一种注射用左卡尼汀冻干组合物及其制备方法

摘要

本发明公开了一种左卡尼汀冻干组合物及其制备方法，该组合物中含有左卡尼汀、果糖二磷酸钠和乳酸，优选左卡尼汀与果糖二磷酸酯的重量比为1:0.6-2.0。本发明通过添加合适的冻干支撑剂，从而提供一种稳定的左卡尼汀冻干粉针剂，该制剂可最大限度的抑制左卡尼汀向右旋体副产物转化，避免了药物的降解，提高了制剂的稳定性。

权利要求

1.一种注射用左卡尼汀冻干组合物，其特征在于，所述的冻干组合物中含有左卡尼汀、果糖二磷酸钠和乳酸，左卡尼汀与果糖二磷酸钠的重量比为1:0.6-2.0，乳酸的用量可使所述冻干组合物在冻干前的药液pH＝5.0～6.0。

2.根据权利要求1所述的注射用左卡尼汀冻干组合物，其特征在于，左卡尼汀与果糖二磷酸钠的重量比为1:0.8-1.5。

3.根据权利要求1所述的注射用左卡尼汀冻干组合物，其特征在于，乳酸的用量可使所述冻干组合物在冻干前的药液pH＝5.5。

4.根据权利要求1-3任一项所述的注射用左卡尼汀冻干组合物，其特征在于，所述的冻干组合物为冻干粉针剂，且每一单位制剂含有0.5-2克左卡尼汀。

5.根据权利要求1所述的注射用左卡尼汀冻干组合物的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：称取左卡尼汀、果糖二磷酸钠，加入注射用水中，搅拌溶解，加入适量乳酸调节药液pH＝5.0～6.0，过滤，灌装，半加胶塞，放入板层预先降温至-40℃以下的冻干机内，冻干。

6.根据权利要求5所述的注射用左卡尼汀冻干组合物的制备方法，其特征在于，左卡尼汀与果糖二磷酸钠的重量比为1:0.8-1.5。

说明书

一种注射用左卡尼汀冻干组合物及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于化药制剂技术领域，具体而言，涉及一种注射剂，尤其涉及一种注射用左卡尼汀冻干组合物及其制备方法。

背景技术

[0002] 左卡尼汀又称左旋肉碱，是哺乳动物能量代谢中必需的体内天然物质，其主要功能是促进脂类代谢，对于各种组织缺血缺氧，左卡尼汀通过增加能量产生而提高组织器官的供能。左卡尼汀的其他功能包括中等长链脂肪酸的氧化作用，脂肪酸过氧化物酶的氧化作用，对结合的辅酶A和游离辅酶二者比率的缓冲作用及从酮类物质、丙酮酸、氨基酸(包括支链氨基酸)中产生能量，去除过高辅酶A的毒性，调节血中氨浓度。左卡尼汀适用于继发性肉碱缺乏症，主要用于慢性肾衰长期血透患者因肉碱缺乏产生的一系列并发症状，临床表现如心肌病、骨骼肌病、心律失常、高脂血症，以及低血压和透析中肌痉挛等。

[0003] 左卡尼汀的化学名称为：(R)-3-羧基-2-羟基-N，N，N-三甲基-1-丙铵氢氧化物，内盐，在水或乙醇中易溶，在丙酮或乙醚中几乎不溶，在甲酸中易溶。目前，经过批准上市的是左卡尼汀注射液和冻干粉针剂，但这些制剂如果放置时间较长，颜色会发黄，经过测定发现是其右旋产物增加并容易降解所致，因此已上市制剂对其存储、避光的要求都有非常严格，即使这样，依然无法避免右旋产物产生。由于右旋产物基本没有药效，且极易降解，因此通过制剂技术抑制左卡尼汀向右旋产物的转化，这显得尤为重要。

[0004] CN101461782A公开了一种左卡尼汀注射用亚微乳制剂及制备方法，按重量份计，该制剂由如下组分制成：左卡尼汀0.5～1.0份、注射用油0.5～3.0份、乳化剂1.0～5.0份、稳定剂0.05～1份、等渗调节剂0～9份、pH值调节剂适量，其余为注射用水。

[0005] CN101637450A公开了一种左卡尼汀脂质体注射剂，由活性成分左卡尼汀、大豆卵磷脂、胆固醇、抗氧剂和药学上可接受的载体组成，其中各组分的重量份数比为：左卡尼汀1份，大豆卵磷脂3-15份，胆固醇0.4-7.5份、抗氧剂0.02-1份。

[0006] CN1864673A公开了一种注射用左卡尼汀及其制备方法，该注射剂的配方组成为左卡尼汀1000g或500g；甘露醇1400g或700g；1mol/L盐酸溶液适量；注射用水加至10000ml或加至5000ml；工艺方法为：1.称取甘露醇置配料罐中，加注射用水搅拌溶解；2.往配料罐中加入左卡尼汀，搅拌使左卡尼汀完全溶解，加入活性炭，搅拌吸附，脱炭，取样，测pH值，用1mol/L的盐酸溶液调pH值为6.0～6.5，加注射用水，测含量，确定装量；3.用0.15μm微孔滤膜精滤，检测溶液澄明度合格后分装；4.冷冻干燥：-45℃～-40℃预冻3～
5小时，-10℃升华7～8小时，10℃升华6～7小时，最后50℃再干燥5小时；5.压塞、扎盖、包装、全检、入库。

[0007] CN101011373A公开了一种含左卡尼汀的药物组合物及其制备方法，其活性成分为左卡尼汀，通过溶解、混悬、乳化的手段将组合物配方中的活性物质与相应辅料混合制备成液体组合物，进一步制备成软胶囊或乳剂，增强了进入人体后的活性成分左卡尼汀的通透性，提高了活性成分左卡尼汀的生物利用度高。

[0008] 通过检索国内外的现有技术发现，目前上没有文献对如何避免左卡尼汀的右旋产物增加提出解决方案。

发明内容

[0009] 鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过筛选合适的附加剂，从而提供一种稳定的左卡尼汀冻干粉针剂，该制剂可最大限度的避免右旋体的产生。

[0010] 为了实现本发明的目的，发明人首先对pH调节剂进行优选，经过大量实验，发现乳酸效果较好，但即便如此，仍不能保证左卡尼汀在临床使用中易变色的问题。令人意外的是，发明人在临床用药中发现，当左卡尼汀与果糖二磷酸钠注射液配伍使用时，药液颜色长时间不变，发明人受此启发，创造性的在左卡尼汀冻干粉针剂的制备过程中加入果糖二磷酸钠作为冻干支撑剂，最终制备并获得了实现本发明目的的注射用左卡尼汀冻干组合物。

[0011] 具体而言，本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

[0012] 一种注射用左卡尼汀冻干组合物，所述的冻干组合物中含有左卡尼汀、果糖二磷酸钠和乳酸。

[0013] 优选地，如上所述的注射用左卡尼汀冻干组合物，其中左卡尼汀与果糖二磷酸酯的重量比为1:0.6-2.0。

[0014] 进一步优选地，如上所述的注射用左卡尼汀冻干组合物，其中左卡尼汀与果糖二磷酸酯的重量比为1:0.8-1.5。

[0015] 再进一步优选地，如上所述的注射用左卡尼汀冻干组合物，其中左卡尼汀与果糖二磷酸酯的重量比为1:1.2。

[0016] 优选地，如上所述的注射用左卡尼汀冻干组合物，其中乳酸的用量可使所述冻干组合物在冻干前的药液pH＝5.0～6.0。

[0017] 进一步优选地，如上所述的注射用左卡尼汀冻干组合物，其中乳酸的用量可使所述冻干组合物在冻干前的药液pH＝5.5。

[0018] 再进一步优选地，如上所述的注射用左卡尼汀冻干组合物，其中所述的冻干组合物为冻干粉针剂，且每一单位制剂含有0.5-2克左卡尼汀。

[0019] 本发明还提供了上述注射用左卡尼汀冻干组合物的制备方法，该方法包括如下步骤：称取左卡尼汀、果糖二磷酸钠，加入注射用水中，搅拌溶解，加入适量乳酸调节药液pH＝5.0～6.0，过滤，灌装，半加胶塞，放入板层预先降温至-40℃以下的冻干机内，冻干。

[0020] 优选地，如上所述的注射用左卡尼汀冻干组合物的制备方法，其中左卡尼汀与果糖二磷酸酯的重量比为1:0.6-2.0。

[0021] 进一步优选地，如上所述的注射用左卡尼汀冻干组合物的制备方法，其中左卡尼汀与果糖二磷酸酯的重量比为1:0.8-1.5。

[0022] 与现有技术相比，本发明通过添加合适的冻干支撑剂，从而提供一种稳定的左卡尼汀冻干粉针剂，该制剂可最大限度的抑制左卡尼汀向右旋体副产物转化，避免了药物的降解，提高了制剂的稳定性。另外，本发明的制备工艺简单，易于工业化生产。

具体实施方式

[0023] 以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

[0024] 实施例1

[0025] 左卡尼汀 1000g

[0026] 果糖二磷酸酯 600g

[0027] 乳酸 适量

[0028] 注射用水 加至3000ml

[0029] 制备工艺：

[0030] 洗瓶灭菌干燥：先将西林瓶通过超声波洗瓶机洗涤干净，后经杀菌干燥机杀菌干燥，传至灌装间备用。

[0031] 丁基胶塞处理：将丁基胶塞经胶塞清洗机清洗干净后，121℃蒸汽热压灭菌30分钟，干燥备用。

[0032] 铝塑盖处理：将铝塑盖经铝盖清洗机洗涤，灭菌，烘干，取出备用。

[0033] 药液的配制：称取处方量的左卡尼汀、果糖二磷酸钠加入注射用水中，搅拌溶解，循环过滤，乳酸调节pH为5.0，送样检测半成品药液含量，将确定含量的药液经0.2μm微孔滤膜除菌过滤，根据含量确定灌装量，以待灌装。

[0034] 灌装、加塞：先将冻干机板层预先降温至-40℃以下，根据药液含量向每支西林瓶中灌装含左卡尼汀1g的药液，半加胶塞，将样品放入冻干机内，冻干。

[0035] 轧盖：样品冻干结束后，真空下压紧胶塞，放掉冻干机中的真空，取出样品，外轧铝盖。得成品。

[0036] 实施例2

[0037] 左卡尼汀 1000g

[0038] 果糖二磷酸酯 1800g

[0039] 乳酸 适量

[0040] 注射用水 加至3000ml

[0041] 制备工艺：

[0042] 洗瓶灭菌干燥：先将西林瓶通过超声波洗瓶机洗涤干净，后经杀菌干燥机杀菌干燥，传至灌装间备用。

[0043] 丁基胶塞处理：将丁基胶塞经胶塞清洗机清洗干净后，121℃蒸汽热压灭菌30分钟，干燥备用。

[0044] 铝塑盖处理：将铝塑盖经铝盖清洗机洗涤，灭菌，烘干，取出备用。

[0045] 药液的配制：称取处方量的左卡尼汀、果糖二磷酸钠加入注射用水中，搅拌溶解，循环过滤，乳酸调节pH为5.5，送样检测半成品药液含量，将确定含量的药液经0.2μm微孔滤膜除菌过滤，根据含量确定灌装量，以待灌装。

[0046] 灌装、加塞：先将冻干机板层预先降温至-40℃以下，根据药液含量向每支西林瓶中灌装含左卡尼汀1g的药液，半加胶塞，将样品放入冻干机内，冻干。

[0047] 轧盖：样品冻干结束后，真空下压紧胶塞，放掉冻干机中的真空，取出样品，外轧铝盖。得成品。

[0048] 实施例3

[0049] 左卡尼汀 1000g

[0050] 果糖二磷酸酯 1000g

[0051] 乳酸 适量

[0052] 注射用水 加至3000ml

[0053] 制备工艺：

[0054] 洗瓶灭菌干燥：先将西林瓶通过超声波洗瓶机洗涤干净，后经杀菌干燥机杀菌干燥，传至灌装间备用。

[0055] 丁基胶塞处理：将丁基胶塞经胶塞清洗机清洗干净后，121℃蒸汽热压灭菌30分钟，干燥备用。

[0056] 铝塑盖处理：将铝塑盖经铝盖清洗机洗涤，灭菌，烘干，取出备用。

[0057] 药液的配制：称取处方量的左卡尼汀、果糖二磷酸钠加入注射用水中，搅拌溶解，循环过滤，乳酸调节pH为6.0，送样检测半成品药液含量，将确定含量的药液经0.2μm微孔滤膜除菌过滤，根据含量确定灌装量，以待灌装。

[0058] 灌装、加塞：先将冻干机板层预先降温至-40℃以下，根据药液含量向每支西林瓶中灌装含左卡尼汀1g的药液，半加胶塞，将样品放入冻干机内，冻干。

[0059] 轧盖：样品冻干结束后，真空下压紧胶塞，放掉冻干机中的真空，取出样品，外轧铝盖。得成品。

[0060] 实施例4

[0061] 左卡尼汀 1000g

[0062] 果糖二磷酸酯 1200g

[0063] 乳酸 适量

[0064] 注射用水 加至3000ml

[0065] 制备工艺：

[0066] 洗瓶灭菌干燥：先将西林瓶通过超声波洗瓶机洗涤干净，后经杀菌干燥机杀菌干燥，传至灌装间备用。

[0067] 丁基胶塞处理：将丁基胶塞经胶塞清洗机清洗干净后，121℃蒸汽热压灭菌30分钟，干燥备用。

[0068] 铝塑盖处理：将铝塑盖经铝盖清洗机洗涤，灭菌，烘干，取出备用。

[0069] 药液的配制：称取处方量的左卡尼汀、果糖二磷酸钠加入注射用水中，搅拌溶解，循环过滤，乳酸调节pH为5.5，送样检测半成品药液含量，将确定含量的药液经0.2μm微孔滤膜除菌过滤，根据含量确定灌装量，以待灌装。

[0070] 灌装、加塞：先将冻干机板层预先降温至-40℃以下，根据药液含量向每支西林瓶中灌装含左卡尼汀1g的药液，半加胶塞，将样品放入冻干机内，冻干。

[0071] 轧盖：样品冻干结束后，真空下压紧胶塞，放掉冻干机中的真空，取出样品，外轧铝盖。得成品。

[0072] 对比实施例1

[0073] 左卡尼汀 1000g

[0074] 甘露醇 1200g

[0075] 乳酸 适量

[0076] 注射用水 加至3000ml

[0077] 制备工艺：

[0078] 洗瓶灭菌干燥：先将西林瓶通过超声波洗瓶机洗涤干净，后经杀菌干燥机杀菌干燥，传至灌装间备用。

[0079] 丁基胶塞处理：将丁基胶塞经胶塞清洗机清洗干净后，121℃蒸汽热压灭菌30分钟，干燥备用。

[0080] 铝塑盖处理：将铝塑盖经铝盖清洗机洗涤，灭菌，烘干，取出备用。

[0081] 药液的配制：称取处方量的左卡尼汀、甘露醇加入注射用水中，搅拌溶解，循环过滤，乳酸调节pH为5.5，送样检测半成品药液含量，将确定含量的药液经0.2μm微孔滤膜除菌过滤，根据含量确定灌装量，以待灌装。

[0082] 灌装、加塞：先将冻干机板层预先降温至-40℃以下，根据药液含量向每支西林瓶中灌装含左卡尼汀1g的药液，半加胶塞，将样品放入冻干机内，冻干。

[0083] 轧盖：样品冻干结束后，真空下压紧胶塞，放掉冻干机中的真空，取出样品，外轧铝盖。得成品。

[0084] 对比实施例2

[0085] 左卡尼汀 1000g

[0086] 葡萄糖 1200g

[0087] 乳酸 适量

[0088] 注射用水 加至3000ml

[0089] 制备工艺：

[0090] 洗瓶灭菌干燥：先将西林瓶通过超声波洗瓶机洗涤干净，后经杀菌干燥机杀菌干燥，传至灌装间备用。

[0091] 丁基胶塞处理：将丁基胶塞经胶塞清洗机清洗干净后，121℃蒸汽热压灭菌30分钟，干燥备用。

[0092] 铝塑盖处理：将铝塑盖经铝盖清洗机洗涤，灭菌，烘干，取出备用。

[0093] 药液的配制：称取处方量的左卡尼汀、葡萄糖加入注射用水中，搅拌溶解，循环过滤，乳酸调节pH为5.5，送样检测半成品药液含量，将确定含量的药液经0.2μm微孔滤膜除菌过滤，根据含量确定灌装量，以待灌装。

[0094] 灌装、加塞：先将冻干机板层预先降温至-40℃以下，根据药液含量向每支西林瓶中灌装含左卡尼汀1g的药液，半加胶塞，将样品放入冻干机内，冻干。

[0095] 轧盖：样品冻干结束后，真空下压紧胶塞，放掉冻干机中的真空，取出样品，外轧铝盖。得成品。

[0096] 对比实施例3

[0097] 左卡尼汀 1000g

[0098] 右旋糖酐 1200g

[0099] 乳酸 适量

[0100] 注射用水 加至3000ml

[0101] 制备工艺：

[0102] 洗瓶灭菌干燥：先将西林瓶通过超声波洗瓶机洗涤干净，后经杀菌干燥机杀菌干燥，传至灌装间备用。

[0103] 丁基胶塞处理：将丁基胶塞经胶塞清洗机清洗干净后，121℃蒸汽热压灭菌30分钟，干燥备用。

[0104] 铝塑盖处理：将铝塑盖经铝盖清洗机洗涤，灭菌，烘干，取出备用。

[0105] 药液的配制：称取处方量的左卡尼汀、右旋糖酐加入注射用水中，搅拌溶解，循环过滤，乳酸调节pH为5.5，送样检测半成品药液含量，将确定含量的药液经0.2μm微孔滤膜除菌过滤，根据含量确定灌装量，以待灌装。

[0106] 灌装、加塞：先将冻干机板层预先降温至-40℃以下，根据药液含量向每支西林瓶中灌装含左卡尼汀1g的药液，半加胶塞，将样品放入冻干机内，冻干。

[0107] 轧盖：样品冻干结束后，真空下压紧胶塞，放掉冻干机中的真空，取出样品，外轧铝盖。得成品。

[0108] 实施例5注射用左卡尼汀稳定性试验研究

[0109] 1.有关物质测定

[0110] 色谱条件与系统适应性实验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以庚烷磺酸钠0.6g，加入0.05mol/L磷酸盐缓冲液[取磷酸11.5mL氢氧化钠溶液(1mol/L)100m加水稀释至2000mL，调pH值至2.4]900mL使溶解，加入甲醇100mL为流动相；检测波长为225nm，理论板数按左卡尼汀峰计算，应不得低于700取本制剂，加流动相制成每1mL中约含10mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，加流动相制成每1mL中约含0.1mg的溶液，作为对照溶液。取对照溶液20L注入液相色谱仪，调节仪器检测灵敏度，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，供试品溶液色谱图中如含杂质峰(扣除溶剂峰面积)，最大单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1/5(0.2％)。

[0111] 2.光学异构体检查

[0112] 色谱柱：手性色谱柱；流动相：三乙胺溶液(量取三乙胺1.5ml，于950m水中，用5％冰乙酸调pH值为6.0，用水定容至1000ml，即得。)：乙腈＝20：80；流速：1.0ml/min；
波长：210nm。系统适用性试验：称取右旋卡尼汀对照品10.9mg，置25ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。称取左卡尼汀对照品8.6mg，置10ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。分别称取左卡尼汀对照品10.9mg，右旋卡尼汀对照品9.4mg，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按右旋卡尼汀峰计算，理论板数为4359，右旋卡尼汀峰与左卡尼汀峰的分离度为1.296。

[0113] 对照溶液的制备：取右旋卡尼汀对照品约10mg，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。供试溶液的制备精密量取本品1.0ml，置5ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试溶液。分别精密吸取对照溶液与供试溶液各20μl，注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算。不得大于0.5％。

[0114] 3.复溶后药液外观检查

[0115] 冻干制剂复溶后，室温放置8h，目测外观颜色。

[0116] 表1各实施例制备产品的稳定性考察结果

[0117]