]

[1037] 将3-吡咯烷-1-基丙-1-胺(3.00g，23.40mmol)和2-(叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基乙醛(4.88ml，25.74mmol)溶于甲醇(70ml)中，并将该混合物在室温搅拌30分
钟。少量多次地加入硼氢化钠(0.974g，25.74mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌1小时。
减压除去溶剂，并将产物未经任何进一步纯化地用于下一个步骤中。

[1038] LCMS方法2:MH+＝287,RT＝1.375分钟

[1039] 中间体47的制备

[1040]

[1041] 将中间体46(23.4mmol)、叔丁氧羰基酸酐(5.62g，25.74mmol)和三乙胺(3.892ml，28.08mmol)在四氢呋喃(70ml)中的混合物在50℃搅拌2小时。减压除去溶剂。
将残余物经硅胶快速柱色谱使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂进行纯化。收集产物级分，并
蒸发溶剂。

[1042] 收率:2.810g中间体47(31％)

[1043] LCMS方法1:MH+＝387,RT＝1.063分钟

[1044] 中间体48的制备

[1045]

[1046] 将在乙酸/四氢呋喃/水(3:1:1，22ml)的混合物中的中间体47(2.810g，7.27mmol)在60℃搅拌过夜。减压除去溶剂，并将产物未经任何进一步纯化地用于下一个
步骤中。

[1047] LCMS方法2:MH+＝273,RT＝1.274分钟

[1048] 中间体49的制备

[1049]

[1050] 在氮气气氛下将氢化钠(在矿物油中的60％，318mg，7.95mg)溶于干燥的四氢呋喃中。加入中间体48(0.96g，3.50mmol)，并将该混合物在室温搅拌15分钟。加入
3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(0.74g，3.18mmol)，并将该混合物在室温搅拌30分钟。
减压除去溶剂。将残余物经硅胶快速柱色谱使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂进行纯化。收
集产物级分，并蒸发溶剂。

[1051] 收率:0.860g中间体49(58％)+

[1052] LCMS方法1:MH＝468,RT＝0.834分钟

[1053] 中间体50的制备

[1054]

[1055] 将中间体49(0.86g，1.84mmol)溶于4N在甲醇中的盐酸溶液(5.5ml)中。将该混合物在室温搅拌过夜。减压除去溶剂，并将产物未经任何进一步纯化地用于下一个步骤中。

[1056] LCMS方法1:MH+＝370,RT＝0.178分钟

[1057] 中间体51的制备

[1058]

[1059] 将中间体50(1.84mmol)、三乙胺(0.559ml，5.52mmol)和2-(叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基乙醛(0.38ml，2.02mmol)溶于二氯甲烷(5.5ml)中。少量多次地加入三乙酰
氧基硼氢化钠(0.780g，3.68mmol)，并将该混合物在室温搅拌1小时。减压除去溶剂。将残
余物经硅胶快速柱色谱使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂进行纯化。收集产物级分，并蒸发
溶剂。
+

[1060] LCMS方法1:MH＝526,RT＝0.693分钟

[1061] 中间体52的制备

[1062]

[1063] 通过将氮气通入混合物中将1,4-二噁烷和水(3:1，8.5ml)的混合物脱气。加入中间体51(0.449g，0.85mmol)、(3-羟基苯基)硼酸(0.15g，1.11mmol)、四(三苯基膦)钯(0)
(12mg，0.01mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)(14mg，0.03mmol)
和磷酸三钾(0.9g，5当量)，并将该混合物在氮气下在80℃搅拌2小时。将该反应混合物冷
却，用乙酸乙酯稀释，并将有机层用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤，并减压除去溶剂。
将残余物经硅胶快速柱色谱使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化。收集产物级分，并
蒸发溶剂。

[1064] 收率:0.23g中间体52(50％)

[1065] LCMS方法2:MH+＝540,RT＝1.897分钟

[1066] 中间体53的制备

[1067]

[1068] 将在乙酸/四氢呋喃/水(3:1:1，1.3ml)的混合物中的中间体52(0.23g，0.43mmol)在室温搅拌1小时。加入甲苯，并减压除去溶剂，并将产物未经任何进一步纯化
地用于下一个步骤中。

[1069] 收率:0.14g中间体53(77％)

[1070] LCMS方法2:MH+＝426,RT＝1.136分钟

[1071] 中间体54的制备

[1072]

[1073] 将亚硫酰氯(0.07ml，0.99mmol)加入中间体53(0.14g，0.33mmol)和吡啶(80μl，0.99mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中。将该混合物回流2小时。减压除去溶剂，并将产
物未经任何进一步纯化地用于下一个步骤中。
+

[1074] LCMS方法1:MH＝444,RT＝0.500分钟

[1075] 实施例13的制备

[1076]

[1077] 在90℃将中间体53(0.33mmol)在4N在1,4-二噁烷中的HCl(0.33mmol)中的溶液滴加至碳酸铯(0.54g，1.65mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中。将该混合物
在90℃搅拌2小时。减压除去溶剂。将残余物经硅胶快速柱色谱使用庚烷和乙酸乙酯作为
洗脱剂进行纯化。收集产物级分，并蒸发溶剂。

[1078] 收率:51g实施例13(35％)

[1079] LCMS方法2:MH+＝408,RT＝1.926分钟

[1080] 实施例14

[1081] 实施例13根据通用方案1来制备。

[1082] 中间体55的制备

[1083]

[1084] 将2-(叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基乙醛(1.527ml，8.24mmol)加入N-[2-(2-氨基乙基(叔丁氧基羰基)氨基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(2.50g，8.24mmol)
在甲醇(25ml)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌30分钟，并少量多次地加入硼氢化钠
(0.312g，8.24mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时。加入0.2当量的2-(叔丁基(二甲
基)甲硅烷基)氧基乙醛，并将该混合物在室温搅拌30分钟。将0.22当量的硼氢化钠和
该混合物在室温再搅拌30分钟。加入几滴水，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶快速色谱
使用二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂进行纯化。收集产物级分，并蒸发溶剂。

[1085] 收率:3.06mg中间体55(80％)

[1086] LCMS方法2:MH+＝462,RT＝1.899分钟

[1087] 中间体56的制备

[1088]

[1089] 将3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(1.5g，9.75mmol)、中间体55(3.0g，6.497mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.263ml，12.99mmol)在乙腈(19.5ml)中的混合物在
85℃搅拌22小时。加入0.3当量的3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶，并将该混合物在
90℃搅拌22小时。将该反应混合物冷却，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶快速柱色谱使
用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化。收集产物级分，并蒸发溶剂。

[1090] 收率:3.15g中间体56(74％)

[1091] LCMS方法1:MH+＝659,RT＝2.398分钟

[1092] 中间体57的制备

[1093]

[1094] 在以下进行的铃木偶联反应中，将溴还原得到所述化合物。随后，引入氯基团。

[1095] 通过将氮气通入混合物中将N,N-二甲基甲酰胺和水(3:1，11.6ml)的混合物脱气。加入中间体56(2.550g，3.877mmol)、3-二羟硼基苯甲酸(0.966g，5.82mmol)、醋酸
钯(II)(26mg，0.116mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)(167mg，
0.35mmol)和碳酸钠(1.233g，3当量)，并将该混合物在氮气下在80℃搅拌过夜。将该反应
混合物冷却，加入水，并将产物用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，过滤，并减压除去溶剂。所
得到的产物为其中将原料的溴还原的产物。

[1096] 将来自之前步骤的产物(1.87g，3.231mmol)的溶液与在乙腈(10ml)中的1-氯吡咯烷-2,5-二酮(0.431g，3.23mmol)一起在室温搅拌4小时。减压除去溶剂。将残余物经
硅胶快速柱色谱使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化。收集产物级分，并蒸发溶剂。

[1097] 收率:0.45g中间体57(23％)

[1098] LCMS方法1:MH+＝613,RT＝2.382分钟

[1099] 中间体58的制备

[1100]

[1101] 通过将氮气通入混合物中将N,N-二甲基甲酰胺和水(3:1，3.5ml)的混合物脱气。加入中间体57(0.350g，0.571mmol)、3-二羟硼基苯甲酸(0.189g，1.14mmol)、醋酸钯(II)
(7mg，0.029mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)(38mg，0.08mmol)
和碳酸钠(3当量)，并将该混合物在氮气下在80℃搅拌过夜。加入0.5当量的-二羟硼基
苯甲酸、醋酸钯(II)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)，并将该混合物
在80℃搅拌6小时。将该反应混合物冷却，加入水，并将产物用乙酸乙酯萃取。将有机层干
燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶快速柱色谱使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂进
行纯化。收集产物级分，并蒸发溶剂。

[1102] 收率:0.112g中间体58(30％)

[1103] LCMS方法1:MH+＝699,RT＝2.095分钟

[1104] 中间体59的制备

[1105]

[1106] 将中间体58(0.118g，0.169mmol)溶于4N在1,4-二噁烷中的盐酸溶液(0.5ml)中。将该混合物在室温搅拌2小时。减压除去溶剂，并将产物未经任何进一步纯化地用于
下一个步骤中。
+

[1107] LCMS方法1:MH＝385,RT＝0.288分钟

[1108] 实施例14的制备

[1109]

[1110] 将中间体59(97mg，0.23mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(7ml)中的溶液滴加至N,N-二异丙基乙胺(0.40ml，2.30mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六
氟磷酸盐(HBTU)(0.262g，0.69mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(16ml)中的溶液中。将该反应
混合物在室温搅拌1小时。将该混合物用氨水溶液(25％，10ml)淬灭，并将该混合物在室
温搅拌30分钟。减压除去溶剂，并将残余物经反相柱色谱纯化(HPLC方法A)。收集产物级
分，并蒸发溶剂。

[1111] 收率:22mg实施例14(26％)

[1112] LCMS方法2:MH+＝367,RT＝1.201分钟

[1113] 实施例15

[1114] 实施例15根据通用方案1来制备。

[1115] 实施例15的制备

[1116]

[1117] 将分子筛加入实施例14(8mg，0.02mmol)在干燥的甲醇(0.25ml)中的溶液中。加入乙酸(23μl，0.40mmol)、(1-乙氧基环丙氧基)-三甲基-硅烷(50μl，0.24mmol)和氰
基硼氢化钠(11mg，0.18mmol)，并将该反应混合物在70℃搅拌18小时。减压除去溶剂，并
将残余物经反相柱色谱纯化(HPLC方法A)。收集产物级分，并蒸发溶剂。

[1118] 收率:2mg实施例15(8％)+

[1119] LCMS方法2:MH＝407,RT＝1.105分钟

[1120] 实施例16

[1121] 实施例16的制备

[1122] 实施例16根据通用方案2来制备。

[1123] 中间体60的制备

[1124]

[1125] 将3-溴-5-氯-吡唑并[1,5-a]嘧啶(10.2g，43.88mmol)、N-(2-氨基乙基)-2-硝基-苯磺酰胺盐酸盐(12.98g，46.07mmol)和N,N-二异丙基乙胺(22.387ml，131.64mmol)
在乙腈(131.64ml)中的混合物回流10小时。将该反应混合物冷却，并减压浓缩。将沉淀
过滤，用水、乙腈和乙醚洗涤。将该化合物在减压下干燥，并未经进一步纯化地用于下一个
步骤中。

[1126] 收率:16.8g中间体60(87％)

[1127] LCMS方法1:MH+＝442,RT＝0.729分钟

[1128] 中间体61的制备

[1129]

[1130] 将中间体60(18.10g，41.02mmol)、叔丁氧羰基酸酐(8.95g，41.02mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(250mg，2.05mmol)在四氢呋喃(123.06ml)中的混合物在55℃搅拌5小
时。加入更多的叔丁氧羰基酸酐(895mg，4.102mmol)，并将该反应混合物在55℃搅拌5小
时。将该反应混合物冷却，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶快速柱色谱使用庚烷和乙酸
乙酯作为洗脱剂(从10％至40％乙酸乙酯梯度洗脱)进行纯化。收集产物级分，并减压除
去溶剂。

[1131] 收率:18.3g中间体61(82％)+

[1132] LCMS方法1:MH＝542,RT＝1.028分钟

[1133] 中间体62的制备

[1134]

[1135] 将中间体61(12.70g，23.46mmol)、叔丁氧羰基酸酐(5.63g，25.81mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(143mg，1.17mmol)在四氢呋喃(70.38ml)中的混合物在55℃搅拌5小时。
将该反应混合物冷却，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶快速柱色谱使用庚烷和乙酸乙酯
作为洗脱剂(从10％至65％乙酸乙酯梯度洗脱)进行纯化。收集产物级分，并减压除去溶
剂。将残余物用乙醚研磨，过滤，并在减压下干燥。

[1136] 收率:14.7g中间体62(98％)

[1137] LCMS方法2:MH+＝642,RT＝4.593分钟

[1138] 中间体63的制备

[1139]

[1140] 通过将氮气通入混合物中将1,4-二噁烷和水(3:1，9.36ml)的混合物脱气。加入中间体62(2.00g，3.12mmol)、[3-(叔丁氧基羰基氨基)苯基]硼酸(780mg，3.28mmol)、四
(三苯基膦)钯(0)(70mg，0.06mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)
(119mg，0.25mmol)和磷酸三钾(3.307g，5当量)，并将该混合物在氮气下在80℃搅拌18小
时。将该反应混合物冷却，并减压除去溶剂。加入乙酸乙酯，并将有机层用水洗涤。将有机
层干燥，过滤，并减压除去溶剂。将该产物未经进一步纯化地用于下一个步骤中。

[1141] 中间体64的制备

[1142]

[1143] 将中间体63(2.351g，3.12mmol)溶于2N在甲醇中的HCl溶液(9.36ml)中，并将该混合物在室温搅拌2小时。减压除去溶剂。将残余物用乙醚研磨，并将产物在减压下干
燥。将残余物经硅胶快速柱色谱使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂(从0％至50％甲醇梯度
洗脱)进行纯化。收集产物级分，并减压除去溶剂。

[1144] 收率:1.341g中间体63(95％)

[1145] 中间体65的制备

[1146]

[1147] 将中间体64(1.341g，2.96mmol)、2-溴乙酸甲酯(300mg，3.11mmol)和碳酸铯(1.157g,3.55mmol)的混合物在50℃搅拌过夜。加入水，并将产物用乙酸乙酯萃取。将有
机层用盐水洗涤，干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶快速柱色谱使用庚烷和乙
酸乙酯作为洗脱剂(从0％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)进行纯化。收集产物级分，并减压
除去溶剂。

[1148] 收率:1.321g中间体65(85％)+

[1149] LCMS方法1:MH＝526,RT＝0.791分钟

[1150] 中间体66的制备

[1151]

[1152] 将在四氢呋喃/甲醇/水(2:2:1，7.53ml)的混合物中的中间体65(1.321g，2.51mmol)和氢氧化锂一水合物(190mg，2.76mmol)在室温搅拌2小时。减压除去溶剂，并
将残余物未经进一步纯化地用于下一个步骤中。

[1153] LCMS方法2:MH+＝512,RT＝2.663分钟

[1154] 中间体67的制备

[1155]

[1156] 将中间体66(1.59g，3.08mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100ml)中的混悬液滴加至O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)(3.50g，9.24mmol)和
N,N-二异丙基乙胺(3.143ml，18.48mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(200ml)中的溶液中。将
该混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物浓缩。加入乙酸乙酯，并将有机层用饱和的
碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶快速
柱色谱使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从20％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)进行纯化。
收集产物级分，并减压除去溶剂。

[1157] 收率:290mg中间体67(19％)

[1158] LCMS方法1:MH+＝494

[1159] 实施例16的制备

[1160]

[1161] 将碳酸铯(384mg，1.18mmol)和苯硫酚(70μl，0.71mmol)混悬于N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中，并将该混合物在室温搅拌15分钟。加入中间体66(290mg，0.59mmol)在
N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌3小时。加入氢氧化钠
(0.3当量)，并减压除去溶剂。将残余物经反相柱色谱纯化(HPLC方法A)。收集产物级分，
并减压除去溶剂。

[1162] 收率:40mg实施例16(22％)+

[1163] LCMS方法2:MH＝309,RT＝1.764分钟

[1164] 实施例17

[1165] 实施例17的制备

[1166] 实施例17根据通用方案1来制备。

[1167] 中间体68的制备

[1168]

[1169] 通过将氮气通入混合物中将1,4-二噁烷和水(3:1，7.32ml)的混合物脱气。加入中间体23(1.50g，2.44mmol)、(3-羟基-4-甲氧基-苯基)硼酸(430mg，2.56mmol)、三(双
苯亚甲基丙酮)二钯(0)(58mg，0.05mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯
(Xphos)(95mg，0.20mmol)和磷酸三钾(2.826g，5当量)，并将该混合物在氮气下在80℃搅
拌18小时。将该反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，并将有机层用水和盐水洗涤。将有机
层干燥，过滤，并减压除去溶剂。将该产物未经进一步纯化地用于下一个步骤中。

[1170] 收率:1.124g中间体68(70％)

[1171] LCMS方法1:MH+＝558(MW-Boc),RT＝1.517分钟

[1172] 中间体69的制备

[1173]

[1174] 将四丁基氟化铵(1M在四氢呋喃中的溶液，2.05ml，2.05mmol)加入中间体68(1.124g，1.71mmol)在四氢呋喃(5.13ml)中的溶液中，并将该混合液在室温搅拌3小时。
减压除去溶剂。加入乙酸乙酯，并将有机层用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤，并减压
除去溶剂。将残余物经硅胶快速柱色谱使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化。收集产
物级分，并蒸发溶剂。

[1175] 收率:749mg中间体69(81％)+

[1176] LCMS方法1:MH＝444(MW-Boc),RT＝0.995分钟

[1177] 中间体70的制备

[1178]

[1179] 将中间体69(749mg，1.38mmol)在2-甲基四氢呋喃(20ml/mmol)中的溶液和偶氮二甲酸二异丙酯(820μl，4.14mmol)在甲苯(20ml/mmol)中的溶液同时加入三苯基膦
(1.086g，4.14mmol)在甲苯(75ml/mmol中间体68)中的溶液中。将该混合物在90℃搅拌3
小时。将该反应混合物冷却，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶快速柱色谱使用庚烷和乙
酸乙酯作为洗脱剂(从0％至80％乙酸乙酯梯度洗脱)进行纯化。收集产物级分，并蒸发
溶剂。

[1180] 收率:441g中间体70(61％)

[1181] 实施例17的制备

[1182]

[1183] 将中间体70(441mg，0.84mmol)溶于4N在甲醇中的盐酸(2.52ml)中。将该混合物在室温搅拌2小时。减压除去溶剂。将得到的固体在乙醚中研磨，过滤，并在减压下干燥。

[1184] 收率:125mg实施例17(46％)

[1185] LCMS方法2:MH+＝326,RT＝1.636分钟

[1186] 实施例18

[1187] 实施例18的制备

[1188] 实施例18根据通用方案1来制备。

[1189] 中间体71的制备

[1190]

[1191] 根据得到中间体69的实验步骤制备中间体70，不同之处在于将N-(3-氨基丙基)-N-[2-(叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基乙基]氨基甲酸叔丁基酯(以如中间体21
的相同的方式制备)用于偶联于骨架，且将(3-羟基苯基)硼酸用于铃木偶联。根据描述
得到中间体69的方法进行闭环反应。

[1192] 收率:700mg中间体71(92％)+

[1193] LCMS方法1:MH＝510,RT＝1.695分钟

[1194] 实施例18的制备

[1195]

[1196] 将中间体70(700mg，1.37mmol)溶于4N在甲醇中的盐酸溶液(4.11ml)中。将该混合物在室温搅拌2小时。减压除去溶剂。将得到的固体在乙醚中研磨，过滤，并在减压下
干燥。

[1197] 收率:387mg实施例18(82％)+

[1198] LCMS方法2:MH＝310,RT＝1.753分钟

[1199] 实施例19

[1200] 实施例19的制备

[1201] 实施例19根据通用方案2来制备。

[1202] 中间体72的制备

[1203]

[1204] 通过将氮气通入混合物中将1,4-二噁烷和水(3:1，9.36ml)的混合物脱气。加入中间体62(2.00g，3.12mmol)、[3-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]苯基]硼酸(820mg，
3.28mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(70mg，0.06mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙
基联苯(Xphos)(119mg，0.25mmol)和磷酸三钾(3.307g，5当量)，并将该混合物在氮气下在
80℃搅拌18小时。将该反应混合物冷却，并减压除去溶剂。加入乙酸乙酯，并将有机层用
水洗涤。将有机层干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶快速柱色谱使用庚烷和乙
酸乙酯作为洗脱剂(从0％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)进行纯化。收集产物级分，并减压
除去溶剂。

[1205] 收率:1.70g中间体72(71％)

[1206] 中间体73的制备

[1207]

[1208] 将中间体72(2.396g，3.12mmol)溶于2N在甲醇中的HCl溶液(9.36ml)中，并将该混合物在室温搅拌过夜。减压除去溶剂。将残余物用乙醚研磨，并将产物在减压下干燥。

[1209] 收率:1.174g中间体73(80％)

[1210] 中间体74的制备

[1211]

[1212] 将叔丁氧羰基酸酐(520mg，2.36mmol)加入中间体73(1.053g，2.25mmol)在四氢呋喃(6.75ml)中的混悬液中，并将该混合物在室温搅拌4小时。加入N,N-二异丙基乙胺
(383μl，2.25mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌4小时。加入更多的叔丁氧羰基酸酐
(245mg，1.125mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌4小时。减压除去溶剂。加入乙酸乙
酯，并将有机层用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶
快速柱色谱使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从20％至80％乙酸乙酯梯度洗脱)进行纯
化。收集产物级分，并减压除去溶剂。

[1213] 收率:450mg中间体74(35％)

[1214] 中间体75的制备

[1215]

[1216] 将偶氮二甲酸二异丙酯(184μl，0.93mmol)溶于四氢呋喃(1.86ml)中。加入中间体74(350mg，0.62mmol)和2-羟基乙酸乙酯(90μl，0.93mmol)，并将该混合物在室温搅
拌15分钟。加入三苯基膦(244mg，0.93mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。加入乙酸乙
酯，并将有机层用水和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶
快速柱色谱使用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂(从0％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)进行纯
化。收集产物级分，并减压除去溶剂。

[1217] LCMS方法1:MH+＝654,RT＝1.063分钟

[1218] 中间体76的制备

[1219]

[1220] 将中间体75(558mg，0.85mmol)溶于4N在1,4-二噁烷中的HCl溶液(15ml)中。将该混悬液在室温搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物未经进一步纯化地用于下一个步
骤中。

[1221] 中间体77的制备

[1222]

[1223] 将在四氢呋喃/甲醇/水(2:2:1，4.11ml)的混合物中的中间体76(756mg，1.37mmol)和氢氧化锂一水合物(60mg，1.51mmol)在室温搅拌过夜。减压除去溶剂。将残
余物经反相HPLC纯化(HPLC方法A)。收集产物级分，并减压除去溶剂。

[1224] 收率:85mg中间体77(12％)

[1225] 中间体78的制备

[1226]

[1227] 将中间体77(85mg，0.16mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100ml)中的混悬液滴加至O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)(180mg，0.48mmol)和
N,N-二异丙基乙胺(163μl，0.96mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(200ml)中的溶液中。将该
混合物在室温搅拌1小时。加入乙酸乙酯，并将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗
涤。将有机层干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物经硅胶快速柱色谱使用二氯甲烷及二
氯甲烷/甲醇(9:1)的混合物作为洗脱剂(20％至100％二氯甲烷/甲醇(9:1)梯度洗脱)
进行纯化。收集产物级分，并减压除去溶剂。

[1228] 收率:20mg中间体78(25％)

[1229] LCMS方法1:MH+＝508,RT＝0.766分钟

[1230] 实施例19的制备

[1231]

[1232] 将碳酸铯(26mg，0.08mmol)和苯硫酚(10μl，0.05mmol)混悬于N,N-二甲基甲酰胺(60μl)中，并将该混合物在室温搅拌15分钟。加入中间体81(20mg，0.04mmol)在
N,N-二甲基甲酰胺(60μl)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌3小时。加入乙酸乙
酯，并将有机层用1N氢氧化钠水溶液洗涤。将有机层干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余
物用乙醚研磨，过滤，并将产物在减压下干燥。

[1233] 收率:5mg实施例19(39％)+

[1234] LCMS方法2:MH＝323,RT＝1.515分钟

[1235] 实施例20的制备

[1236] 实施例20根据通用方案1来制备。

[1237]

[1238] 将O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)(656mg，1.73mmol)加入实施例1(600mg，1.73mmol)、2-氟乙胺盐酸盐(170mg，1.73mmol)和N,N-二
异丙基乙胺(754μl，4.33mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混悬液中。将该混合物
在室温搅拌5小时。将该反应混合物减压浓缩，并加入乙酸乙酯。将有机层用水洗涤，并将
水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥，过滤，并减压除去溶剂。将残余物经反相HPLC
纯化(HPLC方法A)。收集产物级分，并通过加入固体碳酸钠中和。将产物用二氯甲烷萃取。
将合并的有机层干燥，过滤，并减压除去溶剂。

[1239] 收率:28mg实施例20(4％)

[1240] LCMS方法2:MH+＝386,RT＝2.527分钟

[1241] 实施例21的制备

[1242] 实施例21根据通用方案1来制备。

[1243] 中间体79的制备

[1244]

[1245] 根据得到中间体9的实验步骤制备中间体79，不同之处在于将3-(2-氨基乙氧基)丙-1-醇用于偶联于骨架，且将(3-氟-5-羟基-苯基)硼酸用于铃木偶联。根据描
述得到中间体9的方法进行闭环反应。

[1246] 收率:430mg中间体79(54％)

[1247] LCMS方法1:MH+＝429,RT＝1.291分钟

[1248] 实施例21的制备

[1249]

[1250] 将中间体79(430mg，1.00mmol)溶于4N在甲醇中的盐酸溶液(20ml)中。将该混合物在室温搅拌2小时。减压除去溶剂。将得到的固体在甲醇中研磨，过滤，并在减压下干
燥。

[1251] 收率:270mg实施例21(83％)

[1252] LCMS方法2:MH+＝329,RT＝3.347分钟

[1253] 通过上文所述的方法之一的类似方法制备表1中的化合物。

[1254] 表1

[1255]

[1256]

[1257]

[1258]

[1259]

[1260] 化合物鉴定

[1261] 熔点

[1262] 使用以下方法测定本发明的化合物的熔点。

[1263] 熔点方法

[1264] 对于多个化合物，在开口毛细管中在Mettler FP62装置上测定熔点(m.p.)。用10℃/分钟的温度梯度测量熔点，温度范围为50℃至300℃。从数字显示读取熔点值，且未
修正。

[1265] 表2:熔点

[1266]化合物编号 熔点(℃)
1 >300
2 >300
3 >300
4 >300
5 >300
6 >300
7 271,6
8 283,9

[1267]9 287,6
10 >300
11 >300
12 >300
13 >300
14 ND*
15 ND*
20 >300
31 ND*
32 ND*
33 ND*
34 ND*
35 234,9

[1268] *未测定

[1269] LCMS

[1270] 以下方法用于本发明化合物的LCMS-表特。

[1271] 通用操作LCMS

[1272] 使用偶联于Agilent1290系列液相色谱(LC)系统的Agilent6110系列LC/MSD四极杆进行所有分析，所述Agilent1290系列液相色谱(LC)系统由带有脱气装置的双泵、自
动进样器、恒温柱温箱和二极管阵列检测器组成。质谱仪(MS)使用大气压电喷雾离子化
(API-ES)源以正离子模式操作。将毛细管电压设置为3000V，碎裂器电压设置为70V，并将
四极杆温度保持在100℃。干燥气体流量和温度的值分别为12.0L/分钟和350℃。将氮气
用作雾化器气体，压力为35psig。使用Agilent Chemstation软件进行数据采集。

[1273] LCMS方法1

[1274] 除了通用操作LCMS1之外，还有:分析在Phenomenex Kinetex C18柱(50mm长x2.1mm i.d.；1.7μm颗粒)在60℃进行，流速为1.5mL/分钟。在1.50分钟内从90％(水
+0.1％甲酸)/10％乙腈至10％(水+0.1％甲酸)/90％乙腈进行梯度洗脱，然后将最终的
流动相组成再保持另外的0.40分钟。标准进样体积为2μL。对于UV-PDA检测器将采集范
围设置为254nm，且对于MS检测器设置为80-800m/z。

[1275] LCMS方法2

[1276] 除了通用操作LCMS1之外，还有:分析在YMC pack ODS-AQ C18柱(50mm长x4.6mmi.d.；3μm颗粒)在35℃进行，流速为2.6mL/分钟。在4.80分钟内从95％(水+0.1％甲
酸)/5％乙腈至5％(水+0.1％甲酸)/95％乙腈进行梯度洗脱，然后将最终的流动相组成
再保持另外的1.00分钟。标准进样体积为2μL。对于UV-PDA检测器将采集范围设置为
190-400nm，且对于MS检测器设置为100-1400m/z。

[1277] 表3:LCMS数据

[1278]

[1279]

[1280] B.激酶活性试验

[1281] 在体外基于肽的激酶试验中使用FLT3重组蛋白质评价FLT3激酶的抑制。

[1282] 方案1

[1283] 以25μL的最终反应体积将Flt3(h)(5-10mU)与8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、50μM EAIYAAPFAKKK、10mM乙酸镁和[g-33P-ATP](比活性约500cpm/pmol，浓度根据需要)
一起温育。通过添加MgATP mix启动该反应。在室温温育40分钟后，通过添加5μL的3％
磷酸溶液终止反应。然后将10μL反应溶液点在P30filtermat上，用75mM磷酸洗涤3次
达5分钟，用甲醇洗涤1次，然后干燥，闪烁计数。

[1284] 在体外基于肽的激酶试验中使用FLT3D835Y突变重组蛋白质评价对FLT3D835Y突变激酶的抑制。

[1285] 以25μL的最终反应体积将Flt3(D835Y)(h)(5-10mU)与8mM MOPS pH7.0、0.2mMEDTA、50μM EAIYAAPFAKKK、10mM乙酸镁和[g-33P-ATP](比活性约500cpm/pmol，浓度根据
需要)一起温育。通过添加MgATP mix启动该反应。在室温温育40分钟后，通过添加5μL
的3％磷酸溶液终止反应。然后将10μL反应溶液点在P30filtermat上，用75mM磷酸洗涤
3次达5分钟，用甲醇洗涤1次，然后干燥，闪烁计数。

[1286] 方案2

[1287] 使用放射性测量的蛋白激酶试验(33Pan 活性试验)测定激酶活性。所有的激酶试验在来自PerkinElmer(Boston,MA,美国)的96-孔FlashPlatesTM上以50μl
反应体积进行。以如下顺序的四个步骤吸取反应混合液:

[1288] 20μl试验缓冲液(标准缓冲液)

[1289] 5μl ATP溶液(在H2O中)

[1290] 5μl测试化合物(在10％DMSO中)

[1291] 10μl底物/10μl酶溶液(预混合的)

[1292] 用于FLT3wt的试验包含70mM HEPES-NaOH pH7.5、3mM MgCl2、3mM MnCl2、3μM正钒33
酸钠、1.2mM DTT、ATP(3μM)、[γ- P]-ATP(每孔约5x1005cpm)、蛋白激酶FLT3wt(6,1nM)
和底物(聚(Ala,Glu,Lys,Tyr)6:2:5:1)、0,125μg/50μl)。

[1293] 用于FLT3D835Y的试验包含70mM HEPES-NaOH pH7.5、3mM MgCl2、3mM MnCl2、33
3μM正钒酸钠、1.2mM DTT、ATP(0,3μM)、[γ- P]-ATP(每孔约5x1005cpm)、蛋白激酶
FLT3D835Y(4,1nM)和底物(聚(Ala,Glu,Lys,Tyr)6:2:5:1)、0,5μg/50μl)。

[1294] 激酶从Invitrogen公司获得。

[1295] 将反应混合液在30℃温育60分钟。使用50μl2％(v/v)H3PO4停止反应，对板进行抽气，并用200μl0.9％(w/v)NaCl洗涤两次。使用微孔板闪烁计数器测定33Pi的掺入。

[1296] 表4提供了使用上文提及的激酶试验获得的本发明化合物的IC50值。

[1297]化合物编号 FLT3的IC50 FLT3D835Y的IC50 方案
1 +++ +++ 1
2 + + 1
3 +++ +++ 1