一种醋氯芬酸肠溶微丸胶囊及其制备方法

摘要

本发明涉及一种醋氯芬酸肠溶微丸胶囊及其制备方法，属于药物制剂技术领域。该醋氯芬酸肠溶微丸胶囊由醋氯芬酸肠溶微丸填充于胶囊壳中制备而成，其具有制备方法简单，劳动强度低，适合工业化生产，有利于环境保护、对患者的胃肠道刺激小，生物利用度高、良好的稳定性等优点。

权利要求

1.一种醋氯芬酸肠溶微丸胶囊,其由醋氯芬酸肠溶微丸填充于胶囊壳中制备而成，其特征在于，所述醋氯芬酸肠溶微丸由空白丸芯和包裹在空白丸芯外的包衣层组成；所述空白丸芯的粒径为297～840μm；所述包衣层的组成为由内向外依次为主药层、隔离层、肠溶层；所述醋氯芬酸肠溶微丸由以下重量份的组分组成：a、空白丸芯

蔗糖 35

淀粉 20

微晶纤维素 15

b、主药层

c、隔离层

微粉硅胶 18

羟丙甲纤维素E5 2

d、肠溶衣层

2.一种醋氯芬酸肠溶微丸胶囊,其由醋氯芬酸肠溶微丸填充于胶囊壳中制备而成，其特征在于，所述醋氯芬酸肠溶微丸由空白丸芯和包裹在空白丸芯外的包衣层组成；所述空白丸芯的粒径为297～840μm；所述包衣层的组成为由内向外依次为主药层、隔离层、肠溶层；所述醋氯芬酸肠溶微丸由以下重量份的组分组成：a、空白丸芯

蔗糖 35

微晶纤维素 35

b、主药层

c、隔离层

微粉硅胶 12

羟丙甲纤维素E5 3

d、肠溶衣层

3.一种醋氯芬酸肠溶微丸胶囊,其由醋氯芬酸肠溶微丸填充于胶囊壳中制备而成，其特征在于，所述醋氯芬酸肠溶微丸由空白丸芯和包裹在空白丸芯外的包衣层组成；所述空白丸芯的粒径为297～840μm；所述包衣层的组成为由内向外依次为主药层、隔离层、肠溶层；所述醋氯芬酸肠溶微丸由以下重量份的组分组成：a、空白丸芯

蔗糖 30

淀粉 50

b、主药层

c、隔离层

微粉硅胶 20

羟丙甲纤维素E5 4

d、肠溶衣层

4.一种制备如权利要求1至3任一权利要求所述的醋氯芬酸肠溶微丸胶囊的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)空白丸芯制备：配制50％蔗糖水溶液作为粘合剂，以称取处方量的淀粉和/或微晶纤维素制备空白丸芯，备用；

(2)包裹主药层：称取处方量的乳化剂，配制成5％的乳化剂水溶液，于温度为20℃、搅拌速度为400～1200rad/min条件下，加入处方量的崩解剂，预乳化0.5h，得混合乳化剂溶液；称取处方量的醋氯芬酸、稀释剂充分混合后得粉末，将混合乳化剂溶液、含药粉末通过离心方式包裹在步骤(1)所得的空白丸芯上，得包裹主药层的载药微丸，备用，其中，所述乳化剂选自硬脂酰乳酸钠、硬脂酰乳酸钙或双乙酰酒石酸单甘油酯；所述崩解剂选自羟丙基-β-环糊精；所述稀释剂选自淀粉、微晶纤维素、乳糖中的一种或几种的组合；

(3)包裹隔离层：配制5％羟丙甲纤维素E5水溶液，称取处方量的微粉硅胶与羟丙甲纤维素E5水溶液混合均匀后，通过离心方式将步骤(2)所得的载药微丸包裹隔离层，所得隔离微丸备用；

(4)包裹肠溶层：称取处方量L30D-55、卵磷脂、氢氧化钠、硬脂酸镁，配制获得肠溶包衣液，将步骤(3)所得的隔离微丸离心包裹肠溶包衣液，制得肠溶微丸，备用；

(5)步骤(4)所得肠溶微丸按规格量装胶囊，即得醋氯芬酸肠溶微丸胶囊。

说明书

一种醋氯芬酸肠溶微丸胶囊及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种微丸胶囊及其制备方法，尤其涉及一种醋氯芬酸肠溶微丸胶囊及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

[0002] 醋氯芬酸化学名为2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯乙酰氧基乙酸，是一种新型、强效解热、镇痛、抗炎非甾体药物，临床上适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎等，也适用于各种疾病引起的疼痛和发热。其作用机理主要是通过抑制环加氧酶活性，从而使前列腺素合成减少。

[0003] 醋氯芬酸相比于双氯芬酸，酮基布洛芬、吲哚美辛更加安全有效。但是，它在水中微溶，易造成消化不良，腹部不适等不良反应，对胃肠道产生刺激性。为了更好的发挥其治疗作用，减少不良反应对患者的影响，中国发明专利申请CN102824312A公布了醋氯芬酸肠溶微丸颗粒组合物及其制备方法的现有技术，在该专利申请中，其将醋氯芬酸与相应辅料制备成粒径大约在1.0～1.2mm的丸芯，再包裹包衣材料，但该技术在微丸的圆整性、含量的均匀性、质量的稳定性、工艺的可重现性等方面存在问题，因此，开发醋氯芬酸新的药物剂型显得尤为迫切和重要。

发明内容

[0004] 本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷提供一种醋氯芬酸肠溶微丸胶囊，该微丸胶囊具有良好的圆整性、均匀性以及稳定性。

[0005] 本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。

[0006] 一种醋氯芬酸肠溶微丸胶囊,其由醋氯芬酸肠溶微丸填充于胶囊壳中制备而成,所述醋氯芬酸肠溶微丸由空白丸芯和包裹在空白丸芯外的包衣层组成；所述空白丸芯的粒径为297～840μm；所述包衣层的组成为由内向外依次为主药层、隔离层、肠溶层；所述空白丸芯、主药层、隔离层、肠溶层按重量份计为10～30：30～50：1～10：30～60。

[0007] 上述醋氯芬酸肠溶微丸胶囊，所述空白丸芯由以下组分组成：

[0008] 蔗糖 30～100％

[0009] 淀粉 0～70％

[0010] 微晶纤维素 0～70％。

[0011] 上述醋氯芬酸肠溶微丸胶囊，所述主药层由以下组分组成：

[0012]

[0013]

[0014] 其中，所述稀释剂选自淀粉、微晶纤维素、蔗糖、乳糖中的一种或几种的组合，优选微晶纤维素；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、PVPP、羟丙基-β-环糊精中的一种或两种的组合，优选羟丙基-β-环糊精；所述乳化剂选自硬脂酰乳酸钠、硬脂酰乳酸钙或双乙酰酒石酸单甘油酯。

[0015] 上述醋氯芬酸肠溶微丸胶囊，所述隔离层由以下组分组成：

[0016] 润滑剂 30～90％

[0017] 粘合剂 1～20％；

[0018] 其中，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或几种的组合，优选微粉硅胶；所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素E3、羟丙基甲基纤维素E5、羟丙基甲基纤维素E30、PVPK30、蔗糖中的一种或几种的组合，优选羟丙基甲基纤维素E5。

[0019] 上述醋氯芬酸肠溶微丸胶囊，所述肠溶层由以下组分组成：

[0020]

[0021] 其中，所述肠溶包衣材料选自尤特奇L30D-55、L100-55、或聚丙烯酸树脂乳胶液，优选尤特奇L30D-55；所述增塑剂选自卵磷脂；所述稳定剂选自氢氧化钠；所述抗粘剂选自硬脂酸镁。

[0022] 本发明的第一种优选方式，所述的醋氯芬酸肠溶微丸胶囊，其由以下重量份的组分组成：

[0023] a、空白丸芯

[0024] 蔗糖 35

[0025] 淀粉 20

[0026] 微晶纤维素 15

[0027] b、主药层

[0028]

[0029] c、隔离层

[0030] 微粉硅胶 18

[0031] 羟丙甲纤维素E5 2

[0032] d、肠溶衣层

[0033]

[0034] 本发明的第二种优选方式，所述的醋氯芬酸肠溶微丸胶囊，其由以下重量份的组分组成：

[0035] a、空白丸芯

[0036] 蔗糖 35

[0037] 微晶纤维素 35

[0038] b、主药层

[0039]

[0040] c、隔离层

[0041] 微粉硅胶 12

[0042] 羟丙甲纤维素E5 3

[0043] d、肠溶衣层

[0044]

[0045] 本发明的第三种优选方式，所述的醋氯芬酸肠溶微丸胶囊，其由以下重量份的组分组成：

[0046] a、空白丸芯

[0047] 蔗糖 30

[0048] 淀粉 50

[0049] b、主药层

[0050]

[0051]

[0052] c、隔离层

[0053] 微粉硅胶 20

[0054] 羟丙甲纤维素E5 4

[0055] d、肠溶衣层

[0056]

[0057] 一种制备上述醋氯芬酸肠溶微丸胶囊的方法，包括以下步骤：

[0058] (1)空白丸芯制备：配制50％蔗糖水溶液作为粘合剂，以称取处方量的淀粉和/或微晶纤维素制备空白丸芯，备用；

[0059] (2)包裹主药层：称取处方量的乳化剂，配制成5％的乳化剂水溶液，于温度为20℃、搅拌速度为400～1200rad/min条件下，加入处方量的崩解剂，预乳化0.5h，得混合乳化剂溶液；称取处方量的醋氯芬酸、稀释剂充分混合后得粉末，将混合乳化剂溶液、含药粉末通过离心方式包裹在步骤(1)所得的空白丸芯上，得包裹主药层的载药微丸，备用；

[0060] (3)包裹隔离层：配制5％粘合剂水溶液，称取处方量的润滑剂与粘合剂水溶液混合均匀后，通过离心方式将步骤(2)所得的载药微丸包裹隔离层，所得隔离微丸备用；

[0061] (4)包裹肠溶层：称取处方量肠溶包衣材料、增塑剂、和/或稳定剂、抗粘剂，配制获得肠溶包衣液，将步骤(3)所得的隔离微丸离心包裹肠溶包衣液，制得肠溶微丸，备用；

[0062] (5)步骤(4)所得肠溶微丸按规格量装胶囊，即得本发明所述的醋氯芬酸肠溶微丸胶囊。

[0063] 本发明所述的醋氯芬酸肠溶微丸胶囊，将含有主药醋氯芬酸的主药层包裹于空白丸芯之外，在依次包裹隔离层、肠溶层，由于空白丸芯的粒径为297～840μm，相较于粒径在1.0～1.2mm的丸芯而言，更能保证微丸的圆整性；由于主药醋氯芬酸首先要溶于主药层溶液，再行包裹，所以相较于直接将主药醋氯芬酸与辅料制成载药微丸而言，更能保证主药醋氯芬酸含量的均一性；由于在主药层与肠溶层之间包裹了隔离层，相较于主药与肠溶层直接接触而言，更能保证药品的稳定性。此外，本发明所述的醋氯芬酸肠溶微丸胶囊，活性成分虽然与现有技术相同，但配方所用辅料以及配比、制备方法是不同的，这种不同是现有技术不曾给出启示的，也是本领域技术人员不经过创造性劳动不能得出的。从制剂领域的一般常识来看，要想通过减少现有技术中的几种辅料，再替换另外几种辅料来达到与原药物制剂相同或相似的技术效果本就不容易，更何况本发明所述的醋氯芬酸肠溶微丸胶囊与现有技术的配方具有如此大的不同，因此，更本发明所述的醋氯芬酸肠溶微丸胶囊具有突出的实质性特点和显著的进步。此外，本发明在主药层工艺中，将崩解剂预先乳化，再与主药醋氯芬酸、稀释剂等混合，特别是在配制成5％的乳化剂水溶液，于温度为20℃、搅拌速度为400～1200rad/min条件下，加入处方量的崩解剂，预乳化0.5h，得混合乳化剂溶液，无需粘合剂、润滑剂、遮光剂等，加之，本发明处方中主药与其他辅料的特定配比，使得本发明所述醋氯芬酸肠溶微丸胶囊溶出良好、生物利用度高、质量稳定等，节约了制剂成本。总之，本发所述的醋氯芬酸肠溶微丸胶囊具有如下有益效果：

[0064] (1)制备方法简单，劳动强度低，适合工业化生产，有利于环境保护；

[0065] (2)醋氯芬酸肠溶微丸胶囊对患者的胃肠道刺激小，生物利用度高；

[0066] (3)隔离层避免了肠溶包衣材料等对主药的影响，使本品具有良好的稳定性；

[0067] (4)空白丸芯、主药层、隔离层采用离心包衣机制备技术保证了本品的圆整性、均匀性，减少了肠溶包衣材料的用量，降低了生产成本。

[0068] (5)微丸装胶囊技术装量可控，不同规格方便患者服用，定量性好。

具体实施方式

[0069] 下面通过具体实施方式对本发明作进一步说明，但只是用于帮助理解本发明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，不对本发明构成任何限制。

[0070] 实施例1本发明所述的醋氯芬酸肠溶微丸胶囊的制备

[0071] 处方其由以下重量份(单位：mg)的组分组成：

[0072] a、空白丸芯

[0073] 蔗糖 35

[0074] 淀粉 20

[0075] 微晶纤维素 15

[0076] b、主药层

[0077]

[0078] c、隔离层

[0079] 微粉硅胶 18

[0080] 羟丙甲纤维素E5 2

[0081] d、肠溶衣层

[0082]

[0083] 制备方法：

[0084] (1)空白丸芯制备：配制50％蔗糖水溶液作为粘合剂，以称取处方量的淀粉和/或微晶纤维素制备空白丸芯，备用；

[0085] (2)包裹主药层：称取处方量的乳化剂，配制成5％的乳化剂水溶液，于温度为20℃、搅拌速度为400～1200rad/min条件下，加入处方量的崩解剂，预乳化0.5h，得混合乳化剂溶液；称取处方量的醋氯芬酸、稀释剂充分混合后得粉末，将混合乳化剂溶液、含药粉末通过离心方式包裹在步骤(1)所得的空白丸芯上，得包裹主药层的载药微丸，备用；

[0086] (3)包裹隔离层：配制5％粘合剂水溶液，称取处方量的润滑剂与粘合剂水溶液混合均匀后，通过离心方式将步骤(2)所得的载药微丸包裹隔离层，所得隔离微丸备用；

[0087] (4)包裹肠溶层：称取处方量肠溶包衣材料、增塑剂、和/或稳定剂、抗粘剂，配制获得肠溶包衣液，将步骤(3)所得的隔离微丸离心包裹肠溶包衣液，制得肠溶微丸，备用；

[0088] (5)步骤(4)所得肠溶微丸按规格量装胶囊，即得本发明所述的醋氯芬酸肠溶微丸胶囊。

[0089] 实施例2本发明所述的醋氯芬酸肠溶微丸胶囊的制备

[0090] 处方其由以下重量份(单位：mg)的组分组成：

[0091] a、空白丸芯

[0092] 蔗糖 35

[0093] 微晶纤维素 35

[0094] b、主药层

[0095]

[0096] c、隔离层

[0097] 微粉硅胶 12

[0098] 羟丙甲纤维素E5 3

[0099] d、肠溶衣层

[0100]

[0101] 制备方法：

[0102] (1)空白丸芯制备：配制50％蔗糖水溶液作为粘合剂，以称取处方量的淀粉和/或微晶纤维素制备空白丸芯，备用；

[0103] (2)包裹主药层：称取处方量的乳化剂，配制成5％的乳化剂水溶液，于温度为20℃、搅拌速度为400～1200rad/min条件下，加入处方量的崩解剂，预乳化0.5h，得混合乳化剂溶液；称取处方量的醋氯芬酸、稀释剂充分混合后得粉末，将混合乳化剂溶液、含药粉末通过离心方式包裹在步骤(1)所得的空白丸芯上，得包裹主药层的载药微丸，备用；

[0104] (3)包裹隔离层：配制5％粘合剂水溶液，称取处方量的润滑剂与粘合剂水溶液混合均匀后，通过离心方式将步骤(2)所得的载药微丸包裹隔离层，所得隔离微丸备用；

[0105] (4)包裹肠溶层：称取处方量肠溶包衣材料、增塑剂、和/或稳定剂、抗粘剂，配制获得肠溶包衣液，将步骤(3)所得的隔离微丸离心包裹肠溶包衣液，制得肠溶微丸，备用；

[0106] (5)步骤(4)所得肠溶微丸按规格量装胶囊，即得本发明所述的醋氯芬酸肠溶微丸胶囊。

[0107] 实施例3本发明所述的醋氯芬酸肠溶微丸胶囊的制备

[0108] 处方其由以下重量份(单位：mg)的组分组成：

[0109] a、空白丸芯

[0110] 蔗糖 30

[0111] 淀粉 50

[0112] b、主药层

[0113]

[0114] 双乙酰酒石酸单甘油酯10

[0115] c、隔离层

[0116] 微粉硅胶 20

[0117] 羟丙甲纤维素E5 4

[0118] d、肠溶衣层

[0119]

[0120] 制备方法：

[0121] (1)空白丸芯制备：配制50％蔗糖水溶液作为粘合剂，以称取处方量的淀粉和/或微晶纤维素制备空白丸芯，备用；

[0122] (2)包裹主药层：称取处方量的乳化剂，配制成5％的乳化剂水溶液，于温度为20℃、搅拌速度为400～1200rad/min条件下，加入处方量的崩解剂，预乳化0.5h，得混合乳化剂溶液；称取处方量的醋氯芬酸、稀释剂充分混合后得粉末，将混合乳化剂溶液、含药粉末通过离心方式包裹在步骤(1)所得的空白丸芯上，得包裹主药层的载药微丸，备用；

[0123] (3)包裹隔离层：配制5％粘合剂水溶液，称取处方量的润滑剂与粘合剂水溶液混合均匀后，通过离心方式将步骤(2)所得的载药微丸包裹隔离层，所得隔离微丸备用；

[0124] (4)包裹肠溶层：称取处方量肠溶包衣材料、增塑剂、和/或稳定剂、抗粘剂，配制获得肠溶包衣液，将步骤(3)所得的隔离微丸离心包裹肠溶包衣液，制得肠溶微丸，备用；

[0125] (5)步骤(4)所得肠溶微丸按规格量装胶囊，即得本发明所述的醋氯芬酸肠溶微丸胶囊。

[0126] 实施例4 均一性评价

[0127]

[0128] 经检验，本发明实施例1～3提供的醋氯芬酸肠溶微丸胶囊含量均在规定的限度内，6粒微丸胶囊含量的RSD值小于2％，产品批内均一性良好，相较于现有技术RSD4.0％左右的数值而言，更能保证含量的均一性，更能保证临床用药的疗效。

[0129] 实施例5 稳定性评价

[0130] 一、影响因素试验

[0131] 对实施例1至3所制得的醋氯芬酸肠溶微丸胶囊进行影响因素试验，分别置于敞口的玻璃器皿中，于光照(4500Lx)、60℃、RH90％条件下放置10天，考察0天与10天的微丸性状、释放度、含量、有关物质等指标，其稳定性结果如下：

[0132]

[0133] 二、加速试验

[0134] 对实施例1至3所制得的醋氯芬酸肠溶微丸胶囊进行加速试验，按市售模拟包装，于40℃、RH75％条件下放置6个月，考察1个月、2个月、3个月、6个月末的微丸性状、释放度、含量、有关物质等指标，其稳定性结果如下：

[0135]

[0136] 三、长期试验

[0137] 对实施例1至3所制得的醋氯芬酸肠溶微丸胶囊进行长期试验，按市售模拟包装，于25℃、RH60％条件下放置12个月，考察3个月、6个月、9个月、12个月末的微丸性状、释放度、含量、有关物质等指标，其稳定性结果如下：

[0138]

[0139] 综合影响因素试验、加速试验以及长期试验的结果可知，本发明实施例1～3所制