一种吡啶羧酸类化合物的制备方法

摘要

本发明涉及一种吡啶羧酸类化合物及其制备方法，该化合物为1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸，制备方法如下：(1)吡咯的维尔斯迈尔-哈克反应得到化合物2；(2)和苄基氯反应得到化合物3；(3)向化合物3体系内加入丙二酸及哌啶得到化合物4；(4)化合物4体系内加入氯甲酸乙酯和叠氮钠水溶液得到化合物5；(5)化合物5在三丁胺的二苯醚溶液中回流得到化合物6；(6)将化合物6溶于POCl3后，体系回流得到化合物7；(7)利用叔丁醇钾将化合物7脱去苄基得到化合物8；(8)利用化合物8用Boc保护得到化合物9；(9)对化合物9进行插羰反应得到化合物10；(10)碱性水解化合物10得到最终产物化合物11。

权利要求

1.一种吡啶羧酸类化合物的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：(1)化合物1吡咯的维尔斯迈尔-哈克反应得到化合物2；

(2)用化合物2和苄基氯反应得到化合物3；

(3)向化合物3体系内加入丙二酸及哌啶得到化合物4；

(4)化合物4体系内加入氯甲酸乙酯和叠氮钠水溶液得到化合物5；

(5)化合物5在三丁胺的二苯醚溶液中回流得到化合物6；

(6)将化合物6溶于POCl3后，体系回流得到化合物7；

(7)利用叔丁醇钾将化合物7脱去苄基得到化合物8；

(8)利用化合物8用Boc保护得到化合物9；

(9)对化合物9进行插羰反应得到化合物10；

(10)碱性水解化合物10得到最终产物化合物11，其中

说明书

一种吡啶羧酸类化合物的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及中间体化合物生产领域，尤其是一种吡啶羧酸类化合物及其制备方法。

背景技术

[0002] 根据Preparation of fused nitrogen heterocyclic compounds as prostanoid receptor EP1ligands.PCT int.Appl.(2013),WO2013037960A120130321等文献记载，吡啶羧酸类化合物广泛存在于具有生物活性的天然产物和药物分子中，在治疗癌症，心血管和神经系统疾病方面具有巨大的应用价值，以该化合物为中间体合成的衍生物，很多已被证明是能够用来作为激酶的抑制剂来治疗疼痛的生物活性化合物。可见，由于其良好的药理活性及潜在的药用价值，现阶段吡啶羧酸类化合物的合成倍受关注。

发明内容

[0003] 本发明所要解决的技术问题在于提供一种吡啶羧酸类化合物。

[0004] 本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述吡啶羧酸类化合物的制备方法。

[0005] 为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

[0006] 一种吡啶羧酸类化合物，1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸，其结构式为(Ⅰ)所示，

[0007]

[0008] 优选的，上述吡啶羧酸类化合物，1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸为白色固体，其核磁共振氢谱数据为1H-NMR(DMSO；400MHZ)7.29(s,1H)7.83(d,2H)8.22(d,1H)12.40(d,1H)8.425(s,1H)。

[0009] 上述吡啶羧酸类化合物的制备方法，具体步骤如下：

[0010] (1)化合物1吡咯的维尔斯迈尔-哈克反应得到化合物2；

[0011] (2)用化合物2和苄基氯反应得到化合物3；

[0012] (3)向化合物3体系内加入丙二酸及哌啶得到化合物4；

[0013] (4)化合物4体系内加入氯甲酸乙酯和叠氮钠水溶液得到化合物5；

[0014] (5)化合物5在三丁胺的二苯醚溶液中回流得到化合物6；

[0015] (6)将化合物6溶于POCl3后，体系回流得到化合物7；

[0016] (7)利用叔丁醇钾将化合物7脱去苄基得到化合物8；

[0017] (8)利用化合物8用Boc保护得到化合物9；

[0018] (9)对化合物9进行插羰反应得到化合物10；

[0019] (10)碱性水解化合物10得到最终产物化合物11，其中

[0020]

[0021] 优选的，上述吡啶羧酸类化合物的制备方法，所述化合物9作为中间产物，为新化合物。

[0022] 上述吡啶羧酸类化合物的制备方法的具体反应方程式如下：

[0023]

[0024] 本发明的有益效果是：

[0025] 上述吡啶羧酸类化合物的制备方法，是一种原料廉价、合成方法简单的1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸的制备方法。

附图说明

[0026] 图1为1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸的HNMR谱图。

具体实施方式

[0027] 为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合具体实施方式对本发明所述技术方案作进一步的详细说明。

[0028] 实施例1

[0029] 1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸的制备方法，具体步骤如下：

[0030] (1)将1.81kg DMF(二甲基甲酰胺)与2L1,2-二氯乙烷混合均匀后，在5℃的条件下，向体系内缓慢地滴加3.806kg POCl380min滴加完毕后，在5℃的条件下,向体系内再慢慢的滴加化合物1吡咯1.512kg；30min后滴加完毕，体系恢复至室温搅拌反应；2h反应完全后，将体系缓慢地加入到6N氢氧化钠水溶液15L中，调节溶液PH至8，抽滤，向水相中加入DCM(2L*2)萃取，有机层合并，无水硫酸钠干燥后旋干，得化合物2，为棕色油状物粗品2166g。TLC信息：原料Rf＝0.5，产品Rf＝0.4，展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1。

[0031] (2)将1728g化合物2溶于9L DCM后，室温条件下向体系内加入1453gNaOH和3.4ml水溶液及170g四丁基溴化铵；体系降温至0℃后，开始滴加2520g BnCl，1h滴毕，升温至40℃回流，搅拌反应；15h反应完全后，抽滤反应液，加入DCM(2L*2)，萃取，有机层合并，无水硫酸钠干燥后旋干，得化合物3，为棕色油状物粗品5.25kg。TLC信息：原料Rf＝
0.4，产品Rf＝0.5，展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1。

[0032] (3)将4.1Kg化合物3溶于6.15L吡啶后，室温下，向体系内加入3.46kg丙二酸及1.64kg哌啶，升温至120℃回流，搅拌反应；15h反应完全后，浓缩反应液后，向其中加入8L3N盐酸水溶液，调节PH至2，析出固体，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(2L)洗涤，滤液弃之，得化合物4，为粗品棕色固体2.2kg。TLC信息：原料Rf＝0.4，产品Rf＝0.2，展开剂：石油醚：
乙酸乙酯＝5：1。

[0033] (4)将2.2kg化合物4溶于10L丙酮，再加入2.2L TEA(三乙醇胺)，体 系降温至5℃后，向体系内滴加1.58kg氯甲酸乙酯；30min滴毕，滴加完毕后点板，TLC显示原料反应完全后，再向体系内滴加755g叠氮钠3L水溶液，2h滴加完毕，恢复至室温反应；2h反应完全后，将其加入5L碳酸钠水溶液调节PH至8，加入二氯甲烷萃取两次，有机层合并，无水硫酸钠干燥后旋干，得化合物5，为棕色油状物粗品2.4kg。TLC信息：原料Rf＝0.5，产品Rf＝0.7，展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝3:1。

[0034] (5)将2L三丁胺溶于4L二苯醚，体系升温至190℃，再向其中滴加1020g化合物5(少量二氯甲烷)，190℃回流搅拌反应；3h反应完全后，体系降温至60℃，再向体系中加入
5L乙酸乙酯溶液，搅拌30min后，抽滤得黑色固体，滤液弃之，得化合物6，为黑色固体粗品
440克。TLC信息：原料Rf＝0.8，产品Rf＝0.35，展开剂：二氯甲烷：甲醇＝20：1；

[0035] (6)将415g化合物6溶于2L POCl3后，体系控温至120℃回流，搅拌反应；17h反应完全后，浓缩体系，将体系加入水500ml，加入氢氧化钠调节PH至8，加入2L二氯甲烷，抽滤，所得有机层合并，无水硫酸钠干燥后旋干，得粗品295g；粗品过柱得化合物7，为黄色固体159.34g。TLC信息：原料Rf＝0.35，产品Rf＝0.5，展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10：1。

[0036] (7)将168.23g化合物7溶于1.2L THF(四氢呋喃)后，室温下，再依次向体系内加入777.80g叔丁醇钾，541.6g DMSO(二甲基亚砜)，敞口反应；17h反应完全后，将体系加入饱和氯化铵溶液4L，加入4L乙酸乙酯，分液，有机层合并，无水硫酸钠干燥后旋干，得化合物8，为黄色固体粗品127.68g。TLC信息：原料Rf＝0.5，产品Rf＝0.2，展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝3：1。

[0037] (8)室温,将127.68g化合物8溶于1.3L THF后，再依次向体系内加入10.22g DMAP(4-二甲氨基吡啶)及273.95g Boc2O；3h反应完全后，体系浓缩，所得粗产品过硅胶柱(200-300目硅胶)，得化合物9，纯品90.6g，为白色固体(PE出杂品，石油醚：乙酸乙酯＝20：1出产品)。TLC信息：原料Rf＝0.3，产品Rf＝0.7，展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝3：1。八步总产率为6％。

[0038] (9)将33g化合物9溶于660ml甲醇后，再依次将26.4g TEA及0.33gPd(dppf)Cl2,放入反应釜中，用CO置换三次，在1.4MPa，120℃下进行反应；17h反应完全后，抽滤浓缩，得化合物10，为棕色固体粗品44g。TLC信息：原料 Rf＝0.6，产品Rf＝0.2，展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10：1。

[0039] (10)室温下，将44g化合物10溶于440ml甲醇后，加入19.8g NaOH和300ml配成的水溶液，搅拌反应；1h反应完全后，浓缩体系，加入100mL水，抽滤，向水相中加入浓盐酸调节PH至1，析出固体，抽滤，干燥，得最终产品1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸(化合物11)，为白色固体，纯品19g，两步产率为60％。TLC信息：原料Rf＝0.6，产品Rf＝0.2，展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10：1。1H-NMR(DMSO；400MHZ)7.29(s,1H)7.83(d,2H)8.22(d,1H)1
2.40(d,1H)8.425(s,1H)。

[0040] 实施例1所得最终产品1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-羧酸(化合物11)可作为中间体用于下述合成反应：

[0041]

[0042] 合成最终产物的LCMS:Rt＝1.58min；m/z426[M+H]+.生物活性(Trka酶)：(IC50)＝496nM，经确认与Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives as inhibitors of tropomyosin-related kinases and their preparation and use in the treatment of pain(PCT Int.Appl.(2012),WO2012137089A120121011相同。

[0043] 上述参照具体实施方式对该一种吡啶羧酸类化合物及其制备方法进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。