一类含1,3,4-噁二唑啉的吡唑衍生物在制备治疗、防肿瘤疾病药物中的用途转让专利
申请号 : CN201410269505.8
文献号 : CN104000817B
文献日 : 2016-03-23
发明人 : 张磊 , 王京 , 姚其正
申请人 : 遵义医学院
摘要 :
一类含1,3,4-噁二唑啉的吡唑衍生物在制备治疗、防肿瘤疾病药物中的用途，由下述通式（I）表示的或其药学上能接受的盐：，其中R1代表芳香基或5~7元杂环基；R2代表C1~C6直链或支链烷烃、脂肪环基、芳香基或5~7元杂环基；R3代表芳香基或5~7元杂环基；R4代表甲基或乙基；所述的芳香基是苯基、取代苯基、萘基或联苯基；其中所述的取代苯基含1~4个取代基，该取代基取自卤素、羟甲基、C1~C6直链或支链烷烃、硝基、腈基、三氟甲基或C1~C4烷氧基。所述的5~7元杂环基含有1~3个选自氮、硫或氧的杂原子，能被苯基合并，并含有一个或多个选自卤素、硝基、氨基、腈基、三氟甲氧基、三氟甲基和芳香基的取代基。
权利要求 :
1.一类含1,3,4-噁二唑啉的吡唑衍生物在制备治疗、防肿瘤疾病药物中的用途，其特征在于：所述的吡唑衍生物为下述通式（I）表示的或其药学上能接受的盐：其中
R1代表芳香基或5~7元杂环基；
R2代表C1~C6直链或支链烷烃、脂肪环基、芳香基或5~7元杂环基；
R3代表芳香基或5~7元杂环基；
R4代表甲基或乙基；
所述的芳香基是苯基、取代苯基、萘基或联苯基；其中所述的取代苯基含1~4个取代基，该取代基取自卤素、羟甲基、C1~C6直链或支链烷烃、硝基、腈基、三氟甲基或C1~C4烷氧基；
所述的5~7元杂环基含有1~3个选自氮、硫或氧的杂原子，能被苯基合并，并含有一个或多个选自卤素、硝基、氨基、腈基、三氟甲氧基、三氟甲基和芳香基的取代基；
所述的卤素为氟、氯、溴或碘；本通式目标化合物（Ⅰ）的制备方法如下：其中R1、R2、R3和R4的定义同前；
其中a~b代表反应条件：
a：溶剂为乙醇；反应温度为80℃~90℃；
b：反应温度为120℃~170℃。
2.按权利要求1所述的一类含1,3,4-噁二唑啉的吡唑衍生物在制备治疗、防肿瘤疾病药物中的用途，其特征在于：所述的化合物或其药学上能接受的盐，所述的盐为上述通式（I）化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、苯磺酸、氢溴酸、硫酸、乳酸、磷酸、甲磺酸、硝酸或对甲苯磺酸。
说明书 :
一类含1,3,4-噁二唑啉的吡唑衍生物在制备治疗、防肿瘤
疾病药物中的用途
技术领域
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类含1,3,4-噁二唑啉的吡唑衍生物、其制备方法及医药用途，特别是在制备一类含1,3,4-噁二唑啉的吡唑衍生物用于治疗或者预防肿瘤疾病的药物。
背景技术
[0002] 在杂环化学中，1,3,4-噁二唑啉是一类重要的有机化合物，其具有广泛的生物活性，例如：抗肿瘤、抗菌、免疫抑制和单胺氧化酶抑制等。例如，在2001年，雅培制药发表了关于含有1,3,4-噁二唑啉母核的化合物A-105972及其抗肿瘤活性的研究，其中A-105972是通过对超过60,000个化学实体的高通量筛选而得到的活性小分子，对多种肿瘤细胞均有较好的抑制活性，如乳腺癌、中枢神经系统肿瘤、结肠癌、肝癌、肺癌及前列腺肿癌等，还包括一些多药耐药性的肿瘤细胞，IC50值在20-200 nM之间。A-105972对HL-60、HT-1080、MCF-7、HT-29、LNCaP和A549的IC50分别为 17 nM、46 nM、15 nM、8 nM、6 nM和3 nM。对肿瘤细胞分裂周期影响的实验表明，在1 μM的浓度下，A-105972能够有效地阻滞HCT-116、LNCaP和PC-3肿瘤细胞分裂在G2-M期。体内试验说明其还能有效地抑制移植瘤的生长，延长小鼠的生存时间。同位素标记显示，A-105972能够和微管蛋白很好的结合，IC50为3.6 μM。实验还证明，其还能诱导肿瘤细胞凋亡，促进Bcl-2蛋白的磷酸化等（Cancer Res.2001, 61: 1486-1492；J. Med. Chem., 2001, 44: 4416-4430）。此外，近年来吡唑类氮杂环也是抗肿瘤药物研究领域的热点之一，Vujasinovic和Zhao等人报道了以吡唑结构为母核的3-苯基-1-芳香甲基吡唑类化合物，生物活性实验显示，这些吡唑衍生物具有较强的抗肿瘤活性，其抗肿瘤活性的主要机制为促进肿瘤细胞的凋亡或自噬（Bioorg. Med. Chem. 2012, 6: 2101-2110；Eur. J. Med. Chem. 2010, 45: 5792-5799）。
[0003] 利用药物化学领域的药效团骨架拼合等原理，将1,3,4-噁二唑啉与3-苯基-1-芳香甲基吡唑类这两种具有抗肿瘤活性的药效团进行拼合，得到了未见文献报道的含1,3,4-噁二唑啉的吡唑衍生物。
发明内容
[0004] 本发明的目的是公开了一类含1,3,4-噁二唑啉的吡唑衍生物在制备治疗、防肿瘤疾病药物中的用途，一类含1,3,4-噁二唑啉的吡唑衍生物（I）。体外抗增殖测试显示，本发明化合物对人肝癌细胞HepG2具有一定的体外抗增殖活性。因此，本发明的通式（I）化合物，可用于预防和治疗各种细胞异常增殖、形态变化等相关的疾病，尤其是用于治疗或者预防肿瘤疾病的药物。
[0005] 本发明所述的含1,3,4-噁二唑啉的吡唑衍生物的结构通式如下述通式（I）所示：
[0006]
[0007] 其中
[0008] R1代表芳香基或5~7元杂环基；
[0009] R2代表C1~C6直链或支链烷烃、脂肪环基、芳香基或5~7元杂环基；
[0010] R3代表芳香基或5~7元杂环基；
[0011] R4代表甲基或乙基；
[0012] 所述的芳香基是苯基、取代苯基、萘基或联苯基；其中所述的取代苯基含1~4个取代基，该取代基取自卤素、羟甲基、C1~C6直链或支链烷烃、硝基、腈基、三氟甲基或C1~C4烷氧基；
[0013] 所述的5~7元杂环基含有1~3个选自氮、硫或氧的杂原子，能被苯基合并，并含有一个或多个选自卤素、硝基、氨基、腈基、三氟甲氧基、三氟甲基和芳香基的取代基；
[0014] 所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
[0015] 根据本发明，药学上可接受的盐包括通式（I）化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、苯磺酸、氢溴酸、硫酸、乳酸、磷酸、甲磺酸、硝酸或对甲苯磺酸。
[0016] 本发明所述通式（I）表示的化合物的药学上可接受的溶剂合物非限制性地包括通式（I）表示的化合物与水、乙醚、乙醇、正丁醇、异丙醇或丙酮的溶剂合物。
[0017] 本发明所述的药物组合物，其中含有效量本发明化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，剂型可以是普通片剂、缓释片剂、口服液、栓剂、胶囊剂、混悬剂、注射剂、颗粒剂等制剂学上常规的剂型形式。
[0018] 本发明部分化合物是：
[0019] 3-乙酰基-2-(4-乙酰氧基-3,5-二甲氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-1）
[0020] 3-乙酰基-2-(4-氯苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-2）
[0021] 3-乙酰基-2-(3-乙酰氧基-4-甲氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-3）
[0022] 3-乙酰基-2-(4-乙酰氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-4）
[0023] 3-乙酰基-2-(2,4-二氯苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-5）
[0024] 3-乙酰基-2-(4-硝基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-6）
[0025] 3-乙酰基-2-(3-硝基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-7）
[0026] 3-乙酰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-8）
[0027] 3-乙酰基-2-(3-乙酰氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-9）
[0028] 3-乙酰基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-10）
[0029] 3-乙酰基-2-(2-呋喃基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-11）
[0030] 3-乙酰基-2-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-12）
[0031] 本发明通式目标化合物（Ⅰ）的制备方法如下：
[0032]
[0033] 其中R1、R2、R3和R4的定义同前。
[0034] 其中a~b代表反应条件：
[0035] a：溶剂为乙醇；反应温度为80℃~90℃。
[0036] b：反应温度为120℃~170℃。
[0037] 其中，中间体（Ⅱ）的制备可参照文献（J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1999,9:1461-1466；Chin. J. Org. Chem., 2007, 27(12): 1542-1546；Bioorg. Med. Chem.,
2007, 15(22): 6893-6899）报道的方法，以乙酮类化合物（IV）为原料，合成方法如下：
2007, 15(22): 6893-6899）报道的方法，以乙酮类化合物（IV）为原料，合成方法如下：
[0038]
[0039] 药理活性试验证明，本发明的通式（I）化合物能够有效的抑制人肝癌细胞HepG2的增殖。
[0040] 以下是本发明部分化合物的药理活性测试方法及结果：
[0041] MTT法测试体外抗肿瘤活性
[0042] 阳性药：5-氟尿嘧啶（5-FU）和紫杉醇。
[0043] 培养基：DMEM培养基，RPMI-1640培养基
[0044] 实验方法：
[0045] 将处于对数生长期的肿瘤细胞消化、计数、配制成浓度为3～4×104个/mL的细胞3
悬液，96孔细胞培养板中每孔加入100 μL细胞悬液（每孔3～4×10个细胞）；96孔细胞培养板置于37 ℃，5% CO2培养箱中培养24小时；用完全培养基稀释药物至所需浓度，每孔加入100 μL相应的含药培养基，同时设立阴性对照组，阳性对照组；96孔细胞培养板置于
37 ℃，5% CO2培养箱中培养72小时；将96孔板进行MTT染色，λ = 490 nm，测定OD值；每孔加入20 μL MTT（5 mg/mL），在培养箱继续培养4小时；弃去培养基，每孔加入150 μL DMSO溶解，摇床10分钟轻轻地混匀；λ = 490 nm，酶标仪读出每孔的OD值。计算各组别抑制率，抑制率(%) = [(阴性对照组OD值-实验组OD值)/阴性对照组OD值]×100%。用SPSS17.0软件计算出半数抑制浓度（IC50）。
悬液，96孔细胞培养板中每孔加入100 μL细胞悬液（每孔3～4×10个细胞）；96孔细胞培养板置于37 ℃，5% CO2培养箱中培养24小时；用完全培养基稀释药物至所需浓度，每孔加入100 μL相应的含药培养基，同时设立阴性对照组，阳性对照组；96孔细胞培养板置于
37 ℃，5% CO2培养箱中培养72小时；将96孔板进行MTT染色，λ = 490 nm，测定OD值；每孔加入20 μL MTT（5 mg/mL），在培养箱继续培养4小时；弃去培养基，每孔加入150 μL DMSO溶解，摇床10分钟轻轻地混匀；λ = 490 nm，酶标仪读出每孔的OD值。计算各组别抑制率，抑制率(%) = [(阴性对照组OD值-实验组OD值)/阴性对照组OD值]×100%。用SPSS17.0软件计算出半数抑制浓度（IC50）。
[0046] 体外抗肿瘤活性测试结果如下：
[0047] 表1 本发明部分化合物对HepG2细胞的体外抗增殖活性
[0048]
[0049] 结果表明，目标化合物对人肝癌细胞HepG2具有不同程度的体外抑制作用，其中化合物I-1的活性最强，其IC50值为28.04 μM，优于阳性对照药5-FU（37.57 μM），但弱于阳性药紫杉醇（0.0012 μM）。这说明我们设计合成的含1,3,4-噁二唑啉的吡唑衍生物具有一定的抗肿瘤活性，具有进一步研究的价值。
具体实施方式
[0050] 仪器与试剂
[0051] 本发明所制得的含1,3,4-噁二唑的吡唑类化合物（I）的熔点用Mel-TEMP熔点仪测定，温度计未经校正；1H NMR用Bruck AV-300型核磁共振仪测定，所用溶剂为DMSO-d6，内标TMS；红外光谱仪为Nicolet Impact 410型，KBr压片；ESI-MS用HP1100LC/MSD质谱仪测定。
[0052] 下面的实施例用于具体说明本发明物（I）的制备，但本发明并不局限于下列实施例。
[0053] 实施例1
[0054] 3-乙酰基-2-(4-乙酰氧基-3,5-二甲氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-1）的制备：
[0055] 将0.322 g (1 mmol) 1-芳甲基-3-(4-甲氧基苯基)吡唑-5-甲酰肼（II-1）和1 mmol 4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛加入到5 mL乙醇中，加热至回流（80℃~90℃），搅拌反应5 h，TLC检测反应完全后，冷却，抽滤，滤饼用冰乙醇洗涤三次，真空干燥。将上一步得到的固体（III-1）加入到5 mL醋酐中，N2保护下，加热至回流（120℃~170℃），搅拌反应
3 ~ 4 h，TLC检测反应完全后，冷却至室温，倾入冰水混合物中，剧烈搅拌至油状物固化，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，粗品用硅胶柱层析分离得浅黄白色固体3-乙酰基-2-(4-乙酰氧基-3,5-二甲氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉，收率66%。
3 ~ 4 h，TLC检测反应完全后，冷却至室温，倾入冰水混合物中，剧烈搅拌至油状物固化，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，粗品用硅胶柱层析分离得浅黄白色固体3-乙酰基-2-(4-乙酰氧基-3,5-二甲氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉，收率66%。
[0056] m.p.: 141-143 °C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.25 (s, 3H, COCH3),2.29 (s, 3H, COCH3), 3.72 (s, 3H, OCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3),
5.77~5.79 (dd, J = 21.5 Hz, 2H, CH2Ph), 6.79 (s, 2H, ArH), 6.96 (d, J = 8.7 Hz,
2H, ArH), 7.11 (s, 1H, in pyrazole moiety), 7.23~7.36 (m, 6H, ArH), 7.80 (d, +
J = 8.7 Hz, 2H, ArH); ESI-MS m/z: 571.2 [M+H]; IR (KBr, v): 3451, 3126, 2922,
2850, 1767, 1671, 1609, 1469, 1436, 1402, 1364, 1291, 1251, 1201, 1173, 1129, -1
1055, 953 cm 。
5.77~5.79 (dd, J = 21.5 Hz, 2H, CH2Ph), 6.79 (s, 2H, ArH), 6.96 (d, J = 8.7 Hz,
2H, ArH), 7.11 (s, 1H, in pyrazole moiety), 7.23~7.36 (m, 6H, ArH), 7.80 (d, +
J = 8.7 Hz, 2H, ArH); ESI-MS m/z: 571.2 [M+H]; IR (KBr, v): 3451, 3126, 2922,
2850, 1767, 1671, 1609, 1469, 1436, 1402, 1364, 1291, 1251, 1201, 1173, 1129, -1
1055, 953 cm 。
[0057] 实施例2
[0058] 3-乙酰基-2-(4-氯苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-2）的制备 ：
[0059] 用4-氯苯甲醛替代4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛，按实施例1所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例1，得浅黄白色固体3-乙酰基-2-(4-氯苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉，收率75%。
[0060] m.p.: 122-124 °C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.21 (s, 3H, COCH3),3.77 (s, 3H, OCH3), 5.70 (dd, J = 22.7 Hz, 2H, CH2Ph), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH), 7.17 (s, 1H, in pyrazole moiety), 7.23~7.51 (m, 10H, ArH), 7.80 (d, J +
= 8.7 Hz, 2H, ArH); ESI-MS m/z: 487.1 [M+H]; IR (KBr, v): 3446, 3132, 2921,
2851, 2359, 2336, 1667, 1612, 1597, 1542, 1469, 1437, 1405, 1300, 1246, 1182, -1
1088, 1050, 1031, 977 cm 。
= 8.7 Hz, 2H, ArH); ESI-MS m/z: 487.1 [M+H]; IR (KBr, v): 3446, 3132, 2921,
2851, 2359, 2336, 1667, 1612, 1597, 1542, 1469, 1437, 1405, 1300, 1246, 1182, -1
1088, 1050, 1031, 977 cm 。
[0061] 实施例3
[0062] 3-乙酰基-2-(3-乙酰氧基-4-甲氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-3）的制备：
[0063] 用3-羟基-4-甲氧基苯甲醛替代4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛，按实施例1所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例1，得白色固体3-乙酰基-2-(3-乙酰氧基-4-甲氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉，收率72%。
[0064] m.p.: 158-160 °C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.21 (s, 3H, COCH3),2.25 (s, 3H, COCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.78 (s, 3H, OCH3), 5.70~5.83 (dd, J = 25.1 Hz, 2H, CH2Ph), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH), 7.10 (s, 1H, in pyrazole moiety), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H, ArH), 7.24~7.37 (m, 7H, ArH), 7.80 (d, J +
= 8.7 Hz, 2H, ArH); ESI-MS m/z: 541.2 [M+H]; IR (KBr, v): 3486, 3131, 2924,
2851, 2035, 1890, 1763, 1673, 1611, 1516, 1471, 1443, 1403, 1362, 1298, 1273, -1
1250, 1201, 1125, 1051, 1022 cm 。
= 8.7 Hz, 2H, ArH); ESI-MS m/z: 541.2 [M+H]; IR (KBr, v): 3486, 3131, 2924,
2851, 2035, 1890, 1763, 1673, 1611, 1516, 1471, 1443, 1403, 1362, 1298, 1273, -1
1250, 1201, 1125, 1051, 1022 cm 。
[0065] 实施例4
[0066] 3-乙酰基-2-(4-乙酰氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-4）的制备：
[0067] 用4-羟基苯甲醛替代4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛，按实施例1所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例1，得白色固体3-乙酰基-2-(4-乙酰氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉，收率70%。
[0068] m.p.: 128-131 °C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.22 (s, 3H, COCH3),2.27 (s, 3H, COCH3), 3.77 (s, 3H, COCH3), 5.71~5.83 (dd, J = 22.1 Hz, 2H, CH2Ph), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH), 7.17~7.37 (m, 9H, ArH), 7.43 (d, J = 8.4 +
Hz, 2H, ArH), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH); ESI-MS m/z: 511.2 [M+H]; IR (KBr, v): 3492, 3061, 3026, 2923, 2853, 1759, 1669, 1611, 1512, 1470, 1437, 1400, -1
1368, 1302, 1249, 1220, 1167, 1052, 1027, 913 cm 。
Hz, 2H, ArH), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH); ESI-MS m/z: 511.2 [M+H]; IR (KBr, v): 3492, 3061, 3026, 2923, 2853, 1759, 1669, 1611, 1512, 1470, 1437, 1400, -1
1368, 1302, 1249, 1220, 1167, 1052, 1027, 913 cm 。
[0069] 实施例5
[0070] 3-乙酰基-2-(2,4-二氯苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-5）的制备：
[0071] 用2,4-二氯苯甲醛替代4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛，按实施例1所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例1，得白色固体3-乙酰基-2-(2,4-二氯苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉，收率69%。
[0072] m.p.: 149-151 °C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.23 (s, 3H, COCH3),3.77 (s, 3H, OCH3), 5.76 (s, 2H, CH2Ph), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH),
7.21~7.36 (m, 7H, ArH), 7.42~7.51 (m, 2H, ArH), 7.74 (s, 1H, ArH), 7.80 (d, J +
= 8.6 Hz, 2H, ArH); ESI-MS m/z: 521.1 [M+H]; IR (KBr, v): 3421, 3125, 3089,
3072, 3031, 3003, 2938, 2837, 2360, 2342, 1665, 1610, 1589, 1419, 1435, 1404, -1
1351, 1299, 1245, 1175, 1103, 1047, 1030, 976 cm 。
7.21~7.36 (m, 7H, ArH), 7.42~7.51 (m, 2H, ArH), 7.74 (s, 1H, ArH), 7.80 (d, J +
= 8.6 Hz, 2H, ArH); ESI-MS m/z: 521.1 [M+H]; IR (KBr, v): 3421, 3125, 3089,
3072, 3031, 3003, 2938, 2837, 2360, 2342, 1665, 1610, 1589, 1419, 1435, 1404, -1
1351, 1299, 1245, 1175, 1103, 1047, 1030, 976 cm 。
[0073] 实施例6
[0074] 3-乙酰基-2-(4-硝基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-6）的制备：
[0075] 用4-硝基苯甲醛替代4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛，按实施例1所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例1，得黄白色固体3-乙酰基-2-(4-硝基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉，收率72%。
[0076] m.p.: 156-157 °C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.23 (s, 3H, COCH3),3.78 (s, 3H, OCH3), 5.71~5.84 (dd, J = 23.7 Hz, 2H, CH2Ph), 6.96 (d, J = 8.7 Hz,
2H, ArH), 7.25~7.38 (m, 7H, ArH), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH), 7.81 (d, J = +
8.6 Hz, 2H, ArH), 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH); ESI-MS m/z: 498.2 [M+H]; IR (KBr, v): 3423, 3121, 3073, 3030, 3004, 2946, 2837, 1666, 1613, 1531, 1470, -1
1450, 1437, 1396, 1348, 1289, 1249, 1214, 1176, 1111, 1048, 1029, 978 cm 。
2H, ArH), 7.25~7.38 (m, 7H, ArH), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH), 7.81 (d, J = +
8.6 Hz, 2H, ArH), 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH); ESI-MS m/z: 498.2 [M+H]; IR (KBr, v): 3423, 3121, 3073, 3030, 3004, 2946, 2837, 1666, 1613, 1531, 1470, -1
1450, 1437, 1396, 1348, 1289, 1249, 1214, 1176, 1111, 1048, 1029, 978 cm 。
[0077] 实施例7
[0078] 3-乙酰基-2-(3-硝基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-7）的制备：
[0079] 用3-硝基苯甲醛替代4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛，按实施例1所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例1，得淡黄白色固体3-乙酰基-2-(3-硝基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉，收率73%。
[0080] m.p.: 167-168 °C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.23 (s, 3H, COCH3),3.78 (s, 3H, OCH3), 5.71~5.84 (dd, J = 24.4 Hz, 2H, CH2Ph), 6.96 (d, J = 8.6Hz,
2H, Ar H), 7.24~7.35 (m, 7H, ArH), 7.71~7.87 (m, 4H, ArH), 8.29 (d, J = 7.7 Hz, +
2H, ArH); ESI-MS m/z: 498.2 [M+H]; IR (KBr, v): 3493, 3158, 3082, 3002, 2938,
2837, 1734, 1662, 1613, 1526, 1477, 1452, 1436, 1419, 1407, 1351, 1295, 1250, -1
1174, 1051, 1031, 956 cm 。
2H, Ar H), 7.24~7.35 (m, 7H, ArH), 7.71~7.87 (m, 4H, ArH), 8.29 (d, J = 7.7 Hz, +
2H, ArH); ESI-MS m/z: 498.2 [M+H]; IR (KBr, v): 3493, 3158, 3082, 3002, 2938,
2837, 1734, 1662, 1613, 1526, 1477, 1452, 1436, 1419, 1407, 1351, 1295, 1250, -1
1174, 1051, 1031, 956 cm 。
[0081] 实施例8
[0082] 3-乙酰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-8）的制备：
[0083] 用3,4-二甲氧基苯甲醛替代4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛，按实施例1所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例1，得淡黄白色固体3-乙酰基-2-(3,4-二甲氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉，收率68%。
[0084] m.p.: 125-127 °C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.23 (s, 3H, COCH3),3.70 (s, 3H, OCH3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 5.71~5.83 (dd, J =
19.2 Hz, 2H, CH2Ph), 6.90~6.99 (m, 5H, ArH), 7.09 (s, 1H, in pyrazole moiety),
7.23~7.36 (m, 6H, ArH), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH); ESI-MS m/z: 513.3 +
[M+H]; IR (KBr, v): 2998, 2923, 2850, 1734, 1658, 1611, 1510, 1477, 1442, -1
1402, 1368, 1243, 1202, 1178, 1147, 1116, 1051, 1033, 1023, 980 cm 。
19.2 Hz, 2H, CH2Ph), 6.90~6.99 (m, 5H, ArH), 7.09 (s, 1H, in pyrazole moiety),
7.23~7.36 (m, 6H, ArH), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH); ESI-MS m/z: 513.3 +
[M+H]; IR (KBr, v): 2998, 2923, 2850, 1734, 1658, 1611, 1510, 1477, 1442, -1
1402, 1368, 1243, 1202, 1178, 1147, 1116, 1051, 1033, 1023, 980 cm 。
[0085] 实施例9
[0086] 3-乙酰基-2-(3-乙酰氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-9）的制备：
[0087] 用3-羟基苯甲醛替代4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛，按实施例1所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例1，得淡黄色固体3-乙酰基-2-(3-乙酰氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉，收率66%。
[0088] m.p.: 158-159 °C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.22 (s, 3H, COCH3),2.27 (s, 3H, COCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 5.70~5.83 (dd, J = 24.0 Hz, 2H, CH2Ph),
6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.17~7.49 (m, 11H, ArH), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, +
2H, ArH); ESI-MS m/z: 511.3 [M+H]; IR (KBr, v): 3421, 3132, 2923, 2825, 2359,
1760, 1661, 1613, 1471, 1446, 1412, 1365, 1302, 1248, 1212, 1178, 1052, 1026, -1
942 cm 。
6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.17~7.49 (m, 11H, ArH), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, +
2H, ArH); ESI-MS m/z: 511.3 [M+H]; IR (KBr, v): 3421, 3132, 2923, 2825, 2359,
1760, 1661, 1613, 1471, 1446, 1412, 1365, 1302, 1248, 1212, 1178, 1052, 1026, -1
942 cm 。
[0089] 实施例10
[0090] 3-乙酰基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉（I-10）的制备：
[0091] 用3,4,5-三甲氧基苯甲醛替代4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛，按实施例1所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例1，得黄白色固体3-乙酰基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基-吡唑-5-基]噁二唑啉，收率70%。
[0092] m.p.: 160-161 °C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 2.25 (s, 3H, COCH3),3.66 (s, 3H, OCH3), 3.72 (s, 3H, OCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 5.77 (s, 2H, CH2Ph),
6.70 (s, 2H, ArH), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH), 7.07 (s, 1H, in pyrazole moiety), 7.22~7.35 (m, 6H, ArH), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH); ESI-MS m/
6.70 (s, 2H, ArH), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH), 7.07 (s, 1H, in pyrazole moiety), 7.22~7.35 (m, 6H, ArH), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH); ESI-MS m/