柔性生物可降解复合材料

摘要

本发明公开了一种生物可降解复合材料，由高分子量的基体材料和低分子量的增柔剂共混而成，其中增柔剂为聚乳酸-聚乙二醇共聚物，增柔剂中聚乙二醇的含量在35～50wt％之间，聚乳酸的含量在50～65wt％之间；增柔剂在复合材料中的含量在45～50wt％之间，基体聚合物在复合材料中的含量在50～55wt％之间。由该生物可降解复合材料制备的医用防粘连膜兼有良好柔性和合适的生物可降解性能。

权利要求

1.一种柔性生物可降解复合材料，其特征在于：由基体聚合物和增柔剂共混而成，其中，增柔剂的含量为45～50wt％，基体聚合物的含量为50～55wt％，所述增柔剂为聚乳酸-聚乙二醇共聚物(PLA-PEG)；所述基体聚合物为聚乙二醇含量为5wt％，聚乳酸含量为

95wt％的聚乳酸-聚乙二醇共聚物或聚乙醇酸的含量为5wt％，聚乳酸含量为95wt％的聚(乳酸-乙醇酸)共聚物；所述增柔剂的重均分子量不大于两万，基体聚合物的重均分子量不小于十万。

2.根据权利要求1所述的柔性生物可降解复合材料，其特征在于：所述增柔剂中聚乳酸的含量为50～65wt％，聚乙二醇的含量为35～50wt％。

3.根据权利要求1或2所述的柔性生物可降解复合材料，其特征在于：所述增柔剂中聚乙二醇链段的分子量为4000～10000。

4.根据权利要求1所述的柔性生物可降解复合材料，其特征在于：所述基体聚合物和增柔剂均可通过熔融开环聚合法来制备，具体合成方法如下：S1：将一定量的丙交酯单体或一定比例的丙交酯单体和聚乙二醇以及0.005～0.5wt％的催化剂加入带搅拌的反应容器中，在室温下将体系减压抽成真空，随后通入氮气，如此反复多次；

S2：将反应容器置于80～200℃的油浴中反应1～48h；

S3：将反应产物用二氯甲烷溶解，并在大量冰冻乙醚中沉淀，过滤，在真空烘箱中干燥至恒重。

5.根据权利要求4所述的柔性生物可降解复合材料，其特征在于：所述聚乙二醇至少有一个端基是羟基。

6.根据权利要求4所述的柔性生物可降解复合材料，其特征在于：所述催化剂为辛酸亚锡、氯化亚锡或三乙基铝；所述催化剂的用量为0.01～0.1wt％。

7.一种医用防粘连膜，其特征在于：由权利要求1～6任一权利要求所述的柔性生物可降解复合材料制备而成。

8.根据权利要求7所述的医用防粘连膜，其特征在于：所述医用防粘连膜的厚度为0.02～0.50mm。

说明书

柔性生物可降解复合材料

技术领域

[0001] 本发明属高分子材料技术领域，具体涉及一种柔性生物可降解复合材料。

背景技术

[0002] 外科手术后组织粘连是临床中常见的现象，如脑外科、腹部外科、妇产科、矫形外科、和心脏血管手术后，若产生粘连，有的可导致严重的并发症，如肠梗阻、腹盆腔疼痛、不育症、功能障碍等，增加了再次手术的难度且有产生进一步并发症的潜在危险。比如：(1)脑外科开颅术后硬膜缺损，瘢痕粘连可引起术后癫痫；(2)腹盆腔手术后的粘连可引起肠梗阻，严重者需要实行第二次手术，增加了患者的痛苦和经济负担；(3)妇产科手术后，严重粘连者有因卵巢腹膜子宫“粘”在一起，而出现疼痛功能障碍；(4)胸外科手术如心脏瓣膜移植、心包膜手术后，需预防粘连以提高手术成功率。因此，如何预防和减少手术后的粘连已成为当今医学专家和生物材料专家需要迫切关注的问题。

[0003] 早先临床上报道预防粘连的方法主要是使用药物来减少渗出并抑制成纤维细胞的形成，但疗效不确切、副作用大，未能得以广泛应用。近十年来，国内外临床上有报道使用可吸收流体来达到隔离的目的，预防和减少粘连，虽取得了一定疗效，但因流体(如透明质酸钠等)具有吸收快、易流失、不能在粘连形成后期达到有效隔离等缺陷，从而影响了其市场推广。

[0004] 近几年来国内外医学专家和材料专家将目光集中在生物可吸收膜上，利用膜所发挥的“物理屏障”作用，来达到防止组织粘连的目的。构成膜的材料具有良好的生物相容性和血液相容性，在手术后能有效隔离易粘连的组织器官，不影响伤口愈合及创口粗糙面的修复，并且在完成隔离目的后能被人体降解吸收不需要二次手术取出。然而目前市场上主打的防粘连膜，比如聚乳酸膜和壳聚糖膜，都存在着柔软性欠佳的缺陷，操作不方便，并且无法适应某些具有复杂界面的组织。另外聚乳酸膜还具有降解速率较慢，降解产物生物相容性差、易引起二次粘连的缺陷。因此，开发新一代的能克服上述缺陷的可吸收防粘连膜，可有效改善目前市场产品的性能，并有利于可吸收医用膜在市场方面进一步推广。

[0005] 聚乙二醇(PEG)是一种具有良好生物相容性的材料，水溶性好。当其分子量大于1000时，无毒；分子量为4000时，其10％溶液可注射使用；分子量小于30000可由动物肾脏过滤排出体外。聚乙二醇在生物医药领域有着广泛的用途，用以修饰各种难溶性药物，或用于生物器件或药物载体的组分。由于聚乙二醇具有玻璃化转变温度低(-60℃)、亲水性的特点，将其与生物可降解聚酯共聚或共混，可有效降低后者的玻璃化转变温度，提高其柔性，并大大加快其降解速度。

[0006] Cohn等人在美国专利US7,202,281B2中报道了以聚乳酸-聚乙二醇预聚物经扩链后形成的共聚物为组分的防粘连膜。所得医用膜具有柔性的特点，但由于聚乙二醇在共聚物中的含量高达50wt％，材料在一个月内即可被人体完全吸收,不适于某些愈合较慢、需要较长时期防止粘连的场合使用。

[0007] 肖等在中国专利CN101274104、唐等在中国专利CN101461966、刘等在中国专利CN201110004606.9、郝等在中国专利CN201110185791.6、丁等在中国专利CN201110020337.5中都曾提及以聚乙二醇-聚酯共聚物作为防粘连膜的组分来使用。然而在合成这类共聚物时，聚乙二醇是作为引发剂使用的，共聚物的分子量受限于共聚物的组成，很难在材料的柔性和强度之间取得平衡。往往具有良好柔性组分的材料，在人体内能够保持强度的时间太短，不适于某些愈合较慢、需要较长时期防止粘连的场合使用。

[0008] 魏等在中国专利CN1532216A中报道了由90％聚(D，L-乳酸)与10％的聚乙二醇的共混物形成的医用膜。由于聚乙二醇与聚酯相容性差，容易结晶，并且在水性环境下很容易从膜内快速流失，散失其作为增塑剂的目的。

[0009] 综上所述，虽然文献中已经有通过单一共聚或共混方式将聚乙二醇引入材料内，以提高其柔性的报道，但聚乙二醇的增柔效果不佳，或者材料无法兼有良好的柔性和强度。因此，需要综合共混和共聚各自的优势，通过控制共聚和共混组成，以获得兼有良好柔性(断裂伸长率大于400％)和在降解环境下能够较长时间保持一定强度(一个月以上)的新型防粘连膜材料。

发明内容

[0010] 本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种兼有良好柔性(断裂伸长率大于400％)且在降解环境下能够较长时间(一个月以上)保持一定强度的柔性可生物降解复合材料。

[0011] 为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

[0012] 一种柔性生物可降解复合材料，由基体聚合物和增柔剂共混而成，其中，增柔剂的含量为45～50wt％，基体聚合物的含量为50～55wt％，所述增柔剂为聚乳酸-聚乙二醇共聚物。

[0013] 进一步地，所述增柔剂中聚乳酸的含量为50～65wt％，聚乙二醇的含量为35～50wt％。

[0014] 进一步地，所述增柔剂中聚乙二醇链段的分子量为4000～10000，优选为6000。

[0015] 进一步地，所述增柔剂的重均分子量不大于两万，基体聚合物的重均分子量不小于十万。

[0016] 进一步地，所述基体聚合物为聚乳酸、聚乙二醇的含量为5wt％，聚乳酸含量为95wt％的聚乳酸-聚乙二醇共聚物或共聚物中聚乙醇酸的含量为5wt％，聚乳酸含量为
95wt％的聚(乳酸-乙醇酸)共聚物。

[0017] 进一步地，所述基体聚合物和增柔剂可通过熔融开环聚合法来制备，具体合成方法如下：

[0018] S1：将一定量的丙交酯单体或一定比例的丙交酯单体和聚乙二醇以及0.005～0.5wt％的催化剂加入带搅拌的反应容器中，在室温下将体系减压抽成真空，真空度优选为
1mmHg以下，随后通入氮气，如此反复多次；

[0019] S2：将反应容器置于80～200℃的油浴中反应1～48h；

[0020] S3：将反应产物用二氯甲烷溶解，并在大量冰冻乙醚中沉淀，过滤，在真空烘箱中干燥至恒重。

[0021] 进一步地，所述聚乙二醇至少有一个端基是羟基。

[0022] 进一步地，所述催化剂为辛酸亚锡、氯化亚锡或三乙基铝。

[0023] 进一步地，所述催化剂的用量优选为0.01～0.1wt％。

[0024] 进一步地，一种医用防粘连膜，是以上述柔性生物可降解复合材料为原料，并通过溶液蒸发法制备而成。

[0025] 进一步地，所述医用防粘连膜的厚度为0.02～0.50mm，优选为0.05～0.30mm。

[0026] 本发明的医用防粘连膜具有较好的柔韧性，拉伸试验表明，厚度为0.1mm时，其断裂伸长率均大于400％，且可以在较长时间内保持一定强度，可用于多种手术的术后防粘连，比如腹腔手术、心脏手术等，也可以用于神经、骨、关节、血管等需要具有缠绕功能的隔离膜的场合使用。

具体实施方式

[0027] 实施例1

[0028] 增柔剂的制备：

[0029] 在一装有磁力搅拌器的100毫升反应容器内，加入不同配比的分子量为6000的聚乙二醇和丙交酯共50克，然后再用微量注射器注入0.5毫升辛酸亚锡溶液(浓度为0.1g/ml)。

[0030] 在室温下将反应体系减压抽成真空，每隔半小时用高纯氮气置换体系，如此反复多次。聚合反应在l50℃的油浴和搅拌条件下进行12小时。反应完毕后，所得聚合物用二氯甲烷溶解，然后再用大量冰冻乙醚沉淀，提纯后在70℃真空烘箱中干燥24小时。所得共聚物的投料比及分子量如表1所示。

[0031] 表1聚乳酸-聚乙二醇增柔剂的组成和分子量

[0032]

[0033] 将基体聚合物聚乳酸(分子量为10万)和上述制备的增柔剂以一定比例混合得到柔性生物可降解复合材料，以氯仿为溶剂，将所得柔性生物可降解复合材料溶解，并通过溶液挥发法制备医用防粘连膜，控制膜厚度在0.1毫米左右。通过拉伸试验，在10毫米/分钟的条件下测定所得医用防粘连膜的拉伸性能；通过降解试验，确定材料能保持一定强度(大于0.5MPa)的降解时间。医用防粘连膜的性能数据如下表2所示。

[0034] 表2基体聚合物为聚乳酸的医用防粘连膜的性能

[0035]

[0036] 由表2可知，上述医用防粘连膜的断裂伸长率在415-653％之间，且膜的强度在降解环境下可以保持10周以上，表明采用本实施例的柔性生物可降解复合材料制备的薄膜具有良好的柔韧性和较佳的强度。

[0037] 实施例2

[0038] 增柔剂的制备如实施例1所示。

[0039] 将基体聚合物聚乳酸-聚乙二醇共聚物(分子量为12万，其中聚乙二醇含量为5wt％)和所制备增柔剂以一定比例混合制得柔性生物可降解复合材料，以氯仿为溶剂，将柔性生物可降解复合材料溶解并通过溶液挥发法制备医用防粘连膜，控制薄膜厚度在0.1毫米左右。通过拉伸试验，在10毫米/分钟的条件下测定薄膜的拉伸性能；通过降解试验，确定材料能保持一定强度(大于0.5MPa)的降解时间。共混膜的性能数据如下表3所示。

[0040] 表3基体聚合物为聚乳酸-聚乙二醇共聚物的医用防粘连膜的性能[0041]

[0042] 由表3可知，上述共混物薄膜的断裂伸长率在505-814％之间，且膜的强度在降解环境下可以保持6周以上，表明采用本实施例中的柔性生物可降解复合材料制备的医用防粘连膜具有良好的柔韧性和较佳的强度。

[0043] 实施例3

[0044] 增柔剂的制备如实施例1所示。

[0045] 将基体聚合物聚(乳酸-乙醇酸)共聚物(分子量为15万，其中乙醇酸含量为5wt％)和增柔剂以一定比例混合制得柔性生物可降解复合材料，以氯仿为溶剂，将柔性生物可降解复合材料溶解并通过溶液挥发法制备医用防粘连膜，控制薄膜厚度在0.1毫米左右。通过拉伸试验，在10毫米/分钟的条件下测定医用防粘连膜的拉伸性能；通过降解试验，确定材料能保持一定强度(大于0.5MPa)的降解时间。医用防粘连膜的性能数据如下表4所示。

[0046] 表4基体聚合物为聚(乳酸-乙醇酸)共聚物的医用防粘连膜的性能[0047]