一种多奈哌齐的纯化方法

摘要

本发明涉及一种多奈哌齐或其药学上可接受的盐的纯化方法。该方法包括：(1)提供一种溶有多奈哌齐或其药学上可接受的盐的混合液，其中所述混合液中含有疏水性有机溶剂和水；(2)将步骤(1)的混合液用酸或碱调pH值至3～5；(3)分离步骤(2)所得有机相和水相；(4)任选的，将步骤(3)所得水相用疏水性有机溶剂萃取一次或多次；(5)合并步骤(3)和(4)所得有机相；(6)从步骤(5)所得有机相中分离得到纯化的多奈哌齐；(7)任选的，将步骤(6)所得多奈哌齐转化成其药学上可接受的盐。本发明的方法操作简单，最后得到的多奈哌齐纯度和收率都很高，非常适合商业化生产。

权利要求

1.一种纯化式I所示的多奈哌齐或其药学上可接受的盐的方法，其中所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐含有如下式II所示的多奈哌齐羟基杂质：其特征在于，所述方法包括：

(1)提供一种溶有多奈哌齐或其药学上可接受的盐的混合液，其中所述混合液中含有疏水性有机溶剂和水；

(2)将步骤(1)的混合液用酸或碱调pH值至3～5；

(3)分离步骤(2)所得有机相和水相；

(4)任选的，将步骤(3)所得水相用疏水性有机溶剂萃取一次或多次；

(5)合并步骤(3)和(4)所得有机相；

(6)从步骤(5)所得有机相中分离得到纯化的多奈哌齐；

(7)任选的，将步骤(6)所得多奈哌齐转化成其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述的疏水性有机溶剂选自二氯甲烷，乙酸乙酯，氯仿，或它们的混合物。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述的水与疏水性有机溶剂的体积比为1/2～2：1。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述的水与疏水性有机溶剂的体积比为2/3～1：1。

5.根据权利要求1或2任一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述的酸为强酸，选自盐酸或硫酸。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的酸为盐酸。

7.根据权利要求1或2任一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述的碱为强碱，选自氢氧化钠或氢氧化钾。

8.根据权利要求1或2任一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述的pH值为4～

5。

9.根据权利要求1或2任一项所述的方法，其特征在于，步骤(4)所述的疏水性有机溶剂选自二氯甲烷，乙酸乙酯，氯仿，或它们的混合物。

10.根据权利要求1或2任一项所述的方法，其特征在于，所述多奈哌齐药学上可接受的盐选自多奈哌齐盐酸盐。

说明书

一种多奈哌齐的纯化方法

【技术领域】

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种多奈哌齐的纯化方法。【背景技术】

[0002] 盐酸多奈哌齐是由日本卫材制药株式会社研发的第二代胆碱酯酶(ChE)抑制剂。该产品于1996年11月获得美国FDA的特许批准用于临床，商品名为“Aricept”，并于1997年首先在美国上市，随后在全球50多个国家和地区上市，是目前全球抗老年痴呆症药物市场的领军品种，多奈哌齐的结构式如下：

[0003]

[0004] 目前，多奈哌齐的合成工艺有很多，其中化合物(III)是合成多奈哌齐的关键中间体：

[0005]

[0006] 中国药学杂志2005年9月第40卷第18期，盛荣、胡永洲在《多奈哌齐的合成研究》一文中，公开了5，6-二甲氧基-1-茚满酮(V)与1-苄基-4-哌啶甲醛(IV)在氢氧化钠存在下，甲醇做溶剂，室温下反应制备化合物(III)的方法：

[0007]

[0008] 经过多次实验发现，按照这种方法合成，得不到纯的化合物(III)，该反应过程中生成了一种多奈哌齐羟基杂质(II)：

[0009]

[0010] 其含量达到10-20％。由于该杂质(II)与化合物(III)以及多奈哌齐结构相似，因此很难通过重结晶的方法去除。

[0011] 中国专利CN200810212668.7公开了一种精制化合物(III)的方法：

[0012]

[0013] 该方法包括在无机碱的存在下，将化合物(III)粗品在C6-C12的芳烃溶剂中加热反应，使多奈哌齐羟基杂质(II)转变为化合物(III)：

[0014]

[0015] 但该方法需要在较高温度下进行反应，而且还使用到对人体伤害较大的芳烃溶剂，不适合商业化生产。

[0016] WO2007108011A中公开了一种去除多奈哌齐羟基杂质(II)的方法，[0017]

[0018] 包括：在磺酸酯和有机碱的存在下，在一定溶剂中将多奈哌齐羟基杂质(II)转变成化合物(III)：

[0019]

[0020] 该方法中使用到混合溶剂甲磺酰氯和三乙胺，而甲磺酰氯具有较强的催泪性和刺激性，毒性较高，不仅对环境有危害，给三废治理增加难度，而且不利于商业化操作。

[0021] 现有技术公开的多奈哌齐羟基杂质(II)的去除方法虽然在很大程度上可以降低成品中多奈哌齐羟基杂质(II)的含量，但经这些方法处理后制备得到的多奈哌齐产品中仍然会残留一定量的多奈哌齐羟基杂质(II)，使得多奈哌齐产品质量很难符合各国药典标准。由于多奈哌齐羟基杂质(II)与多奈哌齐结构非常相似，而现有技术中关于多奈哌齐产品中该羟基杂质(II)的去除方法鲜有报道，因此，急需一种操作简单，条件温和，环保，易于商业化的方法去除多奈哌齐产品中的多奈哌齐羟基杂质(II)。【发明内容】

[0022] 本发明的目的在于提供了一种多奈哌齐或其药学上可接受的盐的纯化方法，所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐含有如下式(II)所示的多奈哌齐羟基杂质：

[0023]

[0024] 该方法操作简单，反应条件温和，非常适合商业化生产。

[0025] 本发明的具体方案如下：

[0026] 一种纯化式(I)所示的多奈哌齐或其药学上可接受的盐的方法，[0027]

[0028] 其中所述多奈哌齐或其药学上可接受的盐含有如式(II)所示的多奈哌齐羟基杂质：

[0029]

[0030] 所述方法包括：

[0031] (1)提供一种溶有多奈哌齐或其药学上可接受的盐的混合液，其中所述混合液中含有疏水性有机溶剂和水；

[0032] (2)将步骤(1)的混合液用酸或碱调pH值至3～5；

[0033] (3)分离步骤(2)所得有机相和水相；

[0034] (4)任选的，将步骤(3)所得水相用疏水性有机溶剂萃取一次或多次；

[0035] (5)合并步骤(3)和(4)所得有机相；

[0036] (6)从步骤(5)所得有机相中分离得到纯化的多奈哌齐；

[0037] (7)任选的，将步骤(6)所得多奈哌齐转化成其药学上可接受的盐。

[0038] 其中，步骤(1)所述的疏水性有机溶剂选自二氯甲烷，乙酸乙酯，氯仿，或它们的混合物。

[0039] 其中，步骤(1)的混合液中，水与疏水性有机溶剂的体积比没有特别的限制，只要所述混合液能够形成水相和有机相的两相体系即可，优选的，水与疏水性有机溶剂的体积比为1/2～2：1，更优选为2/3～1：1。

[0040] 其中，步骤(2)所述的酸为强酸，优选为盐酸或硫酸，更优选为盐酸。

[0041] 其中，步骤(2)所述的碱为强碱，优选为氢氧化钠或氢氧化钾。

[0042] 其中，步骤(2)所述的pH值为4～5。

[0043] 为了提高收率，可以将步骤(3)分离得到的水相用疏水性有机溶剂萃取一次或多次，然后合并有机相。其中，步骤(4)所述的疏水性有机溶剂选自二氯甲烷，乙酸乙酯，氯仿，或它们的混合物。

[0044] 其中，步骤(7)所述多奈哌齐药学上可接受的盐优选为多奈哌齐盐酸盐。

[0045] 由于多奈哌齐羟基杂质(II)与多奈哌齐结构非常相近，很难通过重结晶的方法去除该杂质，本发明通过调整多奈哌齐溶液的pH值，然后采用简单的溶剂萃取的方式，将羟基杂质从成品中分离出去，不需要特别的高温高压等反应，操作简单，分离效果较好，环境污染小，非常适合工业化生产，最后得到的多奈哌齐符合药典标准。【具体实施方案】

[0046] 下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，应用本发明的构思对本发明的制备方法的简单改进都在本发明要求保护的范围内。

[0047] 以下实施例中的试剂均为市售产品，多奈哌齐及其盐酸盐可以按照中国医药工业杂志2005年第36卷第11期，何兵明、邱友春、陈捷、张福利在《盐酸多奈哌齐的合成》中记载的方法制备。

[0048] 实施例1