一种合成5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的方法

摘要

本发明公开了一种合成5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的方法，该方法包括合成LDA、合成中间体一、合成中间体二、合成5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶成品以及后续提纯处理。本发明的有益效果为：该合成方法使用的原料便宜易得，能大大减少生产成本，且原料配比合理，步骤简短，条件温和，安全可靠，得到的目标产品纯度较高，特别适合工业化生产。

权利要求

1.一种合成5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：a）将二异丙胺与正丁基锂在THF溶剂和氮气保护的条件下低温反应，得到LDA，二异丙胺与正丁基锂的摩尔比不小于1.2:1；

b）将LDA、2-氟-5-溴吡啶与甲酸乙酯在THF溶剂中反应，得到含中间体一的THF溶液，2-氟-5-溴吡啶与甲酸乙酯的摩尔比为1:1-1:2；

c）将上述含中间体一的THF溶液与水合肼在40-45℃的温度下充分反应，加无水乙醇带水，然后经减压浓缩、无水乙醚打浆处理得到中间体二；

d）在氮气的保护下，将中间体二与氰化锌在DMF溶剂中搅拌均匀，加入4-三苯基膦钯进行反应，温度控制在75-85℃，反应9-11小时后降温、过滤、萃取、浓缩得到固体粗品；

e)将步骤d)中所得固体粗品用体积比为1:1的甲醇和氯仿混合液打浆洗涤、过滤、烘干得二次粗品；

f）将上述二次粗品用质量浓度为1％的氯化氢醇类溶剂进行重结晶，得到纯度为98％以上的5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶成品；其中，所述氯化氢醇类溶剂为氯化氢甲醇溶剂、氯化氢异丙醇溶剂或氯化氢乙醇溶剂中的一种或多种。

说明书

一种合成5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种合成5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的方法。

背景技术

[0002] 5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶是某些治疗癌症药物的关健中间体。近年来，由于生活环境的日益恶化，食品卫生等问题影响，癌症的得病率越来越高，因此对治疗癌症的药物需求量增大，对治疗癌症药物的关键中间体的研究也越来越重视。

[0003] 目前合成5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的方法，在合成中间体一时采用乙酸乙酯提取浓缩后再参与下步反应，步骤较为繁琐，同时中间体一在受热浓缩条件下不稳定，极易产生杂质；在合成中间体二时采用将中间体一、无水肼在乙醇中直接环合，而无水肼是一种有毒、易燃液体，使产品在运输和生产中的安全性得不到很好保证；且以中间体二为原料合成的目标产品在常规溶剂中不易溶解，使目标产品存在难以提纯、收率低、合成成本较高等缺点。

[0004] 因此，急需一种改进的技术来解决现有技术中存在的问题。

发明内容

[0005] 本发明所要解决的技术问题是提供一种合成5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的方法，该合成方法使用的原料便宜易得，能大大减少生产成本，且步骤简短，条件温和，安全可靠，特别适合工业化生产。

[0006] 为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：

[0007] 一种合成5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的方法，该方法包括以下步骤：

[0008] a）将二异丙胺与正丁基锂在THF溶剂和氮气保护的条件下低温反应，得到LDA，二异丙胺与正丁基锂的摩尔比不小于1.2:1；

[0009] b）将LDA、2-氟-5-溴吡啶与甲酸乙酯在THF溶剂中反应，得到含中间体一的THF溶液，2-氟-5-溴吡啶与甲酸乙酯的摩尔比为1:1-1:2；

[0010] c）将上述含中间体一的THF溶液与水合肼在40-45℃的温度下充分反应，加无水乙醇带水，然后经减压浓缩、无水乙醚打浆处理得到中间体二；

[0011] d）在氮气的保护下，将中间体二与氰化锌在DMF溶剂中搅拌均匀，加入4-三苯基膦钯进行反应，温度控制在75-85℃，反应9-11小时后降温、过滤、萃取、浓缩得到固体粗品；

[0012] e)将步骤d)中所得固体粗品用体积比为1:1的甲醇和氯仿混合液打浆洗涤、过滤、烘干得二次粗品；

[0013] f）将上述二次粗品用质量浓度为1％的氯化氢醇类溶剂进行重结晶，得到纯度为98％以上的5-氰基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶成品。

[0014] 其中，上述氯化氢醇类溶剂为氯化氢甲醇溶剂、氯化氢异丙醇溶剂或氯化氢乙醇溶剂中的一种或多种。

[0015] 本发明的各反应式如下：

[0016] 合成中间体一：

[0017]

[0018] 合成中间体二：

[0019]

[0020] 合成成品：

[0021]

[0022] 本发明的有益效果为：（1）该方法优化了合成LDA时的原料配比，使得下步产品杂质含量明显降低；（2）中间体一采用THF溶剂提取后不浓缩直接参与下步反应，既简化了合成步骤，又不会因受热浓缩产生杂质，提高了产品的纯度；（3）合成中间体二时，先采用含水的水合肼进行反应，再用乙醇带水法，反复带水，使得产品中水分减少而发生环合，与目前使用无水肼的合成方法相较，大大提高了产品在运输、生产中的安全性；（4）体积比为1:1的甲醇和氯仿混合液打浆除去特定杂质后，再用质量浓度为1％的氯化氢醇类溶剂进行重结晶，进一步提高了产品的纯度。

[0023] 具体实施方式：

[0024] 下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细描述。

[0025] 实施例1

[0026] 50L反应釜中，通氮气，加入2380g二异丙胺、THF溶剂，搅拌均匀；降温至-30℃，滴加1983g正丁基锂，反应0.5h；降温至-65℃，滴加3110g 2-氟-5-溴吡啶与THF的混合溶液，反应2.5h；滴加1308g甲酸乙酯，反应5min，再滴加1630g柠檬酸与THF的混合溶液；HPLC中控反应结束；在0℃的温度下加入8.7L水，搅拌15min；静置分液，水层用THF提取，合并有机相，得含中间体一5-溴-2-氟-3醛基吡啶的THF溶液。

[0027] 50L反应釜中, 加入上述得到的含中间体一的THF溶液、2.8kg水合肼搅拌，升温至45℃，TLC中控至反应完全；将反应液旋蒸浓缩至糊状；加入无水乙醇，补加0.5倍的水合肼，升温至80℃回流反应；补加9L无水乙醇带水两次，反应结束加入活性炭搅拌1h，热滤，滤液减压浓缩得黄色固体；将固体加无水乙醚打浆，离心，干燥得含中间体二
5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的粗品2.35kg，纯度94%，收率75%。

[0028] 实施例2

[0029] 50L反应釜中，通氮气，加入2380g二异丙胺、THF溶剂，搅拌均匀；降温至-30℃，滴加1258g正丁基锂，反应0.5h；降温至-65℃，滴加3110g 2-氟-5-溴吡啶与THF的混合溶液，反应2.5h；滴加1970g甲酸乙酯，反应5min，再滴加1630g柠檬酸与THF的混合溶液；HPLC中控反应结束；在0℃的温度下加入8.7L水，搅拌15min；静置分液，水层用THF提取，合并有机相，得含中间体一5-溴-2-氟-3醛基吡啶的THF溶液。

[0030] 50L反应釜中, 加入上述得到的含中间体一的THF溶液、2.8kg水合肼搅拌，升温至45℃，TLC中控至反应完全；将反应液旋蒸浓缩至糊状；加入无水乙醇，补加0.5倍的水合肼，升温至80℃回流反应；补加9L无水乙醇带水两次，反应结束加入活性炭搅拌1h，热滤，滤液减压浓缩得黄色固体；将固体加无水乙醚打浆，离心，干燥得含中间体二
5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的粗品2.48kg，纯度94%，收率79%。

[0031] 实施例3

[0032] 50L反应釜中，通氮气，加入2380g二异丙胺、THF溶剂，搅拌均匀；降温至-30℃，滴加1161g正丁基锂，反应0.5h；降温至-65℃，滴加3110g 2-氟-5-溴吡啶与THF的混合溶液，反应2.5h；滴加2615g甲酸乙酯，反应5min，再滴加柠檬酸1630g与THF的溶液；HPLC中控反应结束；在0℃的温度下加入8.7L水，搅拌15min；静置分液，水层用THF提取，合并有机相，得含中间体一5-溴-2-氟-3醛基吡啶的THF溶液。

[0033] 50L反应釜中, 加入上述得到的含中间体一的THF溶液、2.8kg水合肼搅拌，升温至45℃，TLC中控至反应完全；将反应液旋蒸浓缩至糊状；加入无水乙醇，补加0.5倍的水合肼，升温至80℃回流反应；补加9L无水乙醇带水两次，反应结束加入活性炭搅拌1h，热滤，滤液减压浓缩得黄色固体；将固体加无水乙醚打浆，离心，干燥得含中间体二
5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的粗品2.51kg，纯度94%，收率80%。

[0034] 实施例4

[0035] 20L反应瓶中，在氮气保护下加入1.25kg中间体二粗品与DMF，搅拌至全溶；加入2倍于中间体二粗品量的氰化锌固体粉末，搅拌0.5h，最后加入0.1倍于中间体二粗品量的
4-三苯基膦钯，升温至85℃反应10h，取样HPLC中控，直至反应结束；降至室温，过滤，滤液加冰水搅拌，加30LEA萃取两次，浓缩得固体粗品；固体粗品用体积比为1:1的甲醇和氯仿混合液打浆洗涤，过滤，烘干，得二次粗品1.25kg，纯度95%，收率70%。

[0036] 实施例5

[0037] 20L反应瓶中，在氮气保护下加入1.25kg 中间体二粗品与DMF，搅拌至全溶；加入3倍于中间体二粗品量的氰化锌固体粉末，搅拌0.5h，最后加入0.1倍于中间体二粗品量的
4-三苯基膦钯，升温至85℃反应10h，取样HPLC中控，直至反应结束；降至室温，过滤，滤液加冰水搅拌，加30LEA萃取两次，浓缩得固体粗品；固体粗品用体积比为1:1的甲醇和氯仿混合液打浆洗涤，过滤，烘干，得二次粗品1.43kg，纯度95%，收率80%。

[0038] 实施例6

[0039] 20L反应瓶中，在氮气保护下加入1.25kg 中间体二粗品与DMF，搅拌至全溶；加入5倍于中间体二粗品量的氰化锌固体粉末，搅拌0.5h，最后加入0.1倍于中间体二粗品量的
4-三苯基膦钯，升温至85℃反应10h，取样HPLC中控，直至反应结束；降至室温，过滤，滤液加冰水搅拌，加30LEA萃取两次，浓缩得固体粗品；固体粗品用体积比为1:1的甲醇和氯仿