作为丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的喹唑啉化合物转让专利
申请号 : CN201280049268.3
文献号 : CN103958502B
文献日 : 2016-02-10
发明人 : J.F.布雷克 , 陈慧芬 , M.J.奇卡雷利 , J.德米斯 , R.F.加雷 , J.高蒂诺 , L.加扎德 , R.J.考斯 , S.金兹 , P.J.莫尔 , D.A.莫雷诺 , J.施瓦兹 , C.S.希德姆 , E.M.华莱士
申请人 : 阵列生物制药公司 , 基因泰克公司
摘要 :
权利要求 :
1.式I化合物或其立体异构体、互变异构体或者药学上可接受的盐,所述式I为:其中:
1
R为杂环基或者杂芳基,所述基团任选取代有1-3个独立选自以下的取代基:C1-6烷基、C1-6羟基烷基、卤素、羟基和氧代,其中杂环为含有1-3个选自N、O或者S的杂原子的3-7元环,杂芳基为具有5-6个环原子和1-4个选自N、O或者S的杂原子的单环芳族杂环;
Ar为苯基或者吡啶基,所述基团任选被1-5个独立选自以下的基团取代:C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6酰基氨基、氰基和硝基;
2
R选自(a)C1-10烷基,(b)C1-6卤代烷基,(c)杂环基或者杂环基-C1-6烷基,其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、2-氧杂二环[2.2.1]庚-5-基、氧杂环丁烷基、哌啶基、N-C1-6烷基-哌啶基、1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基、硫杂环丁烷-3-基,和N-C1-6烷基-2-氧代-吡咯烷基并且其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基任选被1-3个独立选自以下的基团取代:C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、卤素、羟基、苯基、C1-3羟基烷基和氧代,(d)C3-7环烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基,其中所述环烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基任选被1-3个羟基、C1-3烷氧基或者卤素基团取代,(e)C1-6杂烷基,其中所述杂烷基部分至少包含C1-6羟基烷基或者C1-3烷氧基-C1-6烷氧基,(f)杂芳基,其中所述杂芳基选自吡唑基和吡啶基,其中所述杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的基团:C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素,和(g)C1-3氰基烷基;
3
R为氢或者卤素。
1
2.权利要求1的化合物,其中R 为任选取代的选自以下的杂芳基:吡唑基、三唑基、噁二唑基、噁唑基、咪唑基和异噁唑基。
1
3.权利要求2的化合物,其中R 为任选取代的以下基团:1H-吡唑-3-基或者1H-吡唑-4-基。
1
4.权利要求3的化合物,其中R 为1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、
1-乙基-1H-吡唑-3-基或者1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基。
1
5.权利要求1的化合物,其中R 为任选取代的以下基团:吡咯烷基、哌啶基或者吗啉基。
1
6.权利要求1的化合物,其中R 为吡咯烷-2-基或者吡咯烷-3-基。
1
7.权利要求5的化合物,其中R 为1-甲基-吡咯烷-2-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、
3-氟-吡咯烷-3-基、4-氟-吡咯烷-2-基或者5-甲基-吡咯烷-2-基。
2
8.权利要求1-7中任一项的化合物,其中R 选自(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基,其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团:C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基,和卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基、(k)4-羟基环己基和(l)吡唑基,其中所述吡唑基部分任选取代有1-3个独立选自以下的基团:C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素。
2
9.权利要求8的化合物,其中R 为四氢吡喃-4-基、3-氟-四氢吡喃-4-基或者2-羟基甲基-四氢吡喃-4-基。
2
10.权利要求8的化合物,其中R 为2-甲基吡唑-3-基、2,5-二甲基吡唑-3-基或者
1,3-二甲基吡唑-4-基。
1
11.权利要求1的化合物,其中R 选自1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-乙基-1H-吡唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基、
1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、3-氟-吡咯烷-3-基、
1-甲基-吡咯烷-2-基、4-氟-吡咯烷-2-基和5-甲基-吡咯烷-2-基。
2
12.权利要求1的化合物,其中R 选自1-羟基丙-2-基、异丙基、1-环丙基乙基、环丙基甲基、4-羟基环己基、1,1,1-三氟丙-2-基、3-氟丙基、四氢吡喃-4-基、3-氟四氢吡喃-4-基、2-(羟基甲基)四氢吡喃-4-基、乙酸(4-四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯,四氢呋喃-3-基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基甲基、2-甲氧基乙基、2-甲基吡唑-3-基、2,5-二甲基吡唑-3-基和1,3-二甲基吡唑-4-基。
13.权利要求1-7或9-12中任一项的化合物,其中Ar选自4-氯-3-氟苯基、
3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-三氟甲基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、
3-氯-4-甲氧基苯基、4-氰基-3-氟苯基、3-氯-4-氰基苯基、3-氰基-4-甲氧基苯基和
3-氟苯基。
14.权利要求8的化合物,其中Ar选自4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-三氟甲基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、4-氰基-3-氟苯基、3-氯-4-氰基苯基、3-氰基-4-甲氧基苯基和3-氟苯基。
3
15.权利要求1-7、9-12或14中任一项的化合物,其中R 为氢。
3
16.权利要求8的化合物,其中R 为氢。
3
17.权利要求13的化合物,其中R 为氢。
3
18.权利要求1-7、9-12或14中任一项的化合物,其中R 为F。
3
19.权利要求8的化合物,其中R 为F。
3
20.权利要求13的化合物,其中R 为氢。
21.权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体或者药学上可接受的盐,所述权利要求1的化合物选自:N-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-((S)-1-羟基丙-2-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-(S)-吡咯烷-2-基-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基]-酰胺;
2-异丙基氨基-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-(R)-吡咯烷-2-基-甲基]-酰胺;
N-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-((S)-1-羟基丙-2-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-(R)-吡咯烷-2-基-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(R)-(3-氯-4-氟-苯基)-(R)-吡咯烷-3-基-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(R)-(3-氯-4-氟-苯基)-(S)-吡咯烷-3-基-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氯-4-氟-苯基)-(S)-吡咯烷-3-基-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氯-4-氟-苯基)-(R)-吡咯烷-3-基-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(R)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺;
2-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(R)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺;
2-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(3-氯-4-氟-苯基)-(3-氟-吡咯烷-3-基)-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-((R)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(R)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(R)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基]-酰胺;
(S)-N-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(R)-吡咯烷-2-基-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(R)-吡咯烷-2-基-甲基]-酰胺;
5-氟-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(R)-吡咯烷-2-基-甲基]-酰胺;
2-((R)-1-环丙基-乙基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(R)-吡咯烷-2-基-甲基]-酰胺;
2-((3R,4R)-3-氟-四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺;
2-((3S,4S)-3-氟-四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺;
2-((3R,4S)-3-氟-四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺;
2-((3S,4R)-3-氟-四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺;
2-(四氢 吡喃 -4-基氨 基)-喹 唑啉-7-羧 酸[(S)-(3-氟-4-甲 氧基- 苯基)-((2R,4S)-4-氟-吡咯烷-2-基)-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺;
5-氟-2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺;
2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(4-氯-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基-甲基]-酰胺;
2-( 四 氢 吡 喃 -4- 基 氨 基)- 喹 唑 啉 -7- 羧 酸 [(S)-(4- 氯 -3- 氟 - 苯基)-((2R,5R)-5-甲基-吡咯烷-2-基)-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氯-4-氟-苯基)-((S)-3-氟-吡咯烷-3-基)-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(R)-(3-氯-4-氟-苯基)-((R)-3-氟-吡咯烷-3-基)-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(R)-(3-氯-4-氟-苯基)-((S)-3-氟-吡咯烷-3-基)-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氯-4-氟-苯基)-((R)-3-氟-吡咯烷-3-基)-甲基]-酰胺;
2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(S)-吡咯烷-2-基-甲基]-酰胺;
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-二氟甲氧基-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺;
2-((2S,4S)-2-羟 基 甲 基- 四 氢- 吡 喃-4- 基 氨 基 )-喹 唑 啉 -7-羧 酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺;
2-((2S,4R)-2-羟 基 甲 基- 四 氢- 吡 喃-4- 基 氨 基 )-喹 唑 啉 -7-羧 酸[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺;
2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺;
2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(R)-(4-氰基-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺;
N-((S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-((2S,4S)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
N-((S)-(4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-((2S,4R)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
(R)-N-((3-氯-4-氰基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
(R)-N-((3-氰基-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
(S)-N-((3-氯-4-氰基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
(S)-5-氟-N-((3-氟-4-甲氧基苯基)(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5- 氟 -N-((S)-(3- 氟 -4- 甲 氧 基 苯 基 )(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 甲基)-2-((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-((3-氟-4-甲氧基苯基)(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
(R)-5-氟-N-((3-氟-4-甲氧基苯基)(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
(S)-N-((3-氯-4-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
(S)-N-((3-氰基-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
乙酸((2S,4S)-4-(7-((S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基氨基甲酰基)喹唑啉-2-基氨基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯;
(S)-5-氟-N-((3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(2-甲氧基乙基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
(S)-5-氟-N-((3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(3-氟丙基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
(S)-2-(环丙基甲基氨基)-5-氟-N-((3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-((S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-((R)-四氢呋喃-3-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-((S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-((S)-四氢呋喃-3-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
(S)-5-氟-N-((3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(氧杂环丁烷-3-基甲基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
(S)-5-氟-N-((3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
(S)-N-((3-氯-4-氰基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
(S)-N-((3-氯-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
(S)-N-((3-氟-4-甲氧基苯基)(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
(S)-5-氟-N-((3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-2-((1R,4S)-4-羟基-环己基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺;
5- 氟 -N-((S)-(3- 氟 -4- 甲 氧 基 苯 基 )(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 甲基)-2-(((3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-[(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)氨基]喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-((S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(2,2,2-三氟丙-2-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
2-[(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)氨基]-N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(R)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-(硫杂环丁烷-3-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(R)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
2-[(3,3-二氟环丁基)氨基]-5-氟-N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]喹唑啉-7-羧酰胺;
N-((S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-((1S,3R)-3-羟基环丁基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
N-((S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-((1R,3S)-3-羟基环丁基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
(S)-N-((3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(3-甲氧基环丁基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
2-(2-氰基乙基氨基)-5-氟-N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(S)-(3-氟苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5- 氟 -N-((S)-(3- 氟 -4- 甲 氧 基 苯 基 )(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 甲基)-2-((1R,4S)-4-羟基环己基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(R)-(5-甲氧基-2-吡啶基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5- 氟 -N-[(S)-(3- 氟 -4- 甲 氧 基 - 苯 基 )-(1- 甲 基 吡 唑 -4- 基 ) 甲基]-2-[[(3R,4R)-3-氟四氢吡喃-4-基]氨基]喹唑啉-7-羧酰胺;
N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-[(2-甲基吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-羧酰胺;
N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-[(2-甲基-4-吡啶基)氨基]喹唑啉-7-羧酰胺;
2-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]喹唑啉-7-羧酰胺;
2-[(1,3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-5-氟-N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]喹唑啉-7-羧酰胺;
5- 氟 -N-((S)-(3- 氟 -4- 甲 氧 基 苯 基 )(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 甲基)-2-((1S,4R)-4-羟基环己基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-[[(1S)-2-羟基-1-甲基-乙基]氨基]喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(S)-(4-甲氧基苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-[(2-甲基吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-羧酰胺;
N-[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-羧酰胺;
N-[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-[(2-甲基吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(S)-(3-氟苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-[[(1S)-2-羟基-1-甲基-乙基]氨基]喹唑啉-7-羧酰胺;
2-[(1,3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]喹唑啉-7-羧酰胺;
N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
2-((1R,4S,5S)-2-氧杂二环[2.2.1]庚-5-基氨基)-N-((S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)喹唑啉-7-羧酰胺;
N-((S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(1-甲氧基丙-2-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟 -N-((S)-(3- 氟-4- 甲 氧 基 苯 基 )(1- 甲 氧 基-1H- 吡 唑 -4-基 ) 甲基)-2-((1R,3S)-3-氟环丁基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟 -N-((S)-(3- 氟-4- 甲 氧 基 苯 基 )(1- 甲 氧 基-1H- 吡 唑 -4-基 ) 甲基)-2-((1R,3S)-3-氟环丁基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-(2-氧杂二环[2.2.1]庚-5-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(4-甲氧基-2-吡啶基)-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-2-[[(3S,4S)-3-氟四氢吡喃-4-基]氨基]喹唑啉-7-羧酰胺;
N-((S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-((3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-2-[(2-甲基吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-羧酰胺;
N-[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
N-[(S)-(3-氯-4-氰基-苯基)-(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
N-[(S)-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
N-[(4-氯-3-氟-苯基)-(3-氟吡咯烷-3-基)甲基]-2-[(2-甲基吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-羧酰胺;
N-[[4-(二氟甲氧基)苯基]-(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
N-((R)-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)((S)-哌啶-3-基)甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
N-((S)-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)((R)-吗啉-2-基)甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(3-甲基咪唑-4-基)甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噁唑-5-基-甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(3-甲基三唑-4-基)甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基咪唑-4-基)甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基)甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-2-(四氢吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺;
5-氟-N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(3-甲基咪唑-4-基)甲基]-2-[(2-甲基吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-羧酰胺;和
5-氟-N-[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-2-[(2-甲基吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-羧酰胺。
22.组合物,其包含权利要求1-21中任一项的化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
23.权利要求22的组合物,其中所述赋形剂为稀释剂。
24.用于非治疗目的的抑制细胞中的ERK蛋白激酶活性的方法,其包括用权利要求
1-21中任一项的化合物处理所述细胞。
25.权利要求1-21中任一项的化合物在制备用于抑制有此需要的患者中的ERK蛋白激酶活性的药物中的用途。
26.权利要求1-21中任一项的化合物在制备用于治疗或者改善有此需要的患者中的过增生性障碍严重性的药物中的用途。
27.权利要求26的用途,其中所述过增生性障碍选自腺瘤、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、表皮癌、滤泡癌、泌尿生殖道癌症、胶质母细胞瘤、霍奇金病、头颈癌、肝细胞瘤、角化棘皮瘤、肾癌、大细胞癌、白血病、肺腺癌、肺癌、淋巴样障碍、黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌、骨髓增生异常综合征、神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、乳头状癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肉瘤、小细胞癌、睾丸癌症、脂鲤癌、甲状腺癌症,和未分化癌。
28.权利要求26的用途,其中所述过增生性障碍选自黑色素瘤、胰腺癌、甲状腺癌症、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌。
29.权利要求26的用途,其中所述过增生性障碍选自急性髓性白血病、慢性粒-单核细胞白血病、慢性髓性白血病、多发性骨髓瘤和髓样白血病。
30.权利要求26的用途,其中将权利要求1的化合物与至少一种用于治疗或者改善过增生性障碍的其它化学治疗剂共同给药。
31.权利要求1-21中的任一项的化合物在制备用于治疗过增生性疾病的药物中的用途。
32.包含权利要求1-21中的任一项的化合物的药物组合物,其用于治疗过增生性疾病。
说明书 :
作为丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的喹唑啉化合物
技术领域
背景技术
发明内容
可接受的盐,其中R为杂环基或者杂芳基,所述基团任选取代有1-3个独立选自以下的取代基:C1-6烷基、C1-6羟基烷基、卤素、羟基和氧代;Ar为苯基,其任选被1-5个独立选自以下的基团取代:C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤素、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷
2
基硫基、C1-6酰基氨基、氰基和硝基;R 选自(a)C1-10烷基、(b)C1-6卤代烷基、(c)杂环基或者杂环基-C1-6烷基,其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、哌啶基、N-C1-6烷基-哌啶基和N-C1-6烷基-2-氧代-吡咯烷基并且其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基任选被1-3个独立选自以下的基团取代:C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、卤素、羟基、苯基、C1-3羟基烷基和氧代、(d)C3-7环烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基,其中所述环烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基任选被羟基或者卤素取代,和
3
(e)C1-6杂烷基;R 为氢或者卤素。
具体实施方式
的任何变量(例如,R、R 、Ar、X1或者Het)出现超过一次时,它在每次出现时的定义独立于它在每次其它出现时的定义。此外,取代基和/或变量的组合是允许的,只要这种化合物导致稳定化合物。
Pergamon,Oxford1996,vol.1-11; 和 Organic Reactions,Wiley&Sons:New
York,1991,Volumes1-40;并将为本领域技术人员所熟悉的。
羟基、氰基、C1-6烷基、芳基、C1-3芳烷基、C1-6烷氧基、巯基、低级卤代烷氧基、C1-6烷基硫基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤素、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、氨基-C1-3烷基、C1-3烷基氨基烷基、C1-3二烷基氨基-C1-3烷基、硝基、C1-6烷氧基羰基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、氨基甲酰基、C1-3烷基氨基甲酰基、C1-3二烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、C1-6烷基羰基氨基和芳基羰基氨基。二环部分的实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基和苯并异噻唑基。二环部分可任选在任一环上取代。
为氢或者烷基以及R和R 彼此独立地为氢、酰基、烷基,或者R 和R 与它们所连接的氮一起形成环状胺。羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基部分是由术语"杂烷基"涵盖的亚属。代表性实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2,3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2,3-二羟基丁基、
2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-甲基氨基丙基等。
酸伊马替尼(imatinib mesylate)(GLEEVEC Novartis);finasunate(VATALANIB
Novartis);奥沙利铂(oxaliplatin)(Eloxatin Sanofi);5-FU(5-氟尿嘧啶);甲酰四氢叶酸(leucovorin);雷帕霉素(Rapamycin)(Sirolimus,RAPAMUNE Wyeth);拉帕替尼(Lapatinib)(TYKERB GSK572016,Glaxo Smith Kline);Lonafamib(SCH66336);
索拉非尼(sorafenib)(NEXAVAR Bayer Labs)、吉非替尼(gefitinib)(IRESSA
AstraZeneca);AG1478;烷 化 剂,如 塞 替 派(thiotepa) 和CYTOXAN 环磷酰胺(cyclosphosphamide);磺酸烷基酯(alkyl sulfonate),如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan);氮丙啶,如benzodopa、卡波醌(carboquone)、meturedopa和uredopa;乙撑亚胺(ethylenimine)和甲基氨基吖啶(methylamelamine),包括六甲密胺 (altretamine)、三亚胺嗪(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫化磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和trimethylomelamine;番荔枝内酯(acetogenin)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone));喜树碱(camptothecin)(包括合成性类似物托泊替康(topotecan));苔藓抑素(bryostatin);callystatin;CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成性类似物);
cryptophycin(特别是cryptophycin1和cryptophycin8);多拉司他汀(dolastatin);
duocarmycin(包括合成性类似物KW-2189和CB1-TM1);艾榴塞洛素(eleutherobin);
pancratistatin;sarcodictyin;spongistatin;氮芥(nitrogen mustard),如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlomaphazine)、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐 酸氧 氮 芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美 法 仑(melphalan,)、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶 氮芥(uracil mustard);硝基 脲(nitrosourea),如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫斯汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine);抗生
素,如烯二炔(enediyne)抗生素(例如刺孢霉素(calicheamicin)尤其是刺孢霉素
γ1I(calicheamicin gamma1I)和刺孢霉素ωI1(calicheamicin omegaI1)(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.199433:183-186);蒽环类抗生素(dynemicin),包括dynemicin A;二膦酸盐(bisphosphonate),如氯膦酸盐(clodronate);埃斯培拉霉素(esperamicin);以及新抑癌蛋白生色团(neocarzinostatin chromophore)和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团(relatedchromoprotein enediyne antibiotic chromophore)、aclacinomysin、放线菌素(actinomycin)、authramycin、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、ADRIAMYCIN ( 多 柔 比 星 (doxorubicin))、 吗 啉 代 - 多 柔 比 星
(morpholino-doxorubicin)、氰基吗啉代-多柔比星(cyanomorpholino-doxorubicin)、
2-吡 咯 啉 子 基 - 多 柔 比 星 (2-pyrrolino-doxorubicin)和 去 氧 多 柔 比 星(deoxydoxorubicin)、表 柔 比星 (epirubicin)、依 索 比 星(esorubicin)、伊 达 比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)如丝裂霉
素C(mitomycin C)、麦 考 酚 酸(mycophenolic acid)、诺 拉 霉 素 (nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌
罗霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑
霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin);抗代谢物,如甲 氨 喋 呤 (methotrexate)和5-氟 尿 嘧 啶(5-fluorouracil)(5-FU);叶 酸 类 似物,如二甲叶酸(denopterin)、甲氨喋呤(methotrexate)、喋罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate);嘌呤类似物,如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤
(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine);嘧啶类似物,如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮杂尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、伊诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine);雄激素,如卡普睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone);抗肾上腺素(anti-adrenal),如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane);叶酸补充剂(folicacid replenisher),如亚叶酸(frolinic acid);醋葡醛内酯(aceglatone);醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside);氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid);
恩尿嘧啶(eniluracil);安吖啶(amsacrine);bestrabucil;比生群(bisantrene);
伊达曲杀(edatraxate);地磷酰胺(defofamine);秋水仙胺(demecolcine);地吖醌(diaziquone);elfomithine;依利醋铵(elliptinium acetate);埃坡霉素(epothilone);
依托格鲁(etoglucid);硝酸镓(gallium nitrate);羟基脲(hydroxyurea);香菇多糖(lentinan);氯尼达明(lonidainine);美登醇(maytansinoid),如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin);米托胍腙(mitoguazone);米托蒽醌(mitoxantrone);
mopidamnol;根瘤菌剂(nitraerine);喷司他丁(pentostatin);蛋氨氮芥(phenamet);
吡柔比星(pirarubicin);洛索蒽醌(losoxantrone);鬼臼酸(podophyllinic acid);
2-乙基肼(2-ethylhydrazide);丙卡巴肼(procarbazine);PSK 多糖复合物(PSK
polysaccharide complex)(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.);雷佐生(razoxane);
根霉素(rhizoxin);西佐喃(sizofuran);锗 螺胺(spirogermanium);细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid);三亚胺醌(triaziquone);2,2’,2’’-三氯三乙胺(2,2’,2’’-trichlorotriethylamine);单端孢霉烯(trichothecene)(尤其是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A(roridin A)和anguidine);乌拉坦(urethan);长春地辛(vindesine);达卡巴嗪(dacarbazine);甘露莫司汀(mannomustine);二溴甘露醇(mitobronitol);二溴卫矛醇(mitolactol);哌泊溴烷(pipobroman);gacytosine;阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”);环磷酰胺(cyclophosphamide);塞替派(thiotepa);紫杉烷(taxoid),例 如TAXOL( 紫 杉 醇 (paclitaxel);Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、 (不含克列莫佛(Cremophor-free))、紫杉醇的白蛋白工程化纳米
粒 制 剂 (albumin-engineered nanoparticle formulation ofpaclitaxel)(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Ill.)和TAXOTERE (多西紫杉醇(docetaxel),doxetaxel;Sanofi-Aventis);chloranmbucil;GEMZAR (吉西他滨(gemcitabine));
6-硫代鸟嘌呤(6-thioguanine);巯嘌呤(mercaptopurine);甲氨喋呤(methotrexate);
铂类似物,如顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin);长春碱(vinblastine);依托泊苷(etoposide)(VP-16);异环磷酰胺(ifosfamide);米托蒽醌(mitoxantrone);长春新碱(vincristine);NAVELBINE (长春瑞滨(vinorelbine));诺消灵(novantrone);
替尼泊苷(teniposide);伊达曲杀(edatrexate);柔红霉素(daunomycin);氨基喋呤(aminopterin);卡培他滨(capecitabine)(XELODA 伊班膦酸盐(ibandronate);
CPT-11;拓扑异构酶抑制剂RFS2000;二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine,DMFO);
类视黄醇(retinoid),如视黄酸(retinoic acid);以及上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。
ABARELIX rmRH;(ix)抗血管生成药物,如贝伐单抗(bevacizumab)(AVASTIN
Genentech);以及(x)上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。
供式I化合物,其中R为任选取代的以下基团:三唑基。
在另一个实施方案中提供式I化合物,其中R为任选取代的以下基团:噁唑啉基。
在另一个实施方案中提供式I化合物,其中R为2-(C1-6烷基)-2H-1,2,3-三唑-4-基。在
1
又一个实施方案中提供式I化合物,其中R为2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基。
在另一个实施方案中提供式I化合物,其中R为取代的吡唑基。在另一个实施方案中提供
1
式I化合物,其中R为任选取代的以下基团:1H-吡唑-3-基或者1H-吡唑-4-基。在另
1
一个实施方案中提供式I化合物,其中R为1-烷基-1H-吡唑-3-基或者1-烷基-1H-吡
1
唑-4-基。在另一个实施方案中提供式I化合物,其中R为1-(C1-6烷基)-1H-吡唑-3-基、
1-(C1-6烷基)-1H-吡唑-4-基或者1-(C1-6羟基烷基)-1H-吡唑-4-基。在另一个实施方
1
案中提供式I化合物,其中R为1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基或者
1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基。
方案中,R为杂环基或者杂芳基,其中所述杂环基和杂芳基任选取代有C1-6烷基、C1-6羟基烷基或者卤素。
自N、O和S的杂原子的3-7元环。在某些实施方案中,R为杂环基,其中所述杂环基任选取代有C1-6烷基或者卤素,并且其中所述杂环基为含有1-3个选自N、O和S的杂原子的3-7元
1
环。在某些实施方案中,R为吡咯烷基,其中所述吡咯烷基任选取代有1-3个独立选自以下
1
的取代基:C1-6烷基、C1-6羟基烷基、卤素、羟基和氧代。在某些实施方案中,R 为吡咯烷基,
1
其中所述吡咯烷基任选取代有C1-6烷基或者卤素。在某些实施方案中,R 为吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、3-氟-吡咯烷-3-基、1-甲基-吡咯烷-2-基、4-氟-吡咯烷-2-基或者
5-甲基-吡咯烷-2-基。
自N、O和S的杂原子的5-6元环。在某些实施方案中,R为杂芳基,其中所述杂芳基任选取代有C1-6烷基或者C1-6羟基烷基,并且其中所述杂芳基为含有1-4个选自N、O和S的杂
1
原子的5-6元环。在某些实施方案中,R为杂芳基,其中所述杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的取代基:C1-6烷基、C1-6羟基烷基、卤素、羟基和氧代,并且其中所述杂芳基选自
1
吡唑基、噁二唑基、三唑基、噁唑基、咪唑啉基和异 噁唑基。在某些实施方案中,R为杂芳基,其中所述杂芳基任选取代有1-3个独立选自以下的取代基:C1-6烷基、C1-6羟基烷基、卤素、羟基和氧代,并且其中所述杂芳基选自吡唑基、噁二唑基和三唑基。在某些实施方案中,
1
R为杂芳基,其中所述杂芳基任选取代有C1-6烷基或者C1-6羟基烷基,并且其中所述杂芳基
1
选自吡唑基、噁二唑基和三唑基。在某些实施方案中,R为1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-乙基-1H-吡唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基或者1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基。
唑基、噁唑基或者异噁唑基部分,和R选自(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基,其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团:C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基,或者卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、
(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基、(k)4-羟基环己基和(l)吡唑基,其中所述吡唑基部分任选取代有1-3个独立选自以下的基团:C1-6烷
1
基、C1-6卤代烷基和卤素。在另一个实施方案中提供式I化合物,其中R 为任选取代的吡唑
2
基、三唑基或者噁二唑基部分和R选自:(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基,其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团:C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基,或者卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、
(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基、(k)4-羟基环己基和(l)吡唑基,其中所述吡唑基部分任选取代有1-3个独立选自以下的基团:C1-6烷基、
1
C1-6卤代烷基和卤素。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物,其中R 为任选取代的吡
2
唑基、三唑基或者噁二唑基部分,以及R为四氢吡喃基或者四氢呋喃基,所述基团任选取代
1
有C1-3羟基烷基或者卤素。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物,其中R 为任选取
2
代的吡唑基、三唑基 或者噁二唑基部分,和R为四氢吡喃基或者四氢呋喃基。在本发明的
1
又一实施方案中提供式I化合物,其中R为任选取代的吡唑基、三唑基或者噁二唑基部分,
2
和R为四氢吡喃基或者四氢呋喃基,所述基团被一个或者两个氟原子取代。在本发明的又
1
一实施方案中提供式I化合物,其中R为任选取代的吡唑基、三唑基或者噁二唑基部分,和
2
R为四氢吡喃基或者四氢呋喃基,所述基团被羟基甲基取代。
唑基、噁唑基或者异噁唑基部分,和R选自(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基,其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团:C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基,和卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、
(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基和(k)4-羟基环
1
己基。在另一实施方案中,提供式I化合物,其中R为任选取代的吡唑基、三唑基或者噁二
2
唑基部分和R选自(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基,其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团:C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基,和卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基和(k)4-羟基环己基。
基或者噁二唑基部分,和R为吡唑基,其中所述吡唑基部分任选取代有1-3个独立选自以下的基团:C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物,其
1 2
中R为任选取代的吡唑基、三唑基或者噁二唑基部分,和R 为取代有1-3个C1-6烷基的吡唑
1
基。在另一个实施方案中提供式I化合物,其中R为任选取代的吡唑基、三唑基或者噁二唑
2
基部分,和R为2-甲基吡唑-3-基、2,5-二甲基吡唑-3-基或者1,3-二甲基吡唑-4-基。
唑基、噁唑基或者异噁唑基部分,和R为四氢吡喃-4-基或者3-氟-四氢吡喃-4-基。在
1
另一个实施方案中提供式I化合物,其中R为任选 取代的吡唑基、三唑基或者噁二唑基部
2
分,和R为四氢吡喃-4-基或者3-氟-四氢吡喃-4-基。
唑基、噁唑基或者异噁唑基部分,和R为2-羟基甲基-四氢吡喃-4-基。在另一个实施方案
1 2
中提供式I化合物,其中R为任选取代的吡唑基、三唑基,或者噁二唑基部分,和R 为2-羟基甲基-四氢吡喃-4-基。
中提供式I化合物,其中R为任选取代的三唑基部分和R 为四氢吡喃基或者四氢呋喃基,所述基团任选取代有C1-3羟基烷基或者卤素。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物,
1 2
其中R为任选取代的三唑基部分和R 为四氢吡喃基或者四氢呋喃基。在本发明的又一实
1 2
施方案中提供式I化合物,其中R为任选取代的三唑基部分和R 为四氢吡喃基或者四氢呋
1
喃基,所述基团被一个或者两个氟原子取代。在另一个实施方案中提供式I化合物,其中R
2
为任选取代的三唑基部分和R为四氢吡喃-4-基或者3-氟-四氢吡喃-4-基。在本发明
1 2
的又一实施方案中提供式I化合物,其中R为任选取代的三唑基部分和R 为四氢吡喃基或者四氢呋喃基,所述基团被羟基甲基取代。
选取代有1-3个C1-3烷基的吡唑基。在另一个实施方案中提供式I化合物,其中R 为任选
2
取代的三唑基部分和R为2-甲基吡唑-3-基、2,5-二甲基吡唑-3-基或者1,3-二甲基吡唑-4-基。
中提供式I化合物,其中R为任选取代的噁二唑基部分和R 选自(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基,其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团:C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基和卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲
1
基和(k)4-羟基环己基。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物,其中R为任选取代
2
的噁二唑基部分和R为四氢吡喃基或者四氢呋喃基。在本发明的又一实施方案中提供式I
1 2
化合物,其中R为任选取代的噁二唑基部分和R 为四氢吡喃基或者四氢呋喃基,所述基团
1
任选取代有C1-3羟基烷基或者卤素。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物,其中R
2
为任选取代的噁二唑基部分和R为四氢吡喃基或者四氢呋喃基,所述基团被一个或者两个
1
氟原子取代。在另一个实施方案中提供式I化合物,其中R为任选取代的噁二唑基部分和
2
R为四氢吡喃-4-基或者3-氟-四氢吡喃-4-基。在本发明的又一实施方案中提供式I
1 2
化合物,其中R为任选取代的噁二唑基部分和R 为四氢吡喃基或者四氢呋喃基,所述基团
1
被羟基甲基取代。在另一个实施方案中提供式I化合物,其中R为任选取代的噁二唑基部
2
分和R为2-羟基甲基-四氢吡喃-4-基。
式I化合物,其中R为任选取代的噁二唑基部分和R 为2-甲基吡唑-3-基、2,5-二甲基吡唑-3-基或者1,3-二甲基吡唑-4-基。
I化合物,其中R为1-烷基-1H-吡唑-3-基或者1-烷基-1H-吡唑-4-基部分和R 选自
(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基,其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团:C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基和卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基、(k)4-羟基环己基和(l)吡唑基,其中所述吡唑基部分任选取代有1-3个独立选自以下的基团:C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素。在本发明的又一实施方案中
1
提供式I化合物,其中R为1-烷基-1H-吡唑-3-基、1-烷基-1H-吡唑-4-基或者1-羟
2
基烷基-1H-吡唑-4-基部分和R为四氢吡喃基或者四氢呋喃基。在本发明的又一实施方
1
案中提供式I化合物,其中R为1-烷基-1H-吡唑-3-基、1-烷基-1H-吡唑-4-基或者
2
1-羟基烷基-1H-吡唑-4-基部分和R为四氢吡喃基或者四氢呋喃基,所述基团任选取代
1
有C1-3羟基烷基或者卤素。在本发 明的又一实施方案中提供式I化合物,其中R 为1-烷
2
基-1H-吡唑-3-基、1-烷基-1H-吡唑-4-基或者1-羟基烷基-1H-吡唑-4-基部分和R
为四氢吡喃基或者四氢呋喃基,所述基团被一个或者两个氟原子取代。在本发明的又一实
1
施方案中提供式I化合物,其中R为1-烷基-1H-吡唑-3-基、1-烷基-1H-吡唑-4-基或
2
者1-羟基烷基-1H-吡唑-4-基部分和R为四氢吡喃基或者四氢呋喃基,所述基团被羟基甲基取代。
中R为1-烷基-1H-吡唑-3-基或者1-烷基-1H-吡唑-4-基部分和R 选自(a)四氢吡喃
基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基,其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团:C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基和卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基和(k)4-羟基环己基。
唑基,所述基团任选取代有1-3个C1-3烷基。在另一个实施方案中提供式I化合物,其中R
2
为任选取代的吡唑基部分和R为2-甲基吡唑-3-基、2,5-二甲基吡唑-3-基或者1,3-二甲基吡唑-4-基。
1-烷基-1H-吡唑-4-基或者1-羟基烷基-1H-吡唑-4-基部分和R为四氢吡喃-4-基或
者3-氟-四氢吡喃基。
1-烷基-1H-吡唑-4-基或者1-羟基烷基-1H-吡唑-4-基部分和R为2-(羟基甲基)四
氢吡喃-4-基。
基-1H-吡唑-4-基或者1-羟基烷基-1H-吡唑-4-基部分和R为吡唑基,所 述基团取
1
代有1-3个C1-6烷基。在另一个实施方案中提供式I化合物,其中R 为1-烷基-1H-吡
2
唑-3-基、1-烷基-1H-吡唑-4-基或者1-羟基烷基-1H-吡唑-4-基部分和R为2-甲基
吡唑-3-基、2,5-二甲基吡唑-3-基或者1,3-二甲基吡唑-4-基。
1-甲基-1H-吡唑-4-基部分和R选自(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基,其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团:C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基,和卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、
(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基、(k)4-羟基环己基和(l)吡唑基,其中所述吡唑基部分任选取代有1-3个独立选自以下的基团:C1-6烷
1
基、C1-6卤代烷基和卤素。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物,其中R 为1-甲
2
基-1H-吡唑-3-基或者1-甲基-1H-吡唑-4-基部分,和R为四氢吡喃基或者四氢呋喃基。
1
在本发明的又一实施方案中提供式I化合物,其中R为1-甲基-1H-吡唑-3-基或者1-甲
2
基-1H-吡唑-4-基部分,和R为四氢吡喃基或者四氢呋喃基,所述基团任选取代有C1-3羟
1
基烷基或者卤素。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物,其中R为1-甲基-1H-吡
2
唑-3-基或者1-甲基-1H-吡唑-4-基部分,和R为四氢吡喃基或者四氢呋喃基,所述基团
1
被一个或者两个氟原子取代。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物,其中R为1-甲
2
基-1H-吡唑-3-基或者1-甲基-1H-吡唑-4-基部分,和R为四氢吡喃-4-基或者3-氟
1
四氢吡喃-4-基。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物,其中R为1-甲基-1H-吡
2
唑-3-基或者1-甲基-1H-吡唑-4-基部分,和R为四氢吡喃基或者四氢呋喃基,所述基团
1
被羟基甲基取代。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物,其中R为1-甲基-1H-吡
2
唑-3-基或者1-甲基-1H-吡唑-4-基部分,和R为2-(羟基甲基)四氢吡喃-4-基。
1-甲基-1H-吡唑-4-基部分和R选自(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基,其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团:C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基,和卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲 基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基和(k)4-羟基环己基。
1-甲基-1H-吡唑-4-基部分,和R为2-甲基吡唑-3-基、2,5-二甲基吡唑-3-基或者
1,3-二甲基吡唑-4-基。
施方案中提供式I化合物,其中R为1-烷基-1H-吡唑-3-基、1-烷基-1H-吡唑-4-基或
2
者1-羟基烷基-1H-吡唑-4-基部分和R为四氢吡喃-4-基、3-氟-四氢吡喃-4-基或者
1
2-(羟基甲基)四氢吡喃-4-基。在另一个实施方案中提供式I化合物,其中R为1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基或者1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基部分
2
和R为四氢吡喃-4-基、3-氟-四氢吡喃-4-基或者2-(羟基甲基)四氢吡喃-4-基。
有1-3个独立选自以下的基团:C1-6烷基和卤素和R 为吡唑基,所述基团取代有1-3个C1-6
1
烷基。在另一个实施方案中提供式I化合物,其中R为1-烷基-1H-吡唑-3-基、1-烷
2
基-1H-吡唑-4-基或者1-羟基烷基-1H-吡唑-4-基部分和R为吡唑基,所述基团取代有
1
1-3个C1-6烷基。在另一个实施方案中提供式I化合物,其中R 为1-甲基-1H-吡唑-3-基、
2
1-甲基-1H-吡唑-4-基或者1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基部分和R为2-甲基吡
唑-3-基、2,5-二甲基吡唑-3-基或者1,3-二甲基吡唑-4-基。
者吗啉基。在另一个实施方案中提供式I化合物,其中R为任选取代的吡咯烷基。在另一个
1
实施方案中提供式I化合物,其中R为1-甲基-吡咯烷-2-基或者1-甲基-吡咯烷-3-基。
1
在另一个实施方案中提供式I化合物,其中R为吡咯烷-2-基或者吡咯烷-3-基。
案中提供式I化合物,其中R为任选取代的吡咯烷基和R 为四氢吡喃-4-基或者四氢呋
1
喃-3-基。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物,其中R为任选取代的吡咯烷基和
2 1
R为3-氟-四氢吡喃-4-基。在本发明的又一实施方案中提供式I化合物,其中R 为任
2
选取代的吡咯烷基和R为2-(羟基甲基)四氢吡喃-4-基。在本发明的又一实施方案中
1 2
提供式I化合物,其中R为任选取代的吡咯烷基和R 为2-甲基吡唑-3-基、2,5-二甲基吡唑-3-基或者1,3-二甲基吡唑-4-基。
和R选自(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基,其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团:C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基,和卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基、(k)4-羟基环己基和(l)吡唑基,其中所述吡唑基部分任选取代有1-3个独立选自以下的基团:C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素。
和R选自(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基,其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团:C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基,和卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基和(k)4-羟基环己基。
1-烷基-吡咯烷-3-基,和R选自(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基,其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团:
C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、C1-3羟基烷基和卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基、(k)4-羟基环己基和(l)吡唑基,其中所述吡唑基部分任选取代有1-3个独立选自以下的基团:C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素。
1-烷基-吡咯烷-3-基,和R选自(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基,其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团:
C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、C1-3羟基烷基和卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基和(k)4-羟基环己基。
1-甲基-吡咯烷-3-基和R选自(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基,其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团:
C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、C1-3羟基烷基和卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基、(k)4-羟基环己基和(l)吡唑基,其中所述吡唑基部分任选取代有1-3个独立选自以下的基团:C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素。
1-甲基-吡咯烷-3-基和R选自(a)四氢吡喃基、(b)四氢呋喃基、(c)氧杂环丁烷基,其中所述四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基任选取代有1-3个独立选自以下的基团:
C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、C1-3羟基烷基和卤素、(d)2-羟基-1-甲基-乙-1-基、(e)2,2,2-三氟-1-甲基-乙-1-基、(f)1-环丙基-乙-1-基、(g)2-甲氧基乙基、(h)3-氟丙基、(i)环丙基甲基、(j)氧杂环丁烷基甲基和(k)4-羟基环己基。
和R为四氢吡喃-4-基、3-氟-四氢吡喃-4-基或者2-(羟基甲基)四氢吡喃-4-基。在
1 2
另一个实施方案中提供式I化合物,其中R为吡咯烷-2-基或者吡咯烷-3-基,和R 为吡唑基,其中所述吡唑基部分任选取代有1-3个独立选自以下的基团:C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素。
基和卤素。在某些实施方案中,R选自(a)C1-10烷基、(b)C1-6卤代烷基、(c)杂环基或者杂环基-C1-6烷基,其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、哌啶基、N-C1-6烷基-哌啶基和N-C1-6烷基-2-氧代-吡咯烷基并且其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基任选被1-3个独立选自以下的基团取代:C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、卤素、羟基、苯基、C1-3羟基烷基和氧代、(d)C3-7环烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基,其中所述环烷基任选被羟基或者卤素取代,和(e)C1-6杂烷基。在某些实施
2
方案中,R选自(a)C1-10烷基、(b)C1-6卤代烷基、(c)杂环基或者杂环基-C1-6烷基,其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、哌啶基、N-C1-6烷基-哌啶基和N-C1-6烷基-2-氧代-吡咯烷基并且其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基任选被1-3个独立选自以下的基团取代:C1-6烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、卤素,和C1-3羟基烷基、(d)C3-7环烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基,其中所述环烷基任选被羟基或者卤素取
2
代,和(e)C1-6杂烷基。在某些实施方案中,R 选自(a)C1-10烷基、(b)C1-6卤代烷基、(c)杂环基或者杂环基-C1-6烷基,其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、哌啶基、N-C1-6烷基-哌啶基和N-C1-6烷基-2-氧代-吡咯烷基并且其中所述杂环基任选被1-3个独立选自以下的基团取代:C1-6烷基、卤素、C1-3羟基烷基和C1-4酰基氧基-C1-2烷基、(d)C3-7环烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基,其中所述环烷基任选被羟基取
2
代,和(e)C1-6杂烷基。在某些实施方案中,R 选自(a)C1-10烷基、(b)C1-6卤代烷基、(c)杂环基或者杂环基-C1-6烷基,其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基选自四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基并且其中所述杂环基任选被C1-6烷基、卤素、C1-3羟基烷基或者C1-4酰基氧基-C1-2烷基取代、(d)C3-7环烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基,其中所述环烷基任选被羟
2
基取代,和(e)C1-6杂烷基。在某些实施方案中,R 为1-羟基丙-2-基、异丙基、1-环丙基乙基、环丙基甲基、4-羟基环己基、1,1,1-三氟丙-2-基、3-氟丙基、四氢吡喃-4-基、3-氟四氢吡喃-4-基、2-(羟基甲基)四氢吡喃-4-基、乙酸(4-四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯、四氢呋喃-3-基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基甲基或者2-甲氧基乙基。在
2
某些实施方案中,R为1-羟基丙-2-基、异丙基、1-环丙基乙基、环丙基甲基、4-羟基环己
2
基、1,1,1-三氟丙-2-基或者3-氟丙基。在某些实施方案中,R为四氢吡喃-4-基、3-氟四氢吡喃-4-基、2-(羟基甲基)四氢吡喃-4-基、乙酸(4-四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯、四氢呋喃-3-基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基或者氧杂环丁烷-3-基甲基。在某些实施方案中,
2
R为四氢吡喃-4-基、3-氟四氢吡喃-4-基、2-(羟基甲基)四氢吡喃-4-基、乙酸(4-四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯、四氢呋喃-3-基或者3-甲基氧杂环丁烷-3-基。在某些实施
2 2
方案中,R为2-甲氧基乙基。在某些实施方案中,R 为吡唑基,其中所述吡唑基部分任选
2
取代有1-3个独立选自以下的基团:C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素。在某些实施方案中,R
2
为吡唑基,其中所述吡唑基部分任选独立取代有1-3个C1-6烷基。在某些实施方案中,R 为
2-甲基吡唑-3-基、2,5-二甲基吡唑-3-基或者1,3-二甲基吡唑-4-基。
实施方案中,R为氢。在某些实施方案中,R 为卤素。在某些实施方案中,R 为F。
R选自(a)C1-10烷基、(b)C1-6卤代烷基、(c)杂环基或者杂环基-C1-6烷基,其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、哌啶基、N-C1-6烷基-哌啶基和N-C1-6烷基-2-氧代-吡咯烷基并且其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基任选被
1-3个独立选自以下的基团取代:C1-6烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、卤素和C1-3羟基烷基、(d)C3-7环烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基,其中所述环烷基任选被羟基取代,和(e)C1-6杂烷
3 1
基;和R为氢或者F。在某些实施方案中,R 为3-7元杂环基或者5-6元杂芳基,其中所述杂环基和杂芳基任选取代有C1-6烷基、C1-6羟基烷基或者卤素;Ar为苯基,其任选被1或者
2
2个独立选自以下的基团取代:C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷氧基和氰基;R选自(a)C1-10烷基、(b)C1-6卤代烷基、(c)杂环基或者杂环基-C1-6烷基,其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、哌啶基、N-C1-6烷基-哌啶基和N-C1-6烷基-2-氧代-吡咯烷基并且其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基任选被1-3个独立选自以下的 基团取代:C1-6烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、卤素和C1-3羟基烷基、(d)C3-7环烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基,其中所述环烷基任选被羟基取代,和(e)C1-6杂烷基;
3 1
和R为氢或者F。在某些实施方案中,R 为3-7元杂环基或者5-6元杂芳基,其中所述杂环基和杂芳基任选取代有C1-6烷基、C1-6羟基烷基或者卤素;Ar为苯基,其任选被1或者2个
2
独立选自以下的基团取代:C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷氧基和氰基;R 选自(a)C1-10烷基、(b)C1-6卤代烷基、(c)杂环基或者杂环基-C1-6烷基,其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基选自四氢吡喃基、四氢呋喃基,和氧杂环丁烷基并且其中所述杂环基任选被C1-6烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、卤素或者C1-3羟基烷基取代、(d)C3-7环烷基或者C3-7环烷
3
基-C1-6烷基,其中所述环烷基任选被羟基取代,和(e)C1-6杂烷基;和R 为氢或者F。在某
1
些实施方案中,R为3-7元杂环基或者5-6元杂芳基,其中所述杂环基和杂芳基任选取代有C1-6烷基、C1-6羟基烷基或者卤素;Ar为苯基,其被1或者2个独立选自以下的基团取代:C1-6
2
卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷氧基和氰基;R 选自(a)C1-10烷基、(b)C1-6卤代烷基、(c)四氢吡喃基、四氢呋喃基或者氧杂环丁烷基,所述基团任选取代有卤素或者C1-3羟基烷基、(d)C3-7环烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基,其中所述环烷基任选被羟基取代,和(f)C1-6
3 1
羟基烷基;和R为氢或者F。在某些实施方案中,R 为3-7元杂环基或者5-6元杂芳基,其中所述杂环基和杂芳基任选取代有C1-6烷基、C1-6羟基烷基或者卤素;Ar为苯基,其被1或者2个独立选自以下的基团取代:C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷氧基和氰基;
2
R为吡唑基,其中所述吡唑基部分任选取代有1-3个独立选自以下的基团:C1-6烷基、C1-6卤
2
代烷基和卤素。在某些实施方案中,R为2-甲基吡唑-3-基、2,5-二甲基吡唑-3-基或者
3
1,3-二甲基吡唑-4-基;和R为氢或者F。
以下的基团取代:C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷氧基和氰基;R 选自(a)C1-10烷基、(b)C1-6卤代烷基、(c)杂环基或者杂环基-C1-6烷基,其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、哌啶基、N-C1-6烷基-哌啶基和N-C1-6烷基-2-氧代-吡咯烷基并且其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基任选被1-3 个独立选自以下的基团取代:C1-6烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、卤素和C1-3羟基烷基、(d)C3-7环烷基或
3
者C3-7环烷基-C1-6烷基,其中所述环烷基任选被羟基取代,和(e)C1-6杂烷基;和R 为氢或
1
者F。在某些实施方案中,R为3-7元杂环基或者5-6元杂芳基,其中所述杂环基和杂芳基任选取代有C1-6烷基、C1-6羟基烷基或者卤素;Ar为苯基,其任选被1或者2个独立选自以下
2
的基团取代:C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷氧基和氰基;R 选自(a)C1-10烷基、(b)C1-6卤代烷基、(c)杂环基或者杂环基-C1-6烷基,其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基选自四氢吡喃基、四氢呋喃基,和氧杂环丁烷基并且其中所述杂环基任选被C1-6烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、卤素或者C1-3羟基烷基取代、(d)C3-7环烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基,其
3 1
中所述环烷基任选被羟基取代,和(e)C1-6杂烷基;和R 为氢或者F。在某些实施方案中,R为3-7元杂环基或者5-6元杂芳基,其中所述杂环基和杂芳基任选取代有C1-6烷基、C1-6羟基烷基或者卤素;Ar为苯基,其被1或者2个独立选自以下的基团取代:C1-6卤代烷基、C1-6
2
烷氧基、卤素、C1-6卤代烷氧基和氰基;R 选自(a)C1-10烷基、(b)C1-6卤代烷基、(c)四氢吡喃基、四氢呋喃基或者氧杂环丁烷基,所述基团任选取代有卤素或者C1-3羟基烷基、(d)C3-7环
3
烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基,其中所述环烷基任选被羟基取代,和(f)C1-6羟基烷基;和R为氢或者F。
的基团取代:C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷氧基和氰基;R 选自(a)C1-10烷基、(b)C1-6卤代烷基、(c)杂环基或者杂环基-C1-6烷基,其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基选自四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基并且其中所述杂环基任选被1-3个独立选自以下的基团取代:C1-6烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、卤素和C1-3羟基烷基、(d)C3-7环烷基或
3
者C3-7环烷基-C1-6烷基,其中所述环烷基任选被羟基取代、(e)C1-6杂烷基;和R 为氢或者
1
F。在某些实施方案中,R为任选取代有C1-6烷基或者卤素的3-7元杂环基,或者任选取代有C1-6烷基或者C1-6羟基烷基的杂芳基;Ar为苯基,其被1或者2个独立选自以下的基团取
2
代:C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷氧基和氰基;R 选自(a)C1-10烷基、(b)C1-6卤代烷基、(c)四氢吡喃基、四氢呋喃基或者氧杂环丁烷基,所述基团任选取代 有C1-6烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、卤素或者C1-3羟基烷基、(d)C3-7环烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基,
3
其中所述环烷基任选被羟基取代,和(e)C1-6杂烷基;和R 为氢或者F。
卤素、C1-6卤代烷氧基和氰基;R 选自(a)C1-10烷基、(b)C1-6卤代烷基、(c)杂环基或者杂环基-C1-6烷基,其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、哌啶基、N-C1-6烷基-哌啶基和N-C1-6烷基-2-氧代-吡咯烷基并且其中所述杂环基或者杂环基-C1-6烷基任选被1-3个独立选自以下的基团取代:C1-6烷基、C1-4酰基氧基-C1-2烷基、卤素和C1-3羟基烷基、(d)C3-7环烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基,其中所述环烷基任选
3 1
被羟基取代,和(e)C1-6杂烷基;和R 为氢或者F。在某些实施方案中,R 为5-6元杂芳基,其任选取代有C1-6烷基、C1-6羟基烷基或者卤素;Ar为苯基,其被1或者2个独立选自以下
2
的基团取代:C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷氧基和氰基;R 选自(a)C1-10烷基、(b)C1-6卤代烷基、(c)四氢吡喃基、四氢呋喃基或者氧杂环丁烷基,所述基团任选取代有卤素或者C1-3羟基烷基、(d)C3-7环烷基或者C3-7环烷基-C1-6烷基,其中所述环烷基任选被羟基
3 1
取代,和(e)C1-6杂烷基;和R 为氢或者F。在某些实施方案中,R 为5-6元杂芳基,其任选取代有C1-6烷基、C1-6羟基烷基或者卤素;Ar为苯基,其被1或者2个独立选自以下的基团
2
取代:C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷氧基和氰基;R 为吡唑基,其中所述吡唑基部分任选取代有1-3个独立选自以下的基团:C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素。在某些实
1
施方案中,R为5-6元杂芳基,其任选取代有C1-6烷基、C1-6羟基烷基或者卤素;Ar为苯基,其被1或者2个独立选自以下的基团取代:C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷氧基
2
和氰基;R为2-甲基吡唑-3-基、2,5-二甲基吡唑-3-基或者1,3-二甲基吡唑-4-基;和
3
R为氢或者F。
基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷氧基和氰基;R 为吡唑基,其中所述吡唑基部分任选取代有
2
1-3个独立选自以下的基团: C1-6烷基、C1-6卤代烷基和卤素。在一个子实施方案中,R 为
2
任选取代有1-3个C1-6烷基的吡唑基。在另一个子实施方案中,R 为2-甲基吡唑-3-基、
3
2,5-二甲基吡唑-3-基或者1,3-二甲基吡唑-4-基;和R为氢或者F。
拆 分 外 消 旋 混 合 物 (Eliel,E.and Wilen,S.“Stereochemistry of Organic Compounds,”John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994;Lochmuller,C.H.,J.
Chromatogr.,1975113(3):283-302)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可通过任何合适的方法来分离和拆析,所述方法包括(1)与手性化合物形成离子性非对映异构的盐,然后通过分级结晶或其它方法来分离,(2)通过与适当的光学活性化合物(例如,手性助剂如手性醇或者Mosher酰氯)反应而将对映异构混合物转化成非对映异构化合物,分离非对映异构体并将单个非对映异构体转化(例如,水解)成相应的纯对映异构体,和(3)在手性条件下对基本上纯的或富集的立体异构体进行直接分离(参见,例如,Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology,Irving W.Wainer,Ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York1993)。
然后就两种阻转异构的对映异构体或非对映异构体的存在而分析 H NMR光谱。阻转异构化合物的稳定非对映异构体可通过正相和反相色谱按照分离阻转异构的萘基-异喹啉的方法(WO96/15111)来分离和拆析。通过方法(3),两种对映异构体的外消旋混合物可通过使用手性固定相的色谱来分离("Chiral Liquid Chromatography"1989W.J.Lough,Ed.,Chapman and Hall,New York;Okamoto,J.Chromatogr.,1990513:375-378)。
富集的或纯化的对映异构体可通过用于辨别带有不对称碳原子的其它手性分子的方法(如旋光性或圆二色性)来辨别。
亚磺酰基亚胺本身可得自大醛池(pool of aldehydes),其可容易地制备或者购买。
(18.14mL,9.071mmol,0.5M THF溶液)。然后将反应混合物温热至-10℃并保持15分钟。
添加饱和氯化铵,并用DCM萃取反应混合物。将有机层分离,干燥(MgSO4),过滤并浓缩。将所得残留物溶解在DCM(10mL)中,然后添加4N HCl的二噁烷溶液(15.12mL,60.47mmol),并将溶液搅拌30分钟。将反应混合物滴加至搅拌的乙醚(ether)溶液中。将所得固体过滤并用乙醚洗涤,得到1.24g(73.3%)(3,4-二氯苯基)(噁唑-5-基)甲胺盐酸盐(22)。
基)-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-甲基胺(32b)类似地制备,不同的是,用1-乙基-1H-吡唑-3-甲醛(CASRN942319-16-6)替代噁唑-5-甲醛。
(CASRN1104078-88-7)类似地制备。
唑-4-甲醛和1-乙基-1-H-吡唑-4-甲醛类似地制备。(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲
基-1H-吡唑-4-基)甲胺(40e)和(3-氯-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺(40f)分别由1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛和(3-氟-4-甲氧基苯基)溴化镁或者(3-氯-4-甲氧基苯基)溴化镁类似地制备。(S)-(4-(二氟甲氧基)苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺(40g)、(S)-4-(氨基(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-氟苄腈(40h)和(S)-4-(氨基(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-氯苄腈(40i)由1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛,分
别用(4-二氟甲氧基苯基)溴化镁、(4-氰基-3-氟苯基)溴化镁和(3-氯-4-氰基苯基)溴化镁类似地制备。(S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(40k)由2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲醛和(3-氟-4-甲氧基苯基)溴化镁类似地制备。
(S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺(40l)由1-甲基-1-H-吡
唑-4-甲醛和(3-氯-4-氟苯基)溴化镁如上所述类似地制备。5-[氨基-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-2-甲氧基-苄腈(40m)由1-甲基-1-H-吡唑-4-甲醛和(3-氰基-4-甲氧基苯基)溴化镁类似地制备。(3-氯-4-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺(40n)由1-甲基-1-H-吡唑-4-甲醛和(3-氯-4-氟苯基)溴化镁类似地制备。
将混合物转移至2L Erlenmeyer烧瓶中,添加更多乙醚,并将它剧烈搅拌1小时(经此时间,乳液松散并分离)。将混合物转移至分液漏斗,排出水溶液,并将有机相用Rochelle盐溶液和盐水洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并浓缩。然后将所得油状物从MeOH浓缩一次。将所得油状物溶解在MeOH(250mL)中并添加p-TsOH一水合物(1.0270g,5.3990mmol)。将反应混合物在室温搅拌48小时。浓缩混合物,并将残留物吸收在DCM(300mL)中,并将此溶液倒入饱和NaHCO3(300mL)中。用DCM萃取混合物,并将合并的有机层干燥(Na2SO4),过滤并浓缩,得到20.09g(92%)51b,为油状物。
0.52g(68.5%)63,为粘稠油状物。
(367.3mg,1.843mmol)在THF(9.2mL,0.2M)中的冷却至0℃并用N2脱气的搅拌的溶液滴加(3-氯-4-氟苯基)溴化镁的THF溶液(4056μL,2.028mmol),并将溶液在0℃搅拌
3小时。然后将反应混合物通过添加水(3mL)淬灭。THF通过旋蒸除去,并将混合物用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机相用水(2x30mL)和盐水(1x30mL)洗涤。将有机萃取液干燥(Na2SO4),过滤并浓缩。将粗产物加载至SP1samplet上并通过色谱法纯化,用DCM/丙酮梯度(2-45%丙酮)洗脱,得到364mg(60%)69a/69b,为非对映异构体的近似1:1混合物,为澄清油状物,其不进行额外纯化就使用。
在THF(5.5mL,0.2M)中 的 溶 液 添 加 邻 苯 二 甲 酰 亚 胺(178.8mg,1.215mmol) 和PPh3(376.7mg,1.436mmol)。将反应混合物冷却至0℃并经注射器滴加偶氮二甲酸二乙酯(654.0μL,1.436mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。将反应混合物通过旋蒸浓缩至干,用EtOAc稀释至30mL并用水(2x30mL)和盐水(1x30mL)洗涤。将有机相分离,干燥(Na2SO4),过滤并浓缩。粗产物通过SiO2色谱法纯化,用己烷/丙酮梯度(5-70%丙酮)洗脱,得到212mg(42%)71a/71b,为含有非对映异构体的近似1:1混合物的澄清油状物。
将反应混合物在冰浴中搅拌30分钟,然后移除冰浴,并将反应混合物再搅拌1小时。然后将固体NaCl(200g)与DCM(300mL)一起添加至反应混合物。缓慢添加饱和Na2CO3溶液,直到pH为10。将混合物转移至4L分液漏斗中并分三次萃取至DCM中。然后将水层与DCM一起置于连续液-液萃取器中并加热至58℃并保持18小时。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4),过滤并在20℃在旋转蒸发器上浓缩。粗产物通过SiO2色谱法纯化,用DCM/MeOH梯度(500:3-500:5DCM:MeOH)洗脱,得到30g(64.4%)3-氟二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(58)。
NaBH(OAc)3(75.4g,356mmol),然后滴加冰乙酸(14.5mL,254mmol)。将反应混合物搅拌2小时,然后倒入1M NaOH中,并用DCM萃取。将合并的有机级份干燥(MgSO4),过滤并浓缩。粗产物通过反相柱色谱法, 使用MeCN/H2O梯度(0-40%MeCN)纯化,得到39g(73.4%)外消旋顺式产物[分别为(3S,4S)-和(3R,4R)-N-苄基-3-氟四氢-2H-吡喃-4-胺60a和60b]。
缩溶剂,得到2.1g(100%)(3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-胺(60c):HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.58-4.44(m,1H),4.19-4.09(m,1H),4.05-3.95(m,1H),3.56-3.38(m,2H),2.96-2.84(m,1H),1.88-1.77(m,1H),1.72-1.65(m,1H)通过用60b替代60a,对映异构体(3R,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-胺(60d)可类似地制备。
1
(66a):HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.28-4.04(m,2H),3.94-3.85(m,1H),3.45-3.35(m,1H),3.
30-3.20(m,1H),3.05-2.92(m,1H),1.97-1.88(m,1H),1.58-1.48(m,1H)。其它对映异构体(3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-胺(66b)由64b类似地制备。
5.1g(76%)68a。
[(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基]-酰胺(I-4)、N-((4-氯-3-氟
苯基)(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-((S)-1-羟基丙-2-基氨基)喹唑啉-7-羧酰
胺(I-6)、2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺(I-12)、2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸
[(R)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺(I-13)、2-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(R)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-甲基]-酰胺(I-14)、2-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺(I-15)、2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(R)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-甲基]-酰胺(I-18)、2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯
基)-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-甲基]-酰胺(I-19)、2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹
唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基]-酰胺
(I-20)、2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(R)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲
基-1H-吡唑-3-基)-甲基]-酰胺(I-21)、2-((3R,4R)-3-氟-四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺
(I-27)、2-((3S,4S)-3-氟-四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲 基-1H-吡 唑-4-基)- 甲 基]- 酰 胺(I-28)、2-((3R,4S)-3- 氟-四 氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-甲基]-酰胺(I-29)、2-((3S,4R)-3-氟-四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑
啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺(I-30)、
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(1-甲
基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺(I-32)、2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(4-氯-3-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基-甲基]-酰胺(I-34)、2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-二氟甲氧基-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲
基]-酰胺(I-41)、 2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氯-4-甲
氧基-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲基]-酰胺(I-44)、2-(四氢-吡喃-4-基
氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(R)-(4-氰基-3-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲
基]-酰胺(I-45)、(R)-N-((3-氯-4-氰基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺(I-48)、(R)-N-((3-氰基-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺
(I-49)和(S)-N-((3-氯-4-氰基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺(I-50)由适当的2-取代的-喹唑啉-7-羧酸和适当的胺类似地制备。
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.35-7.23(m,5H),3.72(s,3H),3.63(s,2H),2.97-2.80(m,3H),2.54-2.48(m,1H),2.43-2.30(m,1H),2.18-2.04(m,1H)。
EtOAc)纯化,得到2.90g(96.0%)72b:H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=3.76(s,3H),3.71-3.55(m,3H),3.37-3.31(m,1H),2.46-2.27(m,2H),1.40(s,9H)。
352.8mg(90.3%)74a。 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=13.80(s,1H),3.69-3.54(m,3H),3.36-
3.32(m,1H),2.43-2.24(m,2H),1.40(s,9H)。
并真空浓缩。将残留物用EtOAc稀释,并先后用水(2x)和盐水(1x)洗涤两次,干燥(Na2SO4),过滤并真空浓缩。粗产物通过SiO2Biotage色谱法(己烷/EtOAc)纯化,得到
194.9mg(88.7%)3-((3-氯-4-氟苯基)(羟基)甲基)-3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(77):
LC/MS:m/z[M+1-100]248.1,249.1。
应混合物用DEAD(331.8μL,0.729mmol)处理,并温热至室温并搅拌16小时。真空
浓缩反应混合物。粗产物通过SiO2Biotage色谱法纯化,用己烷/丙酮洗脱,得到
238.5mg(89.2%)3-((3-氯-4-氟苯基)(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(79):LC/MS:[M+1-100]m/z377.0,379.0。
[(S)-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-(R)-吡咯烷-2-基-甲基]-酰胺(I-5)、2-(四氢吡
喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-(R)-吡咯烷-2-基-甲基]-酰胺(I-7)、2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(R)-(3-氯-4-氟-苯
基)-(R)-吡咯烷-3-基-甲基]-酰胺(I-8)、2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧
酸[(R)-(3-氯-4-氟-苯基)-(S)-吡咯烷-3-基-甲基]-酰胺(I-9)、2-(四氢吡
喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氯-4-氟-苯基)-(S)-吡咯烷-3-基-甲
基]-酰胺(I-10)、2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氯-4-氟-苯
基)-(R)-吡咯烷-3-基-甲基]-酰胺(I-11)、2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(R)-吡咯烷-2-基-甲基]-酰胺(I-23)、2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(R)-吡咯烷-2-基-甲基]-酰
胺(I-24)、2-((R)-1-环丙基-乙基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-(R)-吡咯烷-2-基-甲基]-酰胺(I-26)、2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-((2R,4S)-4-氟-吡咯烷-2-基)-甲基]-酰胺(I-31)、
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-((2R,5R)-5-甲
基-吡咯烷-2-基)-甲基]-酰胺(I-35)和2-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基氨基)-喹唑啉-7-羧酸[(S)-(4-氯-3-氟-苯基)-(S)-吡咯烷-2-基-甲基]-酰 胺(I-40)由
适当的2-取代的喹唑啉-2-羧酸和所需的胺类似地制备。
甲醛的I-5的还原胺化制备。还原胺化优选通过以下方法进行:在复合金属氢化物如硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、硼氢化锌、三乙酰氧基硼氢化钠或者甲硼烷/吡啶的存在下,通常在1-7的pH混合胺和羰基化合物。还原胺化操作评论于:R.M.Hutchings和M.K.Hutchings Reduction of C=N to CHNH by Metal Hydrides in Comprehensive Organic Synthesis col.8,I.Fleming(Ed)Pergamon,Oxford1991pp.47-54。
82b(13.4g,48.7mmol)。将反应混合物在氮气下密封并加热至85℃并搅拌2 小时。在冷却至室温后,将析出物过滤并用IPA(150mL)洗涤。然后将这些析出物真空干燥,得到
14.7g(100%)84a,为褐色固体。
18小时。然后将反应混合物冷却至50℃并添加氢氧化钠(1042μL,2.08mmol),并将混合物搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温,并将反应混合物溶液加载至50g Biotage C18反相柱,并用H2O/MeOH梯度(0-100%MeOH)洗脱。合并含有产物的级份,并添加1NHCl(2mL),并搅拌2分钟。将溶液真空浓缩,并使残留物与EtOH(100mL)一起共沸,得到含有1摩尔当量NaCl的175mg(72%)84b,为棕色固体。
类似地制备,不同的是在步骤3中,分别用2-甲氧基-乙基胺、3-氟-丙基胺、环丙基甲基-胺、(S)-(四氢-呋喃-3-基)胺、(R)-(四氢-呋喃-3-基)胺、氧杂环丁烷-3-基甲胺和3-甲基-氧杂环丁烷-3-基胺替代四氢-2H-吡喃-4-胺。
32b被34c替代,和5-氟-N-((S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲
基)-2-((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺(I-52)类似地制备,不同的是,84b被5-氟-2-((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺替代,所述5-氟-2-((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺可根据实施例3中的操作制备,不同的是在步骤3中,2H-吡喃-4-胺被60c替代。
(S)-40i替代。
(3.418g,29.17mmol)和四丙基铵过钌酸盐(0.2563g,0.7293mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时。使混合物通过SiO2塞并用DCM洗脱。浓缩滤液,并将所得残留物通过SiO2色谱法纯化,用25%EtOAc/己烷洗脱,得到3.097g(87.6%)90。
(S)-(4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺(100)的缩合可根据实施例1的
步骤4中的操作进行,得到I-47。
地制备,不同的是,100被(S)-(4-甲氧基-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺替代。
N-((S)-(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-((2S,4S)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基)喹唑啉-7-羧酰胺(I-46)类似地制备,不同的是,96b被94b替代和在(I-46)的情况中,100被(S)-40e替代。
(guanidinium carbonate)(476g,2.64mol,0.80当量)。将所得溶液在140℃搅拌4小时,冷却至30℃并用5L水/冰稀释,并搅拌30分钟。将所的固体通过过滤收集,用2x3L水洗涤,并在MeOH(3L)中搅拌30分钟。将固体通过过滤收集,并在真空烘箱中干燥,得到
660g(83%)7-溴-5-氟喹唑啉-2-胺,为黄色固体:1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.23(s,1H),7.
45(s,1H),7.27(s,2H),7.26(d,J=10Hz,1H)。LCMS:MH+242.1,244.1
1
4.30g(59%)2-氨基-5-氟喹唑啉-7-羧酸甲基酯,为淡橙色固体:H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.35(s,1H),8.07(s,1H),7.48(dd,J=10.0,1.0Hz,1H),5.35(br s,2H),3.98(s,3H);
LCMS:MH+222.2
油状残留物(23.0g),将其吸附至SiO2上并通过快速色谱法纯化,用EtOAc/庚烷梯度
1
(0-30%EtOAc)洗脱,得到3.54g(55%)5-氟-2-碘喹唑啉-7-羧酸甲基酯,为乳白色固体:H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.39(s,1H),8.49(s,1H),7.90(d,J=9.5Hz,1H),4.02(s,3H);LCMS:
MH+333.0
0.5%DMSO的终浓度添加稀释的化合物。在1.5小时的化合物孵育后,通过以100ng/mL的终浓度添加PMA(12-十四酸佛波酯13-乙酸盐)刺激细胞;PMA刺激为在37℃/5%CO2孵育30分钟。在30分钟PMA刺激后,将细胞用PBS洗涤并在PBS中的3.7%甲醛中
在室温固定15-20分钟。然后再次在PBS中洗涤,然后在100%MeOH中在室温透化
10-15分钟。在透化孵育后,将细胞在PBS/0.05%Tween-20中洗涤,然后在Odyssey封闭缓冲液(LI-COR Biosciences)中封闭至少1小时。将对磷酸化P90RSK(Ser380)
(Cell Signaling#9335,兔单克隆)和GAPDH(Fitzgerald10R-G109a,鼠单克隆)的抗体添加至细胞并在4℃孵育过夜。pP90RSK(Ser380)抗体以1:250稀释使用;GAPDH以
1:10,000稀释使用。在用PBS/0.05%Tween-20洗涤后,将细胞与荧光标记的二次抗体(抗-兔-AlexaFlour680,Invitrogen Cat#A21109;抗-鼠-IRDye800CW,Rockland Inc.Cat#610-131-121)一起孵育1小时。两种二次抗体以1:1000稀释使用。然后将细胞洗涤并使用Odyssey红外成像系统(LI-COR Biosciences)在两个波长针对荧光分析。将磷酸化P90RSK(Ser380)信号归一化至GAPDH信号。代表性 数据在表III(下文)中。报告的IC50可来自单一测定或者多个测定的平均值。