一种双氯芬酸钠盐酸利多卡因的亚微乳冻干制剂、其制备方法及其应用

摘要

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种双氯芬酸钠盐酸利多卡因的亚微乳冻干制剂、其制备方法及其应用。所述的亚微乳冻干制剂由如下原料组分组成：双氯芬酸钠50～100重量份、盐酸利多卡因10～30重量份、注射用水2000～3000重量份、助溶剂30～70重量份、油脂80～120重量份、乳化剂80～120重量份、稳定剂5～15重量份、冻干赋形剂150～250重量份和pH值调节剂适量。本发明的亚微乳冻干制剂不仅克服了普通冻干技术常见的分层、溶液颜色不均一、双氯芬酸钠难以做成稳定的W/O/W型乳剂等技术难题，而且所制得的亚微乳冻干制剂具有较好的稳定性和较好的临床疗效。

权利要求

1.一种双氯芬酸钠盐酸利多卡因的亚微乳冻干制剂，其特征在于，所述的亚微乳冻干制剂由如下原料组分制成：所述的亚微乳冻干制剂的制备方法包括如下步骤：

1)将双氯芬酸钠溶于注射用水，将盐酸利多卡因加助溶剂溶解，再将两者混合并搅拌均匀，形成水相；

2)将油脂、稳定剂和乳化剂混合，搅拌溶解，形成油相；

3)将水相缓慢加入油相中，形成W/O乳状液；

4)将冻干赋形剂溶解于注射用水中，再将上述W/O乳状液缓慢加入，形成W/O/W型初乳；

5)初乳通过pH值调节剂调节pH值至7.0～8.5，再通过高压均质机，制备得到双氯芬酸钠盐酸利多卡因终乳；

6)将所得的终乳过滤后冷冻干燥，即得所述的亚微乳制剂；

其中，所述的稳定剂为油酸或其盐、胆酸或其盐或脱氧胆酸或其盐中的一种或多种；

所述的油脂为油酸乙酯、辛酸癸酸甘油三酯、油酸聚乙二醇甘油酯、中链甘油三酸酯或大豆油中的一种或几种；

所述的乳化剂为聚乙烯醇、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆188、吐温80、胆固醇、甘油、丙二醇或PEG400中的一种或多种；

所述的助溶剂为丙二醇。

2.根据权利要求1所述的亚微乳冻干制剂，其特征在于，所述的亚微乳冻干制剂由如下原料组分制成：

3.根据权利要求1或2所述的亚微乳冻干制剂，其特征在于，所述的油脂为中链甘油三酸酯和/或大豆油。

4.根据权利要求1或2所述的亚微乳冻干制剂，其特征在于，所述的乳化剂为蛋黄卵磷脂和/或吐温80。

5.根据权利要求1或2所述的亚微乳冻干制剂，其特征在于，所述的稳定剂为油酸或其盐。

6.根据权利要求1或2所述的亚微乳冻干制剂，其特征在于，所述的冻干赋形剂为甘露醇、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、蔗糖及药学上可接受的赋形剂中的至少一种。

7.根据权利要求6所述的亚微乳冻干制剂，其特征在于，所述的冻干赋形剂为蔗糖、甘露醇或乳糖。

8.根据权利要求1或2所述的亚微乳冻干制剂，其特征在于，所述的pH值调节剂为氢氧化钠溶液，其用量为调节初乳的pH值至7.5-8.0。

9.根据权利要求1或2或7所述的亚微乳冻干制剂，其特征在于，所述的亚微乳制剂复溶后，平均粒径为100nm～200nm。

10.一种权利要求1～9任意一项所述的亚微乳冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：

1)将双氯芬酸钠溶于注射用水，将盐酸利多卡因加助溶剂溶解，再将两者混合并搅拌均匀，形成水相；

2)将油脂、稳定剂和乳化剂混合，搅拌溶解，形成油相；

3)将水相缓慢加入油相中，形成W/O乳状液；

4)将冻干赋形剂溶解于注射用水中，再将上述W/O乳状液缓慢加入，形成W/O/W型初乳；

5)初乳通过pH值调节剂调节pH值至7.0～8.5，再通过高压均质机，制备得到双氯芬酸钠盐酸利多卡因终乳；

6)将所得的终乳过滤后冷冻干燥，即得所述的亚微乳制剂。

11.一种权利要求1～9任意一项所述的亚微乳冻干制剂在制备治疗骨科疾病引起的疼痛的药物中的应用。

说明书

一种双氯芬酸钠盐酸利多卡因的亚微乳冻干制剂、其制备

方法及其应用

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种双氯芬酸钠盐酸利多卡因的亚微乳冻干制剂、其制备方法及其应用。

背景技术

[0002] 双氯芬酸钠，其化学名称为2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸单钠盐，本品应用于缓解类风湿性关节炎、骨关节炎。各种软组织风湿性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎肌痛及运动后损伤性疼痛等；急性的轻、中度疼痛如手术、创伤、劳损后等的疼痛；原发性痛经、牙痛、头痛等。

[0003] 盐酸利多卡因，为局麻药及抗心律失常药。主要用于浸润麻醉、硬膜外麻醉、表面麻醉(包括在胸腔镜检查或腹腔手术时作粘膜麻醉用)及神经传导阻滞。可用于急性心肌梗塞后室性早搏和室性心动过速，亦可用于洋地黄类中毒、心脏外科手术及心导管引起的室性心律失常。

[0004] 两者合用制成注射剂，可以有效降低病人注射局部疼痛。

[0005] CN1689561A公开了一种含有双氯芬酸盐和利多卡因的冻干粉制剂，其由含有增溶作用的吐温80、调节溶液pH值的药学上可接受的pH调节剂、治疗有效量的双氯芬酸盐和利多卡因的溶液，溶液的pH值大于7.0，经冷冻干燥后制得。该溶液还可含有其他药学上可接受的辅料。本发明的制剂性能稳定，运输方便，贮存周期长，并且不存在使用时因乙醇等有机溶剂造成的不良反应。

[0006] 然而，由于盐酸利多卡因在水中微溶，采用现有的普通冻干技术做成的冻干产品，会出现分层现象，产品溶液的颜色也由于盐酸利多卡因的析出而出现不合格的情况。

[0007] 乳剂是实验室里研究较为深入，临床应用较多，也易于大规模生产的一种剂型。“以泊洛沙姆188为助乳化剂制备双氯芬酸钠亚微乳的研究”【王浩，顾吉晋，等.以泊洛沙姆188为助乳化剂制备双氯芬酸钠亚微乳的研究[J].中国药房，2008，19(25)：1965-1967】以双氯芬酸钠为模型药物，泊洛沙姆188为助乳化剂，采用高压均质-初乳pH调节法制备得到了O/W型双氯芬酸钠亚微乳制剂。

[0008] 国外还有人采用W/O/W型乳剂将抗炎镇痛药双氯芬酸钠包裹进水相内，以减少其注射剂型在高浓度使用时与血管内壁的直接接触，进而降低其对血管内壁的刺激性，但该类型的乳剂存在稳定性问题，在贮存期间双氯芬酸钠会破乳，因而现阶段还不能开发成可以上市的产品。

[0009] 可见，现有技术中存在着双氯芬酸钠难以做成稳定的W/O/W型乳剂的技术难题，而对于如何制备一种稳定性好的双氯芬酸钠的W/O/W型乳剂使其开发成可以上市的产品以及如何将双氯芬酸钠和盐酸利多卡因的复方制剂制成稳定的W/O/W型乳剂现有技术均没有给出任何技术启示，有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

[0010] 本发明的目的在于提供一种双氯芬酸钠盐酸利多卡因的亚微乳冻干制剂，通过油相进行包裹，使双氯芬酸钠和盐酸利多卡因尽量少与空气接触，避免氧化，不仅可以长期贮藏，还能保证产品质量。

[0011] 为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

[0012] 一种双氯芬酸钠盐酸利多卡因的亚微乳冻干制剂，其中，所述的亚微乳冻干制剂由如下原料组分组成：

[0013]

[0014] 优选，所述的亚微乳冻干制剂由如下原料组分组成：

[0015]

[0016] 其中盐酸利多卡因的量以利多卡因计。

[0017] 本发明中，所述的亚微乳冻干制剂为W/O/W型亚微乳冻干制剂。

[0018] 目前，由于双氯芬酸钠的W/O/W型乳剂存在稳定性问题，在贮存期间双氯芬酸钠会破乳，使得该类型的乳剂在制备上存在一定的困难，进而使得该类型的乳剂在现阶段还不能开发成可以上市的产品。

[0019] 因此，对于如何制备一种稳定性好的双氯芬酸钠的W/O/W型乳剂使其开发成可以上市的产品以及如何将双氯芬酸钠和盐酸利多卡因的复方制剂制成稳定的W/O/W型乳剂现有技术均没有给出任何技术启示，本发明经过大量的试验后，惊喜地制得了一种稳定性好的、且含有盐酸利多卡因双氯芬酸钠两种活性成分的W/O/W型亚微乳冻干制剂。

[0020] 经试验表明，本发明的亚微乳冻干制剂不仅具有较好的稳定性，而且具有较好的临床疗效。

[0021] 所述的油脂为油酸乙酯、辛酸癸酸甘油三酯、油酸聚乙二醇甘油酯、中链甘油三酸酯或大豆油中的一种或几种，优选中链甘油三酸酯和/或大豆油。

[0022] 所述的乳化剂为聚乙烯醇、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆188、吐温80、胆固醇、甘油、丙二醇或PEG400中的一种或多种，优选蛋黄卵磷脂和/或吐温80。

[0023] 所述的稳定剂为油酸或其盐、胆酸或其盐或脱氧胆酸或其盐中的一种或多种，更优选油酸或其盐。

[0024] 所述的冻干赋形剂为甘露醇、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、蔗糖及药学上可接受的赋形剂中的至少一种，优选蔗糖、甘露醇或乳糖。

[0025] 所述的助溶剂为丙二醇；所述的pH值调节剂为氢氧化钠。

[0026] 所述的亚微乳冻干制剂复溶后，平均粒径为100nm～200nm。

[0027] 本发明中，将制得的亚微乳冻干制剂加水溶解，用激光散射粒度仪进行检测，结果，平均粒径为50～200nm，符合亚微乳剂型的要求。

[0028] 本发明所提供的双氯芬酸钠盐酸利多卡因亚微乳冻干制剂，进行稳定性试验考察，在高温60℃、高湿90％和光照4500Lx条件下放置10天，各项检测指标均无明显变化，在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速6个月，各项检测指标没有明显变化，在温度25℃、相对湿度60％±10％条件下长期试验24个月，各项检测指标没有明显变化。

[0029] 本发明所提供的双氯芬酸钠盐酸利多卡因亚微乳冻干制剂，进行刺激性、过敏性试验，均符合规定，安全性得到证明。

[0030] 本发明的目的还在于提供所述的亚微乳冻干制剂的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：

[0031] 1)将双氯芬酸钠溶于注射用水，将盐酸利多卡因加助溶剂溶解，再将两者混合并搅拌均匀，形成水相；

[0032] 2)将油脂、稳定剂和乳化剂混合，搅拌溶解，形成油相；

[0033] 3)将水相缓慢加入油相中，形成W/O乳状液；

[0034] 4)将冻干赋形剂溶解于注射用水中，再将上述W/O乳状液加入，形成W/O/W型初乳；

[0035] 5)初乳通过pH值调节剂调节pH值至7.0～8.5，再通过高压均质机，制备得到双氯芬酸钠盐酸利多卡因终乳；

[0036] 6)将所得的终乳过滤后冷冻干燥，即得所述的亚微乳冻干制剂。

[0037] 目前，由于双氯芬酸钠的W/O/W型乳剂存在稳定性问题，使得该类型的乳剂在制备上存在一定的难题，进而限制了双氯芬酸钠和盐酸利多卡因该类型的乳剂的研发，现有技术也未见有双氯芬酸钠和盐酸利多卡因的W/O/W型亚微乳制剂的报道。

[0038] 本发明以双氯芬酸钠和盐酸利多卡因为活性成分，加上油脂、助溶剂、稳定剂、乳化剂、冻干赋形剂等药学上可接受的辅料，采用复乳法将其制备成亚微乳制剂，再进一步冻干制成注射用冻干制剂。不仅有效解决了现有常规冻干技术中的产品颜色不均一，制备工艺出现分层等技术缺陷。更为重要的是，克服了现有技术中双氯芬酸钠难以做成稳定的W/O/W型乳剂的技术难题，采用本发明方法制得的以双氯芬酸钠和盐酸利多卡因为活性成分的W/O/W型亚微乳冻干制剂稳定性好，复溶后物可见的不溶物，不溶性微粒和可见异物检查完全合格。

[0039] 上述制备方法，其中，步骤5)中，所述的通过高压均质机为通过高压均质机3～4次，第一次压力500～600mpa，第二次压力600～800mpa，第三次压力800～1000mpa，第四次压力1000～1200mpa。

[0040] 步骤6)中，所述的过滤为通过0.2μm滤膜过滤除菌。

[0041] 本发明还进一步提供所述的亚微乳冻干制剂在制备治疗骨科疾病引起的疼痛的药物中的应用。

[0042] 与现有技术相比，本发明具有如下优点：

[0043] (1)本发明中双氯芬酸钠和盐酸利多卡因包裹于亚微乳内，大大提高了制剂的稳定性，保证了产品的质量；

[0044] (2)本发明所提供的双氯芬酸钠和盐酸利多卡因的亚微乳冻干制剂，有一定的靶向作用，可以提高药物治疗指数，降低药物毒性和减少药物副作用；

[0045] (3)本发明所提供的双氯芬酸钠和盐酸利多卡因的亚微乳冻干制剂，可以采用常规的工艺设备，可以工业化生产，产品质量稳定；

[0046] (4)本发明所提供的双氯芬酸钠和盐酸利多卡因的亚微乳冻干制剂克服了现有普通冻干技术中常见的分层、溶液颜色不均一等技术难题。

具体实施方式

[0047] 以下通过实施例对本发明进行进一步说明，但不应理解为对本发明的限制。

[0048] 实施例1、制备双氯芬酸钠盐酸利多卡因的亚微乳冻干制剂

[0049] 配方：

[0050]

[0051] 制备方法：

[0052] 1)将75g双氯芬酸钠用100g注射用水溶解，将20g盐酸利多卡因用50g丙二醇溶解，然后将两者混合并搅拌均匀，形成水相；

[0053] 2)在氮气保护下将100g中链甘油三酸酯、10g油酸和100g蛋黄卵磷脂混合，搅拌溶解，形成油相；

[0054] 3)将上述水相缓慢加入油相中，搅拌均匀，形成W/O乳状液；

[0055] 4)将200g蔗糖用2400g注射用水溶解，将上述制备的W/O乳状液加入蔗糖溶液中，用高速分散剪切机，剪切均匀，制成W/O/W型初乳；

[0056] 5)W/O/W型初乳用10％氢氧化钠溶液调节药液的pH值至7.0～8.5，再通过高压均质机3～4次，第一次压力500～600mpa，第二次压力600～800mpa，第三次压力800～1000mpa，第四次压力1000～1200mpa，制成终乳；

[0057] 6)取样检测中间体，合格后，终乳通过0.2μm滤膜过滤除菌，灌装，半加塞，进冻干箱，冷冻干燥，得成品。

[0058] 粒径的测定：

[0059] 取制备的亚微乳冻干制剂加水溶解，加入至300ml水中，用激光散射粒度仪进行检测，结果，平均粒径为110nm，符合静脉注射用制剂的相关要求。

[0060] 实施例2、制备双氯芬酸钠盐酸利多卡因亚微乳冻干制剂

[0061] 配方：

[0062]

[0063]

[0064] 制备方法：

[0065] 1)将75g双氯芬酸钠用100g注射用水溶解，将20g盐酸利多卡因用50g丙二醇溶解，然后将两者混合并搅拌均匀，形成水相；

[0066] 2)在氮气保护下将100g中链甘油三酸酯、10g油酸和100g吐温80混合，搅拌溶解，形成油相；

[0067] 3)将上述水相缓慢加入油相中，搅拌均匀，形成W/O乳状液；

[0068] 4)将200g甘露醇用2400g注射用水溶解，将上述制备的W/O乳状液加入甘露醇溶液中，用高速分散剪切机，剪切均匀，制成W/O/W型初乳；

[0069] 5)W/O/W型初乳用10％氢氧化钠溶液调节药液的pH值至7.0～8.5，再通过高压均质机3～4次，第一次压力500～600mpa，第二次压力600～800mpa，第三次压力800～1000mpa，第四次压力1000～1200mpa，制成终乳；

[0070] 6)取样检测中间体，合格后，终乳通过0.2μm滤膜过滤除菌，灌装，半加塞，进冻干箱，冷冻干燥，得成品。

[0071] 粒径的测定：

[0072] 取制备的亚微乳冻干制剂加水溶解，加入至300ml水中，用激光散射粒度仪进行检测，结果，平均粒径为120nm，符合静脉注射用制剂的相关要求。

[0073] 实施例3、制备双氯芬酸钠盐酸利多卡因亚微乳冻干制剂

[0074] 配方：

[0075]

[0076]

[0077] 制备方法：

[0078] 1)将75g双氯芬酸钠用100g注射用水溶解，将20g盐酸利多卡因用50g丙二醇溶解，然后将两者混合并搅拌均匀，形成水相；

[0079] 2)在氮气保护下将100g大豆油、10g油酸和100g蛋黄卵磷脂混合，搅拌溶解，形成油相；

[0080] 3)将上述水相缓慢加入油相中，搅拌均匀，形成W/O乳状液；

[0081] 4)将200g乳糖用2400g注射用水溶解，将上述制备的形成W/O乳状液加入乳糖溶液中，用高速分散剪切机，剪切均匀，制成W/O/W型初乳；

[0082] 5)W/O/W型初乳用10％氢氧化钠溶液调节药液的pH值至7.0～8.5，再通过高压均质机3～4次，第一次压力500～600mpa，第二次压力600～800mpa，第三次压力800～1000mpa，第四次压力1000～1200mpa，制成终乳；

[0083] 6)取样检测中间体，合格后，终乳通过0.2μm滤膜过滤除菌，灌装，半加塞、进冻干箱，冷冻干燥，得成品。

[0084] 粒径的测定：

[0085] 取制备的亚微乳冻干制剂加水溶解，加入至300ml水中，用激光散射粒度仪进行检测，结果，平均粒径为120nm，符合静脉注射用制剂的相关要求。

[0086] 实施例4、制备双氯芬酸钠盐酸利多卡因亚微乳冻干制剂

[0087] 配方：

[0088]

[0089] 制备方法：

[0090] 1)将50g双氯芬酸钠用100g注射用水溶解，将13g盐酸利多卡因用30g丙二醇溶解，然后将两者混合并搅拌均匀，形成水相；

[0091] 2)在氮气保护下将80g油酸乙酯、5g油酸和80g蛋黄卵磷脂混合，搅拌溶解，形成油相；

[0092] 3)将上述水相缓慢加入油相中，搅拌均匀，形成W/O乳状液；

[0093] 4)将150g葡萄糖用1900g注射用水溶解，将上述制备的形成W/O乳状液加入葡萄糖溶液中，用高速分散剪切机，剪切均匀，制成W/O/W型初乳；

[0094] 5)W/O/W型初乳用10％氢氧化钠溶液调节药液的pH值至7.0，再通过高压均质机3～4次，第一次压力500～600mpa，第二次压力600～800mpa，第三次压力800～1000mpa，第四次压力1000～1200mpa，制成终乳；

[0095] 6)取样检测中间体，合格后，终乳通过0.2μm滤膜过滤除菌，灌装，半加塞，进冻干箱，冷冻干燥，得成品。

[0096] 粒径的测定：

[0097] 取制备的亚微乳冻干制剂加水溶解，加入至300ml水中，用激光散射粒度仪进行检测，结果，平均粒径为120nm，符合静脉注射用制剂的相关要求。

[0098] 实施例5、制备双氯芬酸钠盐酸利多卡因亚微乳冻干制剂

[0099] 配方：

[0100]

[0101] 制备方法：

[0102] 1)将100g双氯芬酸钠用100g注射用水溶解，将30g盐酸利多卡因用70g丙二醇溶解，然后将两者混合并搅拌均匀，形成水相；

[0103] 2)在氮气保护下将120g辛酸癸酸甘油三酯、15g油酸和120gPEG400混合，搅拌溶解，形成油相；

[0104] 3)将上述水相缓慢加入油相中，搅拌均匀，形成W/O乳状液；

[0105] 4)将250g麦芽糖用2900g注射用水溶解，将上述制备的形成W/O乳状液加入麦芽糖溶液中，用高速分散剪切机，剪切均匀，制成W/O/W型初乳；

[0106] 5)W/O/W型初乳用10％氢氧化钠溶液调节药液的pH值至8.5，再通过高压均质机3～4次，第一次压力500～600mpa，第二次压力600～800mpa，第三次压力800～1000mpa，第四次压力1000～1200mpa，制成终乳；

[0107] 6)取样检测中间体，合格后，终乳通过0.2μm滤膜过滤除菌，灌装，半加塞，进冻干箱，冷冻干燥，得成品。

[0108] 粒径的测定：

[0109] 取制备的亚微乳冻干制剂加水溶解，加入至300ml水中，用激光散射粒度仪进行检测，结果，平均粒径为120nm，符合静脉注射用制剂的相关要求。

[0110] 实施例6、制备双氯芬酸钠盐酸利多卡因亚微乳冻干制剂

[0111] 配方：

[0112]

[0113] 制备方法：

[0114] 1)将60g双氯芬酸钠用100g注射用水溶解，将15g盐酸利多卡因用45g丙二醇溶解，然后将两者混合并搅拌均匀，形成水相；

[0115] 2)在氮气保护下将90g油酸聚乙二醇甘油酯、12g油酸和90g丙二醇混合，搅拌溶解，形成油相；

[0116] 3)将上述水相缓慢加入油相中，搅拌均匀，形成W/O乳状液；

[0117] 4)将180g山梨醇用2200g注射用水溶解，将上述制备的形成W/O乳状液加入山梨醇溶液中，用高速分散剪切机，剪切均匀，制成W/O/W型初乳；

[0118] 5)W/O/W型初乳用10％氢氧化钠溶液调节药液的pH值至7.5，再通过高压均质机3～4次，第一次压力500～600mpa，第二次压力600～800mpa，第三次压力800～1000mpa，第四次压力1000～1200mpa，制成终乳；

[0119] 6)取样检测中间体，合格后，终乳通过0.2μm滤膜过滤除菌，灌装，半加塞，进冻干箱，冷冻干燥，得成品。

[0120] 粒径的测定：

[0121] 取制备的亚微乳冻干制剂加水溶解，加入至300ml水中，用激光散射粒度仪进行检测，结果，平均粒径为120nm，符合静脉注射用制剂的相关要求。

[0122] 实施例7、制备双氯芬酸钠盐酸利多卡因亚微乳冻干制剂

[0123] 配方：

[0124]

[0125] 制备方法：

[0126] 1)将80g双氯芬酸钠用100g注射用水溶解，将25g盐酸利多卡因用60g丙二醇溶解，然后将两者混合并搅拌均匀，形成水相；

[0127] 2)在氮气保护下将110g大豆油、14g胆酸和110g甘油混合，搅拌溶解，形成油相；

[0128] 3)将上述水相缓慢加入油相中，搅拌均匀，形成W/O乳状液；

[0129] 4)将230g乳糖用2700g注射用水溶解，将上述制备的形成W/O乳状液加入乳糖溶液中，用高速分散剪切机，剪切均匀，制成W/O/W型初乳；

[0130] 5)W/O/W型初乳用10％氢氧化钠溶液调节药液的pH值至8.0，再通过高压均质机3～4次，第一次压力500～600mpa，第二次压力600～800mpa，第三次压力800～1000mpa，第四次压力1000～1200mpa，制成终乳；

[0131] 6)取样检测中间体，合格后，终乳通过0.2μm滤膜过滤除菌，灌装，半加塞，进冻干箱，冷冻干燥，得成品。

[0132] 粒径的测定：

[0133] 取制备的亚微乳冻干制剂加水溶解，加入至300ml水中，用激光散射粒度仪进行检测，结果，平均粒径为120nm，符合静脉注射用制剂的相关要求。

[0134] 实施例8、制备双氯芬酸钠盐酸利多卡因亚微乳冻干制剂

[0135] 配方：

[0136]

[0137] 制备方法：

[0138] 1)将55g双氯芬酸钠用100g注射用水溶解，将10g盐酸利多卡因用38g丙二醇溶解，然后将两者混合并搅拌均匀，形成水相；

[0139] 2)在氮气保护下将105g大豆油、7g脱氧胆酸和115g胆固醇混合，搅拌溶解，形成油相；

[0140] 3)将上述水相缓慢加入油相中，搅拌均匀，形成W/O乳状液；

[0141] 4)将245g乳糖用2000g注射用水溶解，将上述制备的形成W/O乳状液加入乳糖溶液中，用高速分散剪切机，剪切均匀，制成W/O/W型初乳；

[0142] 5)W/O/W型初乳用10％氢氧化钠溶液调节药液的pH值至7.2，再通过高压均质机3～4次，第一次压力500～600mpa，第二次压力600～800mpa，第三次压力800～1000mpa，第四次压力1000～1200mpa，制成终乳；

[0143] 6)取样检测中间体，合格后，终乳通过0.2μm滤膜过滤除菌，灌装，半加塞，进冻干箱，冷冻干燥，得成品。

[0144] 粒径的测定：

[0145] 取制备的亚微乳冻干制剂加水溶解，加入至300ml水中，用激光散射粒度仪进行检测，结果，平均粒径为120nm，符合静脉注射用制剂的相关要求。

[0146] 实施例9、制备双氯芬酸钠盐酸利多卡因亚微乳冻干制剂

[0147] 配方：

[0148]

[0149] 制备方法：

[0150] 1)将82g双氯芬酸钠用100g注射用水溶解，将26g盐酸利多卡因用68g丙二醇溶解，然后将两者混合并搅拌均匀，形成水相；

[0151] 2)在氮气保护下将98g大豆油、8g油酸和88g聚乙烯醇混合，搅拌溶解，形成油相；

[0152] 3)将上述水相缓慢加入油相中，搅拌均匀，形成W/O乳状液；

[0153] 4)将168g乳糖用2700g注射用水溶解，将上述制备的形成W/O乳状液加入乳糖溶液中，用高速分散剪切机，剪切均匀，制成W/O/W型初乳；

[0154] 5)W/O/W型初乳用10％氢氧化钠溶液调节药液的pH值至8.2，再通过高压均质机3～4次，第一次压力500～600mpa，第二次压力600～800mpa，第三次压力800～1000mpa，第四次压力1000～1200mpa，制成终乳；

[0155] 6)取样检测中间体，合格后，终乳通过0.2μm滤膜过滤除菌，灌装，半加塞，进冻干箱，冷冻干燥，得成品。

[0156] 粒径的测定：

[0157] 取制备的亚微乳冻干制剂加水溶解，加入至300ml水中，用激光散射粒度仪进行检测，结果，平均粒径为120nm，符合静脉注射用制剂的相关要求。

[0158] 实施例10、制备双氯芬酸钠盐酸利多卡因亚微乳冻干制剂

[0159] 配方：

[0160]

[0161]

[0162] 制备方法：

[0163] 1)将78g双氯芬酸钠用100g注射用水溶解，将23g盐酸利多卡因用58g丙二醇溶解，然后将两者混合并搅拌均匀，形成水相；

[0164] 2)在氮气保护下将112g大豆油、9g油酸和92g泊洛沙姆188混合，搅拌溶解，形成油相；

[0165] 3)将上述水相缓慢加入油相中，搅拌均匀，形成W/O乳状液；

[0166] 4)将186g乳糖用2430g注射用水溶解，将上述制备的形成W/O乳状液加入乳糖溶液中，用高速分散剪切机，剪切均匀，制成W/O/W型初乳；

[0167] 5)W/O/W型初乳用10％氢氧化钠溶液调节药液的pH值至7.5，再通过高压均质机3～4次，第一次压力500～600mpa，第二次压力600～800mpa，第三次压力800～1000mpa，第四次压力1000～1200mpa，制成终乳；

[0168] 6)取样检测中间体，合格后，终乳通过0.2μm滤膜过滤除菌，灌装，半加塞，进冻干箱，冷冻干燥，得成品。

[0169] 粒径的测定：

[0170] 取制备的亚微乳冻干制剂加水溶解，加入至300ml水中，用激光散射粒度仪进行检测，结果，平均粒径为120nm，符合静脉注射用制剂的相关要求。

[0171] 试验例1、pH值的选择

[0172] 分别考察6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0共六种pH值条件下制剂稳定性，将按实施例1的处方制备的初乳用适量氢氧化钠溶液调节至不同pH值。将不同pH值初乳样品充氮密封于管制注射剂瓶中，于121℃加热15分钟。取样以380ZLS型粒度/Zeta电位测定仪测定不同处方样品粒径，以考察不同pH值对乳剂稳定性的影响。考察结果见表1：

[0173] 表1、药液的pH考察结果(粒径单位：nm)

[0174]

[0175]

[0176] 激光粒度仪生成的基础粒径分布为光强度分布，通过米氏理论，可以转化为体积分布和数量分布。一般地，体积径能较好体现溶液体系中微纳米粒的均匀性。由粒度测定结果可见，pH6.5及pH9.0样品高温加热后粒度增大，同时外观出现析油现象。其余四种pH值条件下，热处理后粒度变化不大，外观没有明显变化，可见pH值范围为7.0-8.5内分散体系稳定性好。因此，本发明中pH调节剂氢氧化钠溶液的量为调节初乳的pH值至7.0-8.5。

[0177] 试验例2、稳定性试验

[0178] 将本发明制备的样品与上市的双氯芬酸钠盐酸利多卡因冻干粉针剂(陕西博森生物制药股份集团有限公司，批号20110306)在高温60℃、高湿90％和光照4500Lx条件下放置10天进行影响因素试验考察，结果见表2；在高温40℃±2℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表3；在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下24个月，进行长期稳定性考察，检测各项标准的变化情况，结果见表4。

[0179] 表2、影响因素试验结果

[0180]

[0181] 表3、加速试验结果

[0182]

[0183] 表4、长期试验结果

[0184]

[0185]

[0186] 由上述结果发现，加速6月、长期18、24月时，上市品的性状出现颜色不均一、分层现象，检测发现溶液的澄清度与颜色均不符合规定，pH变化较大，有关物质升高明显，含量下降明显；而本发明制备的样品，性状没有明显变化，没有出现样品分层现象，经检测，各项指标均符合规定，pH值、有关物质、含量均无明显变化。说明本发明制备的样品长期贮藏质量稳定性更好。

[0187] 对本发明其它实施例所制得的双氯芬酸钠盐酸利多卡因的亚微乳冻干制剂也进行了上述试验，其获得的结果相似。

[0188] 试验例3、特殊安全性研究

[0189] 肌肉刺激性试验：本发明的样品(本发明实施例1制得)，每支用2ml灭菌注射用水溶解，取健康家兔2只，雌兔无孕，分别在其左右腿股四头肌内以无菌操作法注入1ml，在注射后48小时处死，解剖取出股四头肌，纵向切开，观察注射局部刺激反应并按下表换算相应的反应级，然后算出4块股四头肌反应级的总和。

[0190] 家兔肌肉刺激试验评分表

[0191]反应级 刺激反应
0 无明显变化
1 轻度充血，其范围在0.5×1.0cm以下
2 中度充血，其范围在0.5×1.0cm以上
3 重度充血，伴有肌肉变性
4 出现坏死，有褐色变性
5 出现广泛性坏死

[0192] 试验结果，肉眼观察2只家兔4块股四头肌未见明显变化，反应级为0.病理切片检查：4块股四头肌肌纤维结构正常，纹理清晰，内含大量的肌原纤维，肌原纤维上有明暗相间的横纹。结果表面，本发明的样品，对肌肉无刺激性作用。

[0193] 过敏性试验取健康豚鼠18只，按体重随机分为三组，每组6只。分别注射本发明样品组(本发明实施例1制得)、卵白蛋白阳性对照组及氯化钠注射液阴性对照组。全身过敏反应评分标准及试验结果见下表。

[0194] 全身过敏反应评分标准

[0195]评分 体征
0 无明显反应
1 轻微抓鼻、颤抖或竖毛
2 出现咳嗽，多次抓鼻、颤抖或竖毛
3 多次或连续咳嗽、伴有呼吸困难或痉挛、抽搐
4 痉挛、抽搐、大小便失禁、休克死亡

[0196] 试验结果

[0197]

[0198] 结果表面，本发明样品对受试动物无致敏作用，无过敏性。

[0199] 对本发明其它实施例所制得的双氯芬酸钠盐酸利多卡因的亚微乳冻干制剂也进行了上述试验，其获得的结果相似。

[0200] 试验例4、临床试验

[0201] 1、临床资料

[0202] 1.1入选标准：①临床确诊的骨性关节炎(OA)、骨质疏松症、软组织损伤、颈椎病、腰椎间盘突出症等患者；②年龄23～65岁，男女不限；③愿意受试并签署知情同意书者。

[0203] 1.2排除标准：①试验前4h内用过镇痛药或12h内口服过缓释镇痛药、2周内使用过单胺氧化酶(MAO)抑制剂、3周内已接受免疫抑制剂，氯喹、肾上腺皮质激素局部或全身治疗的患者；②嗜烟酒、呼吸抑制，呼吸道阻塞者；③1～3mo内参加过其他药物试验或使用过对脏器有损害的药物；④心肝肾功及造血系统严重损害者或患有其他严重疾病者；⑤有本观察中任何一种成分相同或类似药物过敏史者；⑥妊娠及哺乳期的妇女、计划近期内剩余的育龄女性；⑦患有神经器质性疾病，精神异常而不能合作者。

[0204] 1.3病例情况：入选患者264例全部为住院或门诊病人，采用简单随机(1:1)单盲对照试验，随机采用SAS软件、信封卡片法，将入选患者按就诊先后顺序分为治疗组(132例)和对照组(132例)。其中，治疗组男83例，女49例，年龄54.3±7岁，体重73.6±10kg，VAS评分5.1276±1.3187，病程3.1±2.4年；对照组男81例，女51例，年龄53.3±7岁，体重72.6±10kg，VAS评分5.0986±1.3812，病程3.0±2.3年。两组间在性别、年龄、体重、病程方面比较均无显著性，可比性好。

[0205] 2、方法

[0206] 2.1药物来源

[0207] 治疗药：双氯芬酸钠盐酸利多卡因亚微乳冻干制剂(本发明实施例1制得，规格：双氯芬酸钠75mg、盐酸利多卡因(以利多卡因计)20mg)；

[0208] 对照药：注射用双氯芬酸钠盐酸利多卡因(玉五太：海南双成药业有限公司生产，规格：双氯芬酸钠75mg、盐酸利多卡因(以利多卡因计)20mg，粉针剂)。

[0209] 2.2治疗方案：常规消毒局部皮肤后臀部外上限肌肉注射，1支/1次/d，连续7d，治疗组和对照组每次加注射用水2ml/支。停药后评价疗效。治疗期间不配合使用任何其他治疗措施。

[0210] 2.3观察项目

[0211] 2.3.1安全性观测：血、尿、大便常规化验。肝、肾功能检查。

[0212] 2.3.2疗效性观测：

[0213] 2.3.3镇痛效果指标：疼痛强度采用VAS法，0表示无疼痛，1～3为轻度疼痛，4～6为中度疼痛，7以上为重度疼痛。用药前和用药后1～7d每天由患者记录。

[0214] 2.4统计方法：数据处理应用统计软件SPSS14.0以及广州中医药大学研究生教2
材“简明统计软件”，所有数据用均数标准差 表示。计数资料用X检验，等级资料用Ridit分析，计量资料用t检验，多组间比较用方差分析。

[0215] 3、结果

[0216] 3.1疗效评定标准(参考有关文献：临床疗效评价试验结束时对疗效进行全面评价：无效为临床症状和体征改善＜30％；有效为30％≤临床症状与体征改善＜75％；显效为临床症状与体征改善≥75％。有效与显效两者合计计算总有效率。

[0217] 3.2疗效分析

[0218] 3.2.1两组治疗前后VAS评分比较：见表5。

[0219] 表5、两组治疗前后VAS评分比较

[0220]组别 治疗前 治疗后
治疗组 5.1276±1.3187 1.0081±0.3129
对照组 5.0986±1.3812 1.9842±0.3871