本发明涉及利伐沙班及其中间体的制备技术领域，特别涉及一种4-（硝基苯基）-3-吗啉酮的制备方法，由对卤代硝基苯、乙醇胺、氯乙酰氯一锅法制备得到。制备利伐沙班的方法：将4-（硝基苯基）-3-吗啉酮还原为4-（氨基苯基）-3-吗啉酮；与R-环氧氯丙烷反应；与N,N-羰基二咪唑反应；与叔丁氧羰基胺反应；制备盐酸盐；盐酸盐与5-氯噻吩-2-羰基氯反应。制备4-（硝基苯基）-3-吗啉酮方法，可以进行一锅法生产，中间不需要对中间产物进行提纯处理，简化了操作工艺，节省时间和劳动成本，原料价格低廉，所得产品收率高，易于大规模工业化生产；制备利伐沙班方法原料价格低廉、无毒无害，工艺简单，产品收率高。
1.一种制备利伐沙班的方法，其特征在于包括以下步骤：
a. 4-（硝基苯基）-3-吗啉酮的制备采用下述3种方法之一
（1）在1000mL反应瓶中，将对氯硝基苯47.1g即0.3mol和碳酸钾144.9g即1.05mol在500mL乙腈中升温至60℃，滴加乙醇胺20.2g即0.33mol反应6小时，降温至0℃，滴加氯乙酰氯37.3g即0.33mol，同温下反应2小时，反应毕，过滤，滤液减压浓缩至干，加入200mL水和200mL乙酸乙酯，萃取分层，有机层用100mL饱和食盐水洗涤后，减压浓缩至干，经乙醇精制，得到4-（硝基苯基）-3-吗啉酮57.9g，产率87%，纯度99.5%；
（2）在1000mL反应瓶中，将对氟硝基苯42.3g即0.3mol和碳酸钾144.9g即1.05mol在
500mL乙腈中升温至60℃，滴加乙醇胺20.2g即0.33mol反应18小时，降温至0℃，滴加氯乙酰氯37.3g即0.33mol，同温下反应2小时，反应毕，过滤，滤液减压浓缩至干，加入200mL水和200mL乙酸乙酯，萃取分层，有机层用100mL饱和食盐水洗涤后，减压浓缩至干，经乙醇精制，得到4-（硝基苯基）-3-吗啉酮53.3g，产率80%，纯度99.5%；
（3）在1000mL反应瓶中，将对溴硝基苯60.6g即0.3mol和碳酸钾144.9g即1.05mol在500mL乙腈中升温至60℃，滴加乙醇胺20.2g即0.33mol反应4小时，降温至0℃，滴加氯乙酰氯37.3g即0.33mol，同温下反应2小时，反应毕，过滤，滤液减压浓缩至干，加入200mL水和200mL乙酸乙酯，萃取分层，有机层用100mL饱和食盐水洗涤后，减压浓缩至干，经乙醇精制，得到4-（硝基苯基）-3-吗啉酮56.6g，产率85%，纯度99.5 %；
在500mL反应瓶中，将4-（硝基苯基）-3-吗啉酮44.4g即0.2mol和铁粉54.8g即
0.8mol在300mL冰乙酸中升温至30℃，反应3小时，反应毕，过滤，滤饼经水洗涤，干燥，得到4-（氨基苯基）-3-吗啉酮36.5g，产率95%，纯度99%；
c. 4-[4-（N-（3-氯-（2R）-2-羟基-1-丙基）氨基）苯基]吗啉-3-酮的制备在500mL反应瓶中，将4-（氨基苯基）-3-吗啉酮36.5g即0.19mol和R-环氧氯丙烷
18.5g即0.2mol在300mL乙醇中升温至回流，反应12小时，反应毕，过滤，滤液减压浓缩至干，加入300mL水和300mL乙酸乙酯，萃取分层，有机层用100mL饱和食盐水洗涤后，减压浓缩至干，干燥，得到4-[4-（N-（3-氯-（2R）-2-羟基-1-丙基）氨基）苯基]吗啉-3-酮
d. 4 - {4 - [（5R）-5 -（氯甲基）-2 - 氧代-1,3 - 恶唑烷-3 - 基]苯基}吗啉-3 - 酮的制备在250mL反应瓶中，将4-[4-（N-（3-氯-（2R）-2-羟基-1-丙基）氨基）苯基]吗啉-3-酮51.4g即0.18mol和N,N-羰基二咪唑28.2g即0.2mol在150mLN,N-二甲基甲酰胺中升温至100℃，反应2小时，反应毕，反应液加至500mL水中，过滤，滤饼经乙醇洗涤，干燥，得到4 - {4 - [（5R）-5 -（氯甲基）-2 - 氧代-1,3 - 恶唑烷-3 - 基]苯基}吗啉-3 - 酮52.8g，产率94.4%，纯度98%；
e. 4 - {4 - [（5S）-5 - （叔丁氧羰基氨基甲基）-2 - 氧代-1,3 - 恶唑烷-3 - 基] - 苯基} - 吗啉-3 - 酮的制备在500mL反应瓶中，将4 - {4 - [（5R）-5 -（氯甲基）-2 - 氧代-1,3 - 恶唑烷-3 - 基]苯基}吗啉-3 - 酮52.8g即0.17mol和碳酸钾34.5g即0.25mol在250mL乙醇中升温至60℃，滴加叔丁氧羰基胺21.1g即0.18mol反应2小时，反应毕，过滤，滤液减压浓缩至干，加入300mL水和300mL乙酸乙酯，萃取分层，有机层用100mL饱和食盐水洗涤后，减压浓缩至干，干燥，得到4 - {4 - [（5S）-5 - （叔丁氧羰基氨基甲基）-2 - 氧代-1,3 - 恶唑烷-3 - 基] - 苯基} - 吗啉-3 - 酮58.7g，产率88.2%，纯度98%；
f. 4 - {4 - [（5S）-5 - （氨基甲基）-2 - 氧代-1,3 - 恶唑烷-3 - 基] - 苯基} - 吗啉-3 - 酮盐酸盐的制备在500mL反应瓶中，将4 - {4 - [（5S）-5 - （叔丁氧羰基氨基甲基）-2 - 氧代-1,3 - 恶唑烷-3 - 基] - 苯基} - 吗啉-3 - 酮58.7g即0.15mol在300mL乙醇中升温至
55℃，滴加50mL浓盐酸，反应2小时，反应毕，过滤，50mL乙醇洗涤，干燥，得到4 - {4 - [（5S）-5 - （氨基甲基）-2 - 氧代-1,3 - 恶唑烷-3 - 基] - 苯基} - 吗啉-3 - 酮盐酸盐41.8g，产率85.0%，纯度99%；
g. 5- 氯-N-(((5S)-2- 氧代-3-(4-(3- 氧代吗啉-4- 基) 苯基)-1,3- 恶唑烷-5- 基) 甲基) 噻吩-2- 甲酰胺（利伐沙班）的制备在1000mL反应瓶中，将4 - {4 - [（5S）-5 - （氨基甲基）-2 - 氧代-1,3 - 恶唑烷-3 - 基] - 苯基} - 吗啉-3 - 酮盐酸盐41.8g即0.13mol在400mL丙酮中降温至15℃，加入150mL20%的碳酸钾溶液，搅拌15分钟，在10-15℃滴加30mL5- 氯噻吩-2- 羰基氯29.0g即0.16mol的丙酮溶液，滴毕，保温搅拌2 小时后，过滤，滤饼依次用水和丙酮洗涤后干燥，得到利伐沙班产物47.2g，收率：85%，纯度：99.9%，光学纯度：99.9%。
4-（硝基苯基）-3-吗啉酮的制备方法及利用其制备利伐沙
班的方法
技术领域
[0001] 本发明涉及利伐沙班及其中间体的制备技术领域，特别涉及一种4-（硝基苯基）-3-吗啉酮的制备方法，还涉及使用制备得到的4-（硝基苯基）-3-吗啉酮来制备利伐沙班的方法。
背景技术
[0002] 利 伐 沙 班（英 文 名：Rivaroxaban，商 品 名：Xarelto），化 学 名 称 为：5-氯-N-（（（5S）-2-氧代-3-（4-（3-氧代吗啉酮-4-基）苯基）-1，3-恶唑啉-5-基）甲基）噻吩-2-甲酰胺，CAS号：366789-02-8，其为拜耳公司开发的口服抗血栓药物，已于2008年9月15日和10月1日分别在加拿大和欧盟获得上市批准。美国市场由强生公司负责开发，并于2011年在美国上市，在中国，2009年6月18日利伐沙班正式上市销售，商品名为拜瑞妥。结构式如Ⅰ所示。
[0003]
[0004] 利伐沙班，是全球第一个高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药。通过直接抑制因子XA可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。临床上用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的抗凝血药，以预防静脉血栓形成（VTE）。利伐沙班片是唯一的一种疗效始终优于依诺肝素的新型口服液抗凝药，日服一次，膝关节置换术后患者应连续服用12天，髋关节置换术后患者应连续服用35天。此药物还有预防房颤患者中风的预防和其他临床疾病的潜力。利伐沙班已在全球100多个国家获得批准，并由拜耳公司在超过75个国家成功上市。
[0005] 一、4-（硝基苯基）-3-吗啉酮，结构式如1所示，化学名称为4-（硝基苯基）-3-吗啉酮，CAS号为446292-04-2，是合成利伐沙班的关键中间体。
[0006] 公开号为CN102746288A（2012102559092）的中国专利申请公开了一种3-吗啉酮和4-（硝基苯基）-3-吗啉酮的合成方法，通过以下反应得到3-吗啉酮，
[0007]
[0008] 通过以下反应得到4-（硝基苯基）-3-吗啉酮，
[0009]
[0010] 但反应步骤繁琐，收率较低；3-吗啉酮和4-氟硝基苯反应时用的催化剂价格昂贵，成本偏高。
[0011] 二、利伐沙班的合成路线有以下几种：
[0012] 合成路线一：
[0013] 专利：中国专利（CN201310080291）中报道了，对氟苯甲酸乙酯经多步反应生成利伐沙班，反应式如下所示：
[0014]
[0015] 但反应中用到了叠氮化钠，降低了操作的安全性；路线中制备4-（3-羰基-4-吗啉基）苯甲酸乙酯时需要柱层析分离，不利于工业化生产。
[0016] 合成路线二：
[0017] 专利：中国专利（CN201310066526A）中报道了，4-（氨基苯基）-3-吗啉酮与（S）-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺经缩合、环合、氨解和酰胺化合成利伐沙班，反应式如下所示：
[0018]
[0019] 但反应用到的（S）-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺产量不是很高。
发明内容
[0020] 为了解决以上现有技术中制备4-（硝基苯基）-3-吗啉酮存在的工艺繁琐、成本高、各步产物后处理复杂的问题，本发明提供了一种原料价格低廉、可以一锅制备4-（硝基苯基）-3-吗啉酮的方法。
[0021] 为了解决以上现有技术中制备利伐沙班存在的原料的操作安全性问题、工艺不易于工业化生产、产量不高及原材料价格高的问题，本发明提供了一种原料价格低廉、无毒无害、易于工业化、收率高的制备利伐沙班的方法。
[0022] 本发明是通过以下措施实现的：
[0023] 一种4-（硝基苯基）-3-吗啉酮的制备方法，将对卤代硝基苯和碱在溶解在有机溶剂中升温至60～65℃，滴加乙醇胺反应4-18小时；反应结束后降温至-10～40℃，向反应液中滴加氯乙酰氯在-10～40℃反应2小时，反应完成后产物经过后处理，即得4-（硝基苯基）-3-吗啉酮。
[0024] 所述的制备方法，优选对卤代硝基苯与乙醇胺、氯乙酰氯的摩尔比为1:1.1:1.1。
[0025] 所述的制备方法，优选对卤代硝基苯为对氯硝基苯、对氟硝基苯或对溴硝基苯。
[0026] 所述的制备方法，优选向反应液中滴加氯乙酰氯在0℃反应2小时。
[0027] 所述的制备方法，优选所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种以上；所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或四氢呋喃。
[0028] 使用制备得到的4-（硝基苯基）-3-吗啉酮制备利伐沙班的方法，包括以下步骤：
[0029] a. 将4-（硝基苯基）-3-吗啉酮还原为4-（氨基苯基）-3-吗啉酮；
[0030] b. 4-（氨基苯基）-3-吗啉酮与R-环氧氯丙烷反应得到4-[4-（N-（3-氯-（2R）-2-羟基-1-丙基）氨基）苯基]吗啉-3-酮；
[0031] c. 4-[4-（N-（3-氯-（2R）-2-羟基-1-丙基）氨基）苯基]吗啉-3-酮与N,N-羰基二咪唑反应得到4-{4-[（5R）-5-（氯甲基）-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮；
[0032] d. 4-{4-[（5R）-5-（氯甲基）-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮与叔丁氧羰基胺反应得到4-{4- [（5S）-5-（叔丁氧羰基氨基甲基）-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基] -苯基}-吗啉-3-酮；
[0033] e. 4-{4- [（5S）-5-（叔丁氧羰基氨基甲基）-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基] -苯基}-吗啉-3-酮在酸作用下得到4- {4- [（5S）-5-（氨基甲基）-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]-苯基}-吗啉-3-酮盐酸盐；
[0034] f. 4- {4- [（5S）-5-（氨基甲基）-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]-苯基}-吗啉-3-酮盐酸盐与5- 氯噻吩-2- 羰基氯反应得到利伐沙班。
[0035] 整个反应过程如下式：
[0036]
[0037] 本发明的有益效果：
[0038] （1）本发明的制备4-（硝基苯基）-3-吗啉酮的方法，可以进行一锅法生产，中间不需要对中间产物进行提纯处理，简化了操作工艺，节省时间和劳动成本，原料价格低廉，所得产品收率高，易于大规模工业化生产；
[0039] （2）本发明的制备利伐沙班的方法原料价格低廉、无毒无害，安全性高，操作工艺简单，易于工业化，所得产物纯度高，产品收率高，产量高，利于降低成本。
附图说明
[0040] 图1是实施例1制备的4-（硝基苯基）-3-吗啉酮的HPLC纯度图谱；
[0041] 图2是实施例4制备的利伐沙班的HPLC纯度图谱；
[0042] 图3是实施例4制备的利伐沙班的光学纯度图谱。
具体实施方式
[0043] 下面通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但本发明并不仅仅限于下述实施例。
[0044] 下述实施例所用到的原料和试剂，都可以通过商业渠道公开获得。
[0045] 实施例1: 4-（硝基苯基）-3-吗啉酮的制备
[0046] 在1000mL反应瓶中，将对氯硝基苯（47.1g，0.3mol）和碳酸钾（144.9g，1.05mol）在500mL乙腈中升温至60℃，滴加乙醇胺（20.2g，0.33mol）反应6小时。降温至0℃，滴加氯乙酰氯（37.3g，0.33mol），同温下反应2小时。反应毕，过滤，滤液减压浓缩至干，加入200mL水和200mL乙酸乙酯，萃取分层，有机层用100mL饱和食盐水洗涤后，减压浓缩至干，经乙醇精制，得到4-（硝基苯基）-3-吗啉酮（57.9g），产率87%，纯度99.5%。
[0047] 1H-NMR（CDCl3，300MHz）：δ8.31（d，2H）,6.86(d,2H),4.31(s,1H),3.52–3.55(m,3H)
[0048] 色谱条件为：
[0049] 柱：华谱C18,4.6×250mm，5μm
[0050] 流动相：乙腈/水=67/33（v/v）
[0051] 流速：1mL/min
[0052] 检测波长：254nm
[0053] HPLC纯度图谱见图1。
[0054] 实施例2: 4-（硝基苯基）-3-吗啉酮的制备
[0055] 在1000mL反应瓶中，将对氟硝基苯（42.3g，0.3mol）和碳酸钾（144.9g，1.05mol）在500mL乙腈中升温至60℃，滴加乙醇胺（20.2g，0.33mol）反应18小时。降温至0℃，滴加氯乙酰氯（37.3g，0.33mol），同温下反应2小时。反应毕，过滤，滤液减压浓缩至干，加入200mL水和200mL乙酸乙酯，萃取分层，有机层用100mL饱和食盐水洗涤后，减压浓缩至干，经乙醇精制，得到4-（硝基苯基）-3-吗啉酮（53.3g），产率80%，纯度99.5%。
[0056] 实施例3: 4-（硝基苯基）-3-吗啉酮的制备
[0057] 在1000mL反应瓶中，将对溴硝基苯（60.6g，0.3mol）和碳酸钾（144.9g，1.05mol）在500mL乙腈中升温至60℃，滴加乙醇胺（20.2g，0.33mol）反应4小时。降温至0℃，滴加氯乙酰氯（37.3g，0.33mol），同温下反应2小时。反应毕，过滤，滤液减压浓缩至干，加入200mL水和200mL乙酸乙酯，萃取分层，有机层用100mL饱和食盐水洗涤后，减压浓缩至干，经乙醇精制，得到4-（硝基苯基）-3-吗啉酮（56.6g），产率85%，纯度99.5 %。
[0058] 实施例4：利伐沙班的合成
[0059] a. 4-（氨基苯基）-3-吗啉酮的制备
[0060] 在500mL反应瓶中，将4-（硝基苯基）-3-吗啉酮（44.4g，0.2mol）和铁粉（54.8g，0.8mol）在300mL冰乙酸中升温至30℃，反应3小时。反应毕，过滤，滤饼经水洗涤，干燥，得到4-（氨基苯基）-3-吗啉酮（36.5g），产率95%，纯度99%。
[0061] b. 4-[4-（N-（3-氯-（2R）-2-羟基-1-丙基）氨基）苯基]吗啉-3-酮的制备[0062] 在500mL反应瓶中，将4-（氨基苯基）-3-吗啉酮（36.5g，0.19mol）和R-环氧氯丙烷（18.5g，0.2mol）在300mL乙醇中升温至回流，反应12小时。反应毕，过滤，滤液减压浓缩至干，加入300mL水和300mL乙酸乙酯，萃取分层，有机层用100mL饱和食盐水洗涤后，减压浓缩至干，干燥，得到4-[4-（N-（3-氯-（2R）-2-羟基-1-丙基）氨基）苯基]吗啉-3-酮（51.4g），产率95%，纯度98%。
[0063] c. 4 - {4 - [（5R）-5 -（氯甲基）-2 - 氧代-1,3 - 恶唑烷-3 - 基]苯基}吗啉-3 - 酮的制备
[0064] 在250mL反应瓶中，将4-[4-（N-（3-氯-（2R）-2-羟基-1-丙基）氨基）苯基]吗啉-3-酮（51.4g，0.18mol）和CDI（N,N-羰基二咪唑）（28.2g，0.2mol）在150mLN,N-二甲基甲酰胺中升温至100℃，反应2小时。反应毕，反应液加至500mL水中，过滤，滤饼经乙醇洗涤，干燥，得到4 - {4 - [（5R）-5 -（氯甲基）-2 - 氧代-1,3 - 恶唑烷-3 - 基]苯基}吗啉-3 - 酮（52.8g），产率94.4%，纯度98%。
[0065] d. 4 - {4 - [（5S）-5 - （叔丁氧羰基氨基甲基）-2 - 氧代-1,3 - 恶唑烷-3 - 基] - 苯基} - 吗啉-3 - 酮的制备
[0066] 在500mL反应瓶中，将4 - {4 - [（5R）-5 -（氯甲基）-2 - 氧代-1,3 - 恶唑烷-3 - 基]苯基}吗啉-3 - 酮（52.8g，0.17mol）和碳酸钾（34.5g，0.25mol）在250mL乙醇中升温至60℃，滴加叔丁氧羰基胺（21.1g，0.18mol）反应2小时。反应毕，过滤，滤液减压浓缩至干，加入300mL水和300mL乙酸乙酯，萃取分层，有机层用100mL饱和食盐水洗涤后，减压浓缩至干，干燥，得到4 - {4 - [（5S）-5 - （叔丁氧羰基氨基甲基）-2 - 氧代-1,3 - 恶唑烷-3 - 基] - 苯基} - 吗啉-3 - 酮（58.7g），产率88.2%，纯度98%。
[0067] e. 4 - {4 - [（5S）-5 - （氨基甲基）-2 - 氧代-1,3 - 恶唑烷-3 - 基] - 苯基} - 吗啉-3 - 酮盐酸盐的制备
[0068] 在500mL反应瓶中，将4 - {4 - [（5S）-5 - （叔丁氧羰基氨基甲基）-2 - 氧代-1,3 - 恶唑烷-3 - 基] - 苯基} - 吗啉-3 - 酮（58.7g，0.15mol）在300mL乙醇中升温至55℃，滴加50mL浓盐酸，反应2小时。反应毕，过滤，50mL乙醇洗涤，干燥，得到4 - {4 - [（5S）-5 - （氨基甲基）-2 - 氧代-1,3 - 恶唑烷-3 - 基] - 苯基} - 吗啉-3 - 酮盐酸盐（41.8g），产率85.0%，纯度99%。
[0069] f. 5- 氯-N-(((5S)-2- 氧代-3-(4-(3- 氧代吗啉-4- 基) 苯基)-1,3- 恶唑烷-5- 基) 甲基) 噻吩-2- 甲酰胺（利伐沙班）的制备
[0070] 在1000mL反应瓶中，将4 - {4 - [（5S）-5 - （氨基甲基）-2 - 氧代-1,3 - 恶唑烷-3 - 基] - 苯基} - 吗啉-3 - 酮盐酸盐（41.8g，0.13mol）在400mL丙酮中降温至15℃，加入150mL20%的碳酸钾溶液，搅拌15分钟，在10-15℃滴加30mL5- 氯噻吩-2- 羰基氯（29.0g，0.16mol）的丙酮溶液，滴毕，保温搅拌2 小时后，过滤，滤饼依次用水和丙酮洗涤后干燥，得到利伐沙班产物47.2g（收率：85%，纯度：99.9%，光学纯度：99.9%）。
[0071] 1HNMR（DMSO）：δ3.607（t,2H）, 3.70（t,2H）, 3.851（dd,1H）, 3.967（t,2H）,4.190（m,3H）, 4.835（m,1H）, 7.190（d,1H）, 7.402（d,2H）, 7.557（d,2H）,7.687（d，1H），8.975（t，1H）
[0072] 利伐沙班的HPLC 纯度图谱和光学纯度图谱分别见图2 和图3。
[0073] 上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受实施例的限制，其它任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、组合、替代、简化均应为等效替换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
