苯并双呋喃类化合物及其制备和应用

摘要

本发明公开了一种苯并双呋喃类化合物及其制备和应用，所述苯并双呋喃类化合物的结构如式(IV)或式(V)所示，其中R1为COR3、COOR4、氰基或芳基取代的噁二唑，其中R3为C1-C3的烷基或芳基，R4为C1-C4的烷基；R2为芳基或C1-C6的烷基；所述的芳基未被取代或被下列基团中的一种或多种取代：卤素、C1-C3的烷基。所述苯并双呋喃类化合物的合成路线如下所示。所述的苯并双呋喃类化合物具有良好的单胺氧化酶抑制活性，可用于制备单胺氧化酶抑制剂。

权利要求

1.一种苯并双呋喃类化合物，其结构如式(IV)或式(V)所示：

1 3 4 3 4

R为COR 、COOR、氰基或芳基取代的噁二唑基，其中R为C1-C3的烷基或芳基，R 为C1-C4的烷基；

2

R为芳基或C1-C6的烷基；

所述的芳基各自独立为未被取代或被下列基团中的一种或多种取代的苯基：卤素、C1-C3的烷基。

2.如权利要求1所述的苯并双呋喃类化合物，其特征在于：所述的卤素为F、Cl或Br。

3.如权利要求2所述的苯并双呋喃类化合物，其特征在于：所述的苯并双呋喃类化合物的结构如式(V)所示。

1 3

4.如权利要求3所述的苯并双呋喃类化合物，其特征在于：R 为COR 、氰基或芳基取代3

的噁二唑，其中R为C1-C3的烷基或芳基；

所述的芳基各自独立选自未被取代或被下列基团中的一种或多种取代的苯基：卤素、C1-C3的烷基。

5.如权利要求1所述的苯并双呋喃类化合物，其特征在于：所述的苯并双呋喃类化合物为下列之一：

6.一种制备如权利要求1所述苯并双呋喃类化合物的方法，所述方法包括：

1)在N,N-二甲基甲酰胺中，化合物(I)与化合物(VI-a)或化合物(VI-b)在碳酸钾的作用下于室温搅拌反应3-5小时，反应完全后经分离纯化得到相应的化合物(II-a)或化合物(II-b)；

2)在四氢呋喃中，化合物(II-a)或化合物(II-b)在过氧化氢作用下于室温反应1～

3小时，反应完全后经分离纯化得到化合物(III-a)或化合物(III-b)；

3)在甲苯中，化合物(III-a)或化合物(III-b)在1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的作用下搅拌回流6-10小时，反应完全后经分离纯化得到式(IV)或式(V)所示的苯并双呋喃类化合物；

1 2

式(VI-a)、式(VI-b)、式(II-a)、式(II-b)、式(III-a)、式(III-b)中，R、R的定义同式(IV)或(V)，X为Cl或Br。

7.如权利要求1所述的苯并双呋喃类化合物在制备单胺氧化酶抑制剂中的应用。

8.如权利要求7所述的应用，其特征在于：所述的单胺氧化酶抑制剂为MAO-A抑制剂。

说明书

苯并双呋喃类化合物及其制备和应用

技术领域

[0001] 本发明涉及一种苯并双呋喃类化合物及其制备方法和应用，尤其是在制备单胺氧化酶抑制剂中的应用。

背景技术

[0002] 苯并呋喃，也称为香豆酮、氧茚、β-苯并呋喃，是一类重要的天然有机化合物，很多天然产物都含有苯并呋喃的结构，是大量天然产物和候选药物的核心结构，它们的多种生物活性主要包括激动雌激素受体β亚型(ERβ)、拮抗甲状腺素受体(THR)和H3受体以及抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)等，它们在防治阿尔茨海默病、骨质疏松症、心律失常、帕金森病以及肿瘤等方面发挥重要作用(Yang z.Et al.Tetrahedron Letters,1991,32(18),2061-2064；Flynn,B.L.et al.Org.Lett.,2001,3(5),651-654；Gaisina,I.N.et al.J.Med.Chem.,2009,52(7),1853-1863 ；Fukuyama,Y.et al.Chemical&Pharmaceutical Bulletin,1996,44(7),1418-1420；Ichiro,H.et al.Bioorg Med Chem Lett.,2004,14(13),3411-3414.)。

[0003] 单胺氧化酶(monoamine oxidase，MAO)是生物体内的一种黄素蛋白酶，主要分布在脊椎动物的脑和肝中，对大脑的发育和功能起着重要的作用。当脑内MAO异常时，可致神经系统疾病，从而严重地影响人们的生活水平与质量。

[0004] MAO主要存在于细胞内线粒体外膜上，其作用是对细胞内的单胺类物质进行代谢，通过选择性催化氧化生物体产生的单胺类物质脱氨产生过氧化氢和相应的醛类物质，后者进一步氧化成酸；或使醛转化为醇再代谢。MAO存在MAO-A和MAO-B两种同分异构体，这两种酶的同源性为70％，并且都有一个黄素腺嘌呤二核苷酸(Flavinadeninedinucleotide，FAD)以二硫键与活性中心区域的半胱氨酸残基连接。

[0005] MAO是一种具有多个结合部位的酶，对底物的特异性不高，可使多种单胺氧化脱氨，从而具有调节生物体内胺浓度的功能。研究表明，单胺氧化酶在神经组织中过多，会产生过量的胺代谢产物，而这些产物被认为是引发各类精神疾病的重要原因。这些特性决定单胺氧化酶抑制剂在临床的重要性，单胺氧化酶A抑制剂主要用于治疗神经衰弱等疾病，而单胺氧化酶B抑制剂主要用于治疗帕金森病和阿尔茨海默氏症。

[0006] 单胺氧化酶抑制剂可以分为三代：第一代包括不可逆的非选择性的单胺氧化酶抑制剂；第二代包括不可逆的选择性的单胺氧化酶抑制。第一代和第二代抑制剂应用于临床时常引发心血管等疾病，因此已被弃用。引发副作用的原因通常认为与单胺氧化酶的不可逆性和选择 性有关。第三代是科学家们正在开发的可逆的、选择性高的单胺氧化酶抑制剂，以便将来可以找到安全而广泛应用于临床的单胺氧化酶抑制剂。

[0007] 而苯并呋喃类化合物就是研究的热点结构之一，本发明设计并合成了一类苯并双呋喃类化合物，经单胺氧化酶抑制活性测试，发现其有很好的单胺氧化酶抑制活性。

发明内容

[0008] 本发明的第一个目的在于提供一种新型具有良好单胺氧化酶抑制活性的苯并双呋喃类化合物。

[0009] 本发明的第二个目的是提供一种制备所述苯并双呋喃类化合物的方法。

[0010] 本发明的第三个目的是提供所述苯并双呋喃类化合物在制备单胺氧化酶抑制剂中的应用。

[0011] 下面对本发明为实现上述发明目的所采用的技术方案做具体说明。

[0012] 本发明提供了一种苯并双呋喃类化合物，其结构如式(IV)或式(V)所示：

[0013]1 3 4 3 4

[0014] R为COR 、COOR、氰基或芳基取代的噁二唑基，其中R为C1-C3的烷基或芳基，R为C1-C4的烷基；2

[0015] R为芳基或C1-C6的烷基；

[0016] 所述的芳基未被取代或被下列基团中的一种或多种取代：卤素、C1-C3的烷基。

[0017] 进一步，所述的芳基各自独立为未被取代或被下列基团中的一种或多种取代的苯基：卤素、C1-C3的烷基。

[0018] 进一步，所述的卤素为F、Cl或Br。

[0019] 更进一步，优选的苯并双呋喃类化合物的结构如式(V)所示。1 3 3

[0020] 再更进一步，R为COR 、氰基或芳基取代的噁二唑，其中R为C1-C3的烷基或芳基；

[0021] 所述的芳基各自独立选自未被取代或被下列基团中的一种或多种取代的苯基：卤素、C1-C3的烷基。

[0022] 具体的，所述的苯并双呋喃类化合物优选下列之一：

[0023]

[0024] 本发明还提供了一种制备所述苯并双呋喃类化合物的方法，所述方法包括：

[0025]

[0026] 1)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，化合物(I)与化合物(VI-a)或化合物(VI-b)在碳酸钾的作用下于室温搅拌反应3-5小时，反应完全后经分离纯化得到相应的化合物(II-a)或化合物(II-b)；

[0027] 2)在四氢呋喃中，化合物(II-a)或化合物(II-b)在过氧化氢作用下于室温反应1～3小时，反应完全后经分离纯化得到化合物(III-a)或化合物(III-b)；

[0028] 3)在甲苯中，化合物(III-a)或化合物(III-b)在1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)的作用下搅拌回流6-10小时，反应完全后经分离纯化得到式(IV)或式(V)所示的苯并双呋喃类化合物；

[0029] 式(VI-a)、式(VI-b)、式(II-a)、式(II-b)、式(III-a)、式(III-b)中，R1、R2的定义同式(IV)或(V)，X为Cl或Br。

[0030] 进一步，步骤1)中，化合物I、化合物(VI-a)或化合物(VI-b)、碳酸钾的投料摩尔比为1：1.0～1.5：2.0～2.5。

[0031] 进一步，步骤2)中，过氧化氢以30％水溶液的形式加入，化合物(II-a)或化合物(II-b)与30％过氧化氢的投料摩尔体积比为1mmol：(1～1.5)mL。

[0032] 进一步，步骤3)中，化合物(III-a)或化合物(III-b)与DBU的投料摩尔比为1：1～1.5。

[0033] 本发明提供的苯并双呋喃类化合物具有良好的单胺氧化酶抑制活性，尤其是MAO-A抑制活性，故可用于制备单胺氧化酶(尤其是MAO-A)抑制剂。

[0034] 本发明的有益效果在于提供了一种新的具有良好的单胺氧化酶抑制活性，尤其是MAO-A抑制活性的苯并双呋喃类化合物。

具体实施方式

[0035] 为进一步理解本发明，下列实施例阐述了更详细的细节，但本发明的保护范围并不仅限于此：

[0036] 实施例1苯并双呋喃类化合物Ⅳ-1的合成

[0037]

[0038] (1)、在装有磁力搅拌子、回流冷凝管的圆底烧瓶中投入0.513.5g化合物Ⅰ(1.0mmol)并用10mL DMF溶解，再加入0.346g(2.5mmol，)碳酸钾，室温下反应十分钟后，加入 0.272g(1.5mmol)2-溴丁酸甲酯Ⅵ-a-1，继续搅拌反应5h。TLC检测反应完全后，加入30mL二氯甲烷,再用大量水洗(80mL×5)直至除去DMF，分出有机相，用无水硫酸镁干燥，浓缩，经薄板层析(E/P[乙酸乙酯：石油醚]＝1:5.)分离得到苯并呋喃化合物Ⅱ-a-1，收率75％。

[0039] (2)、将步骤1得到的苯并呋喃化合物Ⅱ-a-1(0.75mmol)溶于20mL四氢呋喃中，再缓慢滴加1mL30％过氧化氢，室温下反应2h。TLC检测反应完全后，抽干四氢呋喃，加入30mL二氯甲烷，用水洗涤(50mL×2)，分出有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，将得到的粗产物Ⅲ-a-1溶于15mL甲苯，再缓慢滴加0.137g(1.2eq×0.75mmol)1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7(DBU)，在搅拌下回流反应8h，TLC检测反应完全后，抽干甲苯，加入30mL二氯甲烷，用饱和食盐水洗涤(80mL×3)，分出有机相，用无水硫酸镁干燥，浓缩，经薄板层析(E/P[乙酸乙酯：石油醚]＝1:5.)分离得到白色固体苯并双呋喃化合物Ⅳ-1，产率为63％，结构表征如下：

[0040] White solid,m.p.:139-141℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89-7.87(m,4H),7.63-7.56(m,3H),7.50-7.45(m,4H),6.56(s,1H),4.91(t,J＝ 5.2Hz,1H),3.65(s,3H),2.48(s,
13
3H),1.78-1.73(m,2H),0.73(t,J＝7.6Hz,3H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.02,192.03,1
70.34,156.48,155.42,151.44,137.66,137.42,132.48,132.35,129.44,127.88,127.83,1
27.75,124.28,120.57,120.54,117.20,100.41,,80.51,51.63,25.67,13.53,8.13.IRνmax-1
(cm ):3420,3057,2972,2949,2879,1755,1664, 1600,1356,1317,1262,1213,1180,1102,1+
084,1001, 956,933,792,737,707,637,550,527,420；MS(ESI)m/z457(M+H).[0041] 实施例2苯并双呋喃类化合物Ⅳ-2的合成

[0042]

[0043] (1)、在装有磁力搅拌子、回流冷凝管的圆底烧瓶中投入0.513.5g化合物Ⅰ(1.0mmol)并用10mL DMF溶解，再加入0.346g(2.0mmol，)碳酸钾，室温下反应十分钟后，加入0.251g(1.2mmol)2-溴-己酸甲酯Ⅵ-a-2，继续搅拌反应4h。TLC检测反应完全后，加入30mL二氯甲烷,再用大量水洗(80mL×5)直至除去DMF，分出有机相，用无水硫酸镁干燥，浓缩，经薄板层析(E/P＝1:5.)分离得到苯并呋喃化合物Ⅱ-a-2，收率70％。

[0044] (2)、将步骤1得到的苯并呋喃化合物Ⅱ-a-2(0.70mmol)溶于20mL四氢呋喃中，再缓慢滴加1mL30％过氧化氢，室温下反应2h。TLC检测反应完全后，抽干四氢呋喃，加入30mL二氯甲烷，用水洗涤(50mL×2)，分出有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，将得到的粗产物Ⅲ-a-2 溶于15mL甲苯，再缓慢滴加0.160g(1.5eq×0.70mmol)DBU，在搅拌下回流反应
10h，TLC检测反应完全后，抽干甲苯，加入30mL二氯甲烷，用饱和食盐水洗涤(80mL×3)，分出有机相，用无水硫酸镁干燥，浓缩，经薄板层析(E/P＝1:5.)分离得到白色固体苯并双呋喃化合物Ⅳ-2，产率为70％，结构表征如下：
1

[0045] H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86-7.85(m,4H),7.61-7.54(m,3H),7.46-7.44(m,4H),6.52(s,1H),4.92(d,J ＝ 4.0Hz,1H),3.63(s,3H),2.46(s,3H),1.69-1.64(m,2H),1.1613
-1.12(m,2H),1.05-1.02(m,2H),0.76(t,J ＝ 6.9Hz,3H)；C NMR(101MHz,CDCl3)δ195.6,192.7,171.1,156.9,156.0,151.8,138.1,137.8,132.9,132.7,130.0,129.9,128.4,12
8.3,128.2,124.6,121.0,117.6,100.7,80.2,52.1,32.6,26.3,22.2,14.1,13.7；IRνmax(-1
cm ):3440,3056,2953,2921,2861,1754,1666, 1598,1448,1329,1265,1209,1133,1099,10+
46,950, 911,792,762,737,706,639,529,456.MS(ESI)m/z485(M+H)

[0046] 实施例3苯并双呋喃类化合物Ⅳ-3的合成

[0047]

[0048] (1)、在装有磁力搅拌子、回流冷凝管的圆底烧瓶中投入0.513.5g化合物Ⅰ(1.0mmol)并用10mL DMF溶解，再加入0.346g(2.0mmol，)碳酸钾，室温下反应十分钟后，加入0.343g(1.3mmol)2-溴-2-(2-氯苯)-乙酸甲酯Ⅵ-a-3，继续搅拌反应5h。TLC检测反应完全后，加入30mL二氯甲烷,再用大量水洗(80mL×5)直至除去DMF，分出有机相，用无水硫酸镁干燥，浓缩，经薄板层析(E/P＝1:5.)分离得到苯并呋喃化合物Ⅱ-a-3，收率74％。

[0049] (2)、将步骤1得到的苯并呋喃化合物Ⅱ-a-3(0.74mmol)溶于20mL四氢呋喃中，再缓慢滴加1mL30％过氧化氢，室温下反应2h。TLC检测反应完全后，抽干四氢呋喃，加入30mL二氯甲烷，用水洗涤(50mL×2)，分出有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，将得到的粗产物Ⅲ-a-3溶于15mL甲苯，再缓慢滴加0.160g(1.5eq×0.74mmol)DBU，在搅拌下回流反应
6h，TLC检测反应完全后，抽干甲苯，加入30mL二氯甲烷，用饱和食盐水洗涤(80mL×3)，分出有机相，用无水硫酸镁干燥，浓缩，经薄板层析(E/P＝1:5.)分离得到浅黄色固体苯并双呋喃化合物Ⅳ-3，产率为66％，结构表征如下：

[0050] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82-7.77(m,4H),7.62(s,1H),7.54–7.30(m,6H),7.27-7.25(m,1H),7.18-7.13(m,1H),7.04-7.01(m,1H),6.89-6.87(m,1H),6.48(d,J ＝13
1.2Hz,1H),6.28(s, 1H),3.55(s,3H),2.40(s,3H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.1,192.6,168.7,157.4,155.8,150.9,138.1,137.5,132.9,132.8,132.7,130.2,129.9,129.7,129.
3,128.8,128.3,128.2,128.0,127.1,125.4,121.8,118.4,100.3,78.6,52.6,14.0；IRνmax-1
(cm ):3444,3055,2963,2246,1652,1598,1473, 1427,1262,1191,1088,1022,942,906,860,844,804, 763,690,583,532,505,419.M.p.63-65℃.

[0051] 实施例4苯并双呋喃类化合物Ⅴ-1的合成

[0052]

[0053] (1)、在装有磁力搅拌子、回流冷凝管的圆底烧瓶中投入0.513.5g化合物Ⅰ(1.0mmol)并将其溶于10mLDMF中，再加入0.276g(2.0mmol)碳酸钾，室温下反应十分钟后，加入0.201g(1.2mmol)溴乙酸乙酯Ⅵ-b-1，后续处理如实施例1步骤1，分离得到白色固体苯并呋喃化合物Ⅱ-b-1，收率为89％。

[0054] (2)、将步骤1得到的苯并呋喃化合物Ⅱ-b-1(0.89mmol)溶于溶于20mL四氢呋喃中，再缓慢滴加1mL30％过氧化氢，室温下反应2h。TLC检测反应完全后，抽干四氢呋喃，加入30mL二氯甲烷，用水洗涤(50mL×2)，分出有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，将得到的粗产物Ⅲ-b-1溶于15mL甲苯，再缓慢滴加0.160g(1.5eq×0.74mmol)DBU，在搅拌下回流反应6h，后续处理如实施例1步骤1，得到白色固体苯并双呋喃化合物Ⅴ-1，产率为70％，结构表征如下：

[0055] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87-7.83(m,2H),7.65(s,1H),7.61-7.58(m,3H),7.48-7.46(m,5H),6.88(s,1H),4.40-4.34(m,2H),2.50(s,2H),1.29(d,J ＝ 6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.7,159.7,157.2,153.5,148.8,140.4,137.8,133.0,130.5,130.
3,130.1,130.0,128.6,,128.2,128.17,122.8,120.8,118.9,115.7,99.6,61.3,29.7,14.1；IRνmax(cm-1):3415,3059,2963,2925,2855,1718,1637, 1493,1372,1353,1297,1222,1172,1143,1101,1025, 967,939,864,801,759,533,483.MS(ESI)m/z425(M+H)+[0056] 实施例5苯并双呋喃类化合物Ⅴ-2的合成

[0057]

[0058] (1)、在装有磁力搅拌子、回流冷凝管的圆底烧瓶中投入0.513.5g化合物Ⅰ(1.0mmol)并将其溶于10mLDMF中，再加入0.276g(2.0mmol)碳酸钾，室温下反应十分钟后，加入0.239g(1.2mmol)溴代苯乙酮Ⅵ-b-2，后续处理如实施例1步骤1，分离得到苯并呋喃化合物Ⅱ-b-2，收率为83％。

[0059] (2)、将步骤1得到的苯并呋喃化合物Ⅱ-b-2(0.83mmol)溶于溶于20mL四氢呋喃中，再缓慢滴加1mL30％过氧化氢，室温下反应2h。TLC检测反应完全后，抽干四氢呋喃，加入30mL二氯甲烷，用水洗涤(50mL×2)，分出有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，将得到的粗产物Ⅲ-b-2溶于15mL甲苯，再缓慢滴加0.164g(1.3eq×0.83mmol)DBU，在搅拌下回流反应8h，后续处理如实施例1步骤1，得到苯并双呋喃化合物Ⅴ-2，产率为61％，结构表征如下：
1

[0060] H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88-7.84(m,4H),7.76(s,1H),7.62-7.59(m,1H),7.413
9-7.44(m,5H),7.35-7.31(m,5H),6.85(s,1H),2.50(s,3H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.6,185.3,157.3,153.7,149.0,147.5,137.9,137.2,133.0,132.6,130.8,130.5,130.1,1
30.0,129.8,128.5,128.4,128.3,128.0,122.6,121.0,119.1,115.7,99.5,14.2；IRνmax(-1
cm ):3453,3124,2921,1634,1596,1470,1445, 1398,1362,1290,1254,1195,1178,1156,11+
15,1068, 1027,977,927,755,743,699,673,423.MS(ESI)m/z457(M+H)

[0061] 实施例6苯并双呋喃类化合物Ⅴ-3的合成

[0062]

[0063] (1)、在装有磁力搅拌子、回流冷凝管的圆底烧瓶中投入0.513.5g化合物Ⅰ(1.0mmol)并将其溶于10mLDMF中，再加入0.346g(2.5mmol)碳酸钾，室温下反应十分钟后，加入0.206g(1.5mmol)溴代丙酮Ⅵ-b-3，后续处理如实施例1步骤1，分离得到苯并呋喃化合物Ⅱ-b-3，收率为83％。

[0064] (2)、将步骤1得到的苯并呋喃化合物Ⅱ-b-3(0.81mmol)溶于溶于20mL四氢呋喃中，再缓慢滴加1mL30％过氧化氢，室温下反应2h。TLC检测反应完全后，抽干四氢呋喃，加入 30mL二氯甲烷，用水洗涤(50mL×2)，分出有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，将得到的粗产物Ⅲ-b-3溶于15mL甲苯，再缓慢滴加0.160g(1.3eq×0.81mmol)DBU，在搅拌下回流反应8h，后续处理如实施例1步骤1，得到苯并双呋喃化合物Ⅴ-3，产率为62％，结构表征如下：

[0065] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85-7.82(m,2H),7.62-7.60(m,2H),7.58-7.56(m,2H),13
7.50-7.44(m,5H),6.85(s,1H),2.49(s,6H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.5,188.8,157.3,153.7,148.2,147.6,137.6,133.0,130.3,130.1,129.8,129.0,128.9,128.5,128.2,123.-1
1,120.8,119.3,115.5,99.4,28.3,14.2.IRνmax(cm )2060,1665,1632,1447,1358,1293,1+
257,1214,1096,935,871,802,762,738,693,607.MS(ESI)m/z395(M+H).

[0066] 实施例7苯并双呋喃类化合物Ⅴ-4的合成

[0067]

[0068] (1)、在装有磁力搅拌子、回流冷凝管的圆底烧瓶中投入0.513.5g化合物Ⅰ(1.0mmol)并将其溶于10mLDMF中，再加入0.346g(2.5mmol)碳酸钾，室温下反应十分钟后，0.106g(1.4mmol)氯乙氰Ⅵ-b-4，继续搅拌反应6h，后续处理如实施例1步骤1，分离得到苯并呋喃化合物Ⅱ-b-4，收率为75％。

[0069] (2)、将步骤1得到的苯并呋喃化合物Ⅱ-b-4(0.75mmol)溶于溶于20mL四氢呋喃中，再缓慢滴加1mL30％过氧化氢，室温下反应2h。TLC检测反应完全后，抽干四氢呋喃，加入30mL二氯甲烷，用水洗涤(50mL×2)，分出有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，将得到的粗产物Ⅲ-b-4溶于15mL甲苯，再缓慢滴加0.171g(1.5eq×0.75mmol)DBU，在搅拌下回流反应6h，后续处理如实施例1步骤1，得到苯并双呋喃化合物Ⅴ-4，产率为65％，结构表征如下：

[0070] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86-7.68(m,5H),7.68-7.52(m,3H),7.48-7.44(m,3H),13
6.79(s,1H),2.50(s,3H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.2,157.8,153.5,149.7,137.8,137.4,133.1,130.0,129.6,129.4,129.0,128.3,128.2,123.5,121.3,118.1,115.1,112.9,10-1
0.5,14.1.IRνmax(cm ):3028,2920,2222,1658,1598,1445,1394,1288,1257,1177,1112,1+
076,762,732,695,.MS(ESI)m/z378(M+H).

[0071] 实施例8并双呋喃类化合物Ⅴ-5的合成

[0072]

[0073] (1)、在装有磁力搅拌子、回流冷凝管的圆底烧瓶中投入0.513.5g化合物Ⅰ(1.0mmol)并将其溶于10mLDMF中，再加入0.346g(2.5mmol)碳酸钾，室温下反应十分钟后，0.41g(1.5mmol)5-(溴甲基)-3-(2-氯苯基)-1,2,4-噁二唑Ⅵ-b-5，继续搅拌反应6h，后续处理如实施例1步骤1，分离得到苯并呋喃化合物Ⅱ-b-5，收率为79％。

[0074] (2)、将步骤1得到的苯并呋喃化合物Ⅱ-b-5(0.79mmol)溶于溶于20mL四氢呋喃中，再缓慢滴加1mL30％过氧化氢，室温下反应2h。TLC检测反应完全后，抽干四氢呋喃，加入30mL二氯甲烷，用水洗涤(50mL×2)，分出有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，将得到的粗产物Ⅲ-b-5溶于15mL甲苯，再缓慢滴加0.156g(1.3eq×0.79mmol)DBU，在搅拌下回流反应8h，后续处理如实施例1步骤1，得到苯并双呋喃化合物Ⅴ-5，产率为72％，结构表征如下：

[0075] Gray-white solid,mp.:226-228 ℃ .1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.0-7.8(m,1H),7.86-7.84(m,2H),7.73-7.70(m,3H),7.59-7.37(m,9H),6.88(s,1H13
),2.50(s,3H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.6,167.9,167.4,157.7,153.7,1
49.7,137.8,136.2,133.7,133.2,132.0,131.9,131.0,129.9,129.4,129.1,
128.8,128.4,127.0,125.7,122.8,121.2,118.7,115.8,99.7,14.4；IRνmax(-1
cm ):3066,2922,1638,1477,1399,1257,1196,908,826,755,747.MS(ESI)m/+ +
z531(M+H),533(M+2+H).

[0076] 实施例9并双呋喃类化合物Ⅴ-6的合成

[0077]

[0078] (1)、在装有磁力搅拌子、回流冷凝管的圆底烧瓶中投入0.513.5g化合物Ⅰ(1.0mmol)并将其溶于10mLDMF中，再加入0.346g(2.5mmol)碳酸钾，室温下反应十分钟后，0.309g(1.2mmol)5-(溴甲基)-3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑Ⅵ-9，继续搅拌反应6h，后续处理如实施例1步骤1，分离得到苯并呋喃化合物Ⅱ-9，收率为77％。

[0079] (2)、将步骤1得到的苯并呋喃化合物Ⅱ-9(0.77mmol)溶于溶于20mL四氢呋喃中， 再缓慢滴加1mL30％过氧化氢，室温下反应2h。TLC检测反应完全后，抽干四氢呋喃，加入30mL二氯甲烷，用水洗涤(50mL×2)，分出有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，将得到的粗产物Ⅲ-9溶于15mL甲苯，再缓慢滴加0.176g(1.5eq×0.77mmol)DBU，在搅拌下回流反应8h，后续处理如实施例1步骤1，得到苯并双呋喃化合物Ⅴ-6，产率为69％，结构表征如下：

[0080] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22-8.19(m,2H),7.75-7.70(m,2H),7.66-7.61(m,3H),7.59-7.36(m,8H),6.90(s,1H),2.52(s,3H) ；IRνmax(cm-1):3030,2961,2870,1638,1477,1401,1256,1197,908,826,798,747.,684.MS(ESI)m/z515(M+H)+；HRMS(ESI):m/z calcd for C32H20FN2O4[M+H]+:515.1407,found:515.1416.[0081] 实施例10：单胺氧化酶抑制活性检测

[0082] (1)样品配制

[0083] 将实施例1～9制备的化合物(Ⅳ-1)～(Ⅳ-1-3)、(Ⅴ-1)～(Ⅴ-6)溶于二甲基亚砜(DMSO)中，分别配成10、50、75、100、150mmol/L浓度梯度的样品液，记为样品1～9。

[0084] (2)苯并双呋喃类化合物(Ⅳ或Ⅴ)对单胺氧化酶-A抑制活性检测方法[0085] 分别向9份装有381μL硼酸缓冲液(pH＝8.4)的EP管中加入10μL(浓度5mg/mL)单胺氧化酶-A(MAO-A)和4μL步骤(1)配制的样品1～9，混合，再将混合物在38℃水浴中反应3h，然后分别再次向上述9份EP管中加入2.5μL式(XI)所示的探针7-(3-氨基丙氧基)-4-甲基香豆素(20mmol/mL)和2.5μL的牛血清蛋白(BSA,浓度60mg/mL)，并将EP管放在38℃水浴中继续反应3h。与其同时需检测未加抑制剂的酶的酶活，即向装有385μL硼酸缓冲液(pH＝8.4)的EP管中加入10μL单胺氧化酶-A(MAO-A)，在38℃水浴中反应3h，再加入2.5μL探针(20mmol/mL)和2.5μL的BSA同样也在38℃水浴中反应
3h。

[0086]

[0087] 最后在每个EP管(微量离心管)中取出100μL加入96孔板中并用全功能荧光分光光度计(λex/λem＝365/460nm)(spectraMax M,美国分子仪器公司)检测样品。根据所测的荧光值计算样品1～9的IC50，化合物(Ⅳ或Ⅴ)对单胺氧化酶-A活性抑制测试结果见表1。

[0088] 化合物的抑制效果用半数抑制浓度(IC50)来表示。IC50是指“反应”被抑制一半时抑制剂的浓度，化合物抑制能力越强，该数值越低。

[0089] IC50可以用以下方法计算：

[0090] 1)检测并计算只加酶与探针缓冲液的平均荧光强度(FM)；

[0091] 2)计算含有不同浓度梯度抑制剂的各组分酶的平均荧光强度(要扣除背景值)；

[0092] 3)根据不同浓度梯度抑制剂的各组分酶的荧光强度做抑制剂的浓度(C)与荧光强度(F)之间关系的直线回归，建立得到方程：F＝aC+b(通过回归直线确定方程系数a和截踞b)；

[0093] 4)根据方程，求F＝1/2FM下的对应的抑制剂浓度，即可求出抑制率为50％时的抑制剂浓度，即为IC50。

[0094] (3)苯并双呋喃类化合物(Ⅳ或Ⅴ)对单胺氧化酶-B抑制活性测试[0095] 将MAO-A换成MAO-B，其他操作同步骤(2)，结果见表1。

[0096] 表1实施例1～9制备的苯并双呋喃类化合物(Ⅳ或Ⅴ)对单胺氧化酶A和B的抑制活性

[0097]