甘草次酸晶C型、其制备方法及其在药物组合物或保健品中的用途

摘要

本发明涉及甘草次酸晶C型、其制备方法及其在药物组合物或保健品中的用途。本发明还涉及甘草次酸晶C型在制备抗炎、抑菌、抗肿瘤、抗病毒、抗过敏、抗溃疡的药物组合物或保健品中的用途。

权利要求

1.一种甘草次酸晶C型，其特征在于，当使用粉末X射线衍射法采用CuKα辐射实验条件分析时，衍射峰的2θ(°)和 衍射峰的相对强度峰高(高度％)和峰面积(面积％)具有如下所示的数值：

2.根据权利要求1所述的甘草次酸晶C型，其特征在于当使用红外光谱分析时，所述甘草次酸晶C型在2943、2910、2875、2096、1699、1680、1655、1624、1538、1510、1456、1385、

1362、1324、1280、1256、1229、1211、1176、1102、1085、1034、992、981、959、948、933、919、

879、868、855、819、757、701、683、672cm-1处具有红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1。

3.根据权利要求1所述的甘草次酸晶C型，其特征在于使用差示扫描量热法分析时，在升温速率为每分钟10℃的DSC图谱中，在81℃±3℃、302℃±3℃处具有2个吸热峰和在178℃±3℃处具有1个放热峰。

4.一种甘草次酸混合晶型，其特征在于，含有任意比例的权利要求1-3任一项所述的甘草次酸晶C型。

5.权利要求1-3任一项所述的甘草次酸晶C型的制备方法，其特征是先使用甲醇单一溶剂在15℃～80℃温度下将甘草次酸原料完全溶解，并经环境温度4℃～80℃、环境湿度10％～75％、常压或真空压力条件下的重结晶制备工艺获得甘草次酸晶C型。

6.权利要求1-3任一项所述的甘草次酸晶C型的制备方法，其特征是先使用甲醇与正己烷、环己烷、水中的任意两种或多种经混合后，在15℃～80℃温度下将甘草次酸原料完全溶解，并经环境温度4℃～80℃、环境湿度10％～75％、常压或真空压力条件下的重结晶制备工艺获得甘草次酸晶C型。

7.一种药物组合物或保健品，其特征在于，含有有效剂量的权利要求1-3任一项所述的甘草次酸晶C型和药学上可接受的载体。

8.一种药物组合物或保健品，其特征在于，含有有效剂量的权利要求4所述的甘草次酸混合晶型和药学上可接受的载体。

9.根据权利要求7或8所述的药物组合物或保健品，其特征在于所述甘草次酸晶C型的每日用剂量为2～1000mg。

10.根据权利要求9所述的药物组合物或保健品，其特征在于所述甘草次酸晶C型的每日用剂量为10-800mg。

11.根据权利要求7或8所述的药物组合物或保健品，其特征在于所述的药物组合物或保健品是片剂、硬胶囊、丸剂、粉针剂、颗粒剂、缓释制剂或控释制剂。

12.权利要求1-3任一项所述的甘草次酸晶C型在制备抗炎、抑菌、抗肿瘤、抗病毒、抗过敏、抗溃疡的药物组合物或保健品中的用途。

说明书

甘草次酸晶C型、其制备方法及其在药物组合物或保健品中的

用途

技术领域

[0001] 本发明涉及一种新的甘草次酸晶C型和其制备方法，还涉及包含其的药物组合物或保健品，以及其在制备抗炎、抑菌、抗肿瘤、抗病毒、抗过敏、抗溃疡的药物组合物或保健品中的用途。

背景技术

[0002] 甘草次酸(Glycyrrhetinic Bcid)的分子结构如下：

[0003]

[0004] 在中国专利CN101899081A中记载了张爱明等发明的“甘草次酸酯类衍生物合成方法以及脱氧甘草次酸酯化合物”，其中涉及甘草次酸的酯类衍生物的制备方法，不涉及甘草次酸化合物。

[0005] 在中国专利CN1563073中记载了范云鸽等发明的“甘草次酸的制备方法”，其中涉及使用甘草酸经酸解得到甘草次酸的制备方法。该专利的甘草次酸化合物制备方法与本专利申请的晶型制备方法不同。

[0006] 在中国专利CN1846705中记载了武汉大学丁虹发明的“甘草酸或甘草次酸在制备治疗炎症性肠病药物中的应用”，其中涉及甘草次酸在制备抗炎药物中的应用，属于甘草次酸的临床应用，不涉及甘草次酸晶型的制备。

[0007] 在中国专利CN101254308中记载了袁直等发明的“甘草次酸－聚乙二醇/壳聚糖肝靶向复合给药系统及制备方法”，其中涉及一种肝靶向复合给药系统。该专利涉及甘草次酸复合物的制备方法，不涉及甘草次酸的晶型制备。

[0008] 在中国专利CN101292952中记载了丁虹等发明的“甘草酸、甘草次酸或其盐或其衍生物温敏凝胶及其制法和应用”，其中涉及甘草次酸或其盐或其衍生物凝胶。该专利涉及甘草次酸复合物的制法，不涉及甘草次酸的晶型制备。

[0009] 在中国专利CN101920017A中记载了汪晴等发明的“用于促进甘草次酸经皮渗透的组合物”，其中涉及用于促进甘草次酸经皮渗透的组合物。该专利涉及甘草次酸复合物的制法，不涉及甘草次酸的晶型制备。

[0010] 在中国专利CN101926815A中记载了周海滨等发明的“一种芍药苷和甘草次酸组合物及其制备方法与应用”，其中涉及了芍药苷和甘草次酸组合物。该专利涉及甘草次酸复合物的制法，不涉及甘草次酸的晶型制备。

[0011] 在中国专利CN101838303A中记载了潘学军等发明的“甘草次酸的制备方法”，其中涉及甘草次酸的精制方法。该专利涉及微波技术制备甘草次酸的方法，不涉及甘草次酸的晶型制备。

[0012] 在中国专利CN101817867A中记载了高颖等发明的“一种甘草次酸的制备方法”，其中涉及甘草次酸的纯化方法。该方法涉及甘草次酸无机盐的去除与脱色方法，与本专利申请的晶型制备方法不同。

发明内容

[0013] 发明要解决的问题

[0014] 本发明的研究目的是：从甘草次酸的晶型固体物质的存在状态进行研究，通过晶型筛选技术、晶型生物活性评价技术，在药物活性成分的原料层面上寻找和发现甘草次酸固体物质的晶型种类与状态特征，并将晶型研究与药效学研究结合，为寻找、发现、开发具有最佳功效的甘草次酸的药用晶型固体物质提供基础科学研究数据；同时，也为从甘草次酸固体晶型原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。

[0015] 用于解决问题的方案

[0016] 本发明提供一种甘草次酸晶C型，其特征在于，当使用粉末X射线衍射法采用CuKα辐射实验条件分析时，衍射峰的2θ(°)和 衍射峰的相对强度峰高(高度％)和峰面积(面积％)具有如下所示的数值：

[0017]

[0018] 根据本发明所述的甘草次酸晶C型，其特征在于当使用红外光谱分析时，所述甘草次酸晶C型在2943、2910、2875、2096、1699、1680、1655、1624、1538、1510、1456、1385、1362、1324、1280、1256、1229、1211、1176、1102、1085、1034、992、981、959、948、933、919、879、868、
855、819、757、701、683、672cm-1处具有红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1。

[0019] 根据本发明所述的甘草次酸晶C型，其特征在于使用差示扫描量热法分析时，在升温速率为每分钟10℃的DSC图谱中，在81℃±3℃、302℃±3℃处具有2个吸热峰和在178℃±3℃处具有1个放热峰。

[0020] 本发明还提供一种甘草次酸混合晶型，其特征在于，含有任意比例的根据上述本发明所述的甘草次酸晶C型。

[0021] 根据本发明所述的甘草次酸晶C型的制备方法，其特征是先使用甲醇单一溶剂在15℃～80℃温度下将甘草次酸原料完全溶解，并经环境温度4℃～80℃、环境湿度10％～
75％、常压或真空压力条件下的重结晶制备工艺获得甘草次酸晶C型。

[0022] 根据本发明所述的甘草次酸晶C型的制备方法，其特征是先使用甲醇与正己烷、环己烷、水中的任意两种或多种经混合后，在15℃～80℃温度下将甘草次酸原料完全溶解，并经环境温度4℃～80℃、环境湿度10％～75％、常压或真空压力条件下的重结晶制备工艺获得甘草次酸晶C型。

[0023] 本发明还提供一种药物组合物或保健品，其特征在于，含有有效剂量的根据本发明所述的甘草次酸晶C型和药学上可接受的载体。

[0024] 根据本发明所述的药物组合物或保健品，其特征在于，含有有效剂量的根据本发明所述的甘草次酸混合晶型和药学上可接受的载体。

[0025] 根据本发明所述的药物组合物或保健品，其特征在于所述甘草次酸晶C型的每日用剂量为2～1000mg，优选10～800mg。

[0026] 根据本发明所述的药物组合物或保健品，其特征在于所述的药物组合物或保健品是片剂、硬胶囊、丸剂、粉针剂、颗粒剂、缓释制剂或控释制剂。

[0027] 根据本发明所述的甘草次酸晶C型在制备抗炎、抑菌、抗肿瘤、抗病毒、抗过敏、抗溃疡的药物组合物或保健品中的用途。

[0028] 发明的效果

[0029] 本发明开发出一种甘草次酸晶C型，并且发现当将该甘草次酸晶C型作为活性成分应用于药物组合物或保健品中时，可以充分保证其在生物体内的吸收特征、有效生物利用度、有效血药浓度、稳定持续的作用时间，从而发挥优良的预防、治疗和保健的作用。

附图说明

[0030] 图1为实施例1中的甘草次酸晶C型晶体的粉末X射线衍射图谱。

[0031] 图2为实施例1中的甘草次酸晶C型晶体的红外吸收光谱图。

[0032] 图3为实施例1中的甘草次酸晶C型晶体的DSC图谱。

[0033] 图4为实施例1中的甘草次酸晶C型晶体口服吸收后在大鼠体内的血药浓度测定。

具体实施方式

[0034] 为更好地描述本发明的技术方案，以下给出本发明的具体实施方案，但本发明并不限于此。

[0035] 本发明提供一种甘草次酸晶C型，其特征在于，当使用粉末X射线衍射法采用CuKα辐射实验条件分析时，衍射峰的2θ(°)和 衍射峰的相对强度峰高(高度％)和峰面积(面积％)具有如下所示的数值：

[0036]

[0037] 根据本发明所述的甘草次酸晶C型，其特征在于当使用红外光谱分析时，所述甘草次酸晶C型在2943、2910、2875、2096、1699、1680、1655、1624、1538、1510、1456、1385、1362、1324、1280、1256、1229、1211、1176、1102、1085、1034、992、981、959、948、933、919、879、868、
855、819、757、701、683、672cm-1处具有红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1。

[0038] 根据本发明所述的甘草次酸晶C型，其特征在于使用差示扫描量热法分析时，在升温速率为每分钟10℃的DSC图谱中，在81℃±3℃、302℃±3℃处具有2个吸热峰和在178℃±3℃处具有1个放热峰。

[0039] 本发明还提供一种甘草次酸混合晶型，其特征在于，含有任意比例的根据上述本发明所述的甘草次酸晶C型。

[0040] 根据本发明所述的甘草次酸晶C型的制备方法，其特征是先使用甲醇单一溶剂在15℃～80℃温度下将甘草次酸原料完全溶解，并经环境温度4℃～80℃、环境湿度10％～
75％、常压或真空压力条件下的重结晶制备工艺获得甘草次酸晶C型。

[0041] 根据本发明所述的甘草次酸晶C型的制备方法，其特征是先使用甲醇与正己烷、环己烷、水中的任意两种或多种经混合后，在15℃～80℃温度下将甘草次酸原料完全溶解，并经环境温度4℃～80℃、环境湿度10％～75％、常压或真空压力条件下的重结晶制备工艺获得甘草次酸晶C型。

[0042] 本发明还提供一种药物组合物或保健品，其特征在于，含有有效剂量的根据本发明所述的甘草次酸晶C型和药学上可接受的载体。

[0043] 根据本发明所述的药物组合物或保健品，其特征在于，含有有效剂量的根据本发明所述的甘草次酸混合晶型和药学上可接受的载体。

[0044] 根据本发明所述的药物组合物或保健品，其特征在于所述甘草次酸晶C型的每日用剂量为2～1000mg，优选10～800mg。

[0045] 根据本发明所述的药物组合物或保健品，其特征在于所述的药物组合物或保健品是片剂、硬胶囊、丸剂、粉针剂、颗粒剂、缓释制剂或控释制剂。

[0046] 根据本发明所述的甘草次酸晶C型在制备抗炎、抑菌、抗肿瘤、抗病毒、抗过敏、抗溃疡的药物组合物或保健品中的用途。

[0047] 实施例

[0048] 实施例1

[0049] 甘草次酸晶C型样品的制备方法1：

[0050] 甘草次酸的晶C型样品制备方法，其特征是使用20ml甲醇溶剂在25℃条件下将500mg甘草次酸原料完全溶解后，置于温度为40℃的真空条件下去除溶剂，制备获得甘草次酸晶C型固体样品，其粉末X射线衍射图谱与图1一致。

[0051] 甘草次酸的晶C型样品的制备方法2：

[0052] 甘草次酸的晶C型样品制备方法，其特征是使用20ml甲醇与20ml正己烷的混合溶剂，在40℃温度条件下将500mg甘草次酸原料完全溶解后，25℃静置析出固体再经真空过滤干燥，制备获得甘草次酸晶C型固体样品，其粉末X射线衍射图谱与图1一致。

[0053] 甘草次酸的晶C型样品的制备方法3：

[0054] 甘草次酸的晶C型样品制备方法，其特征是使用20ml甲醇与40ml环己烷的混合溶剂，在40℃温度条件下将500mg甘草次酸原料完全溶解后，10℃静置析出固体再经真空过滤干燥，制备获得甘草次酸晶C型固体样品，其粉末X射线衍射图谱与图1一致。

[0055] 甘草次酸的晶C型样品的制备方法4：

[0056] 甘草次酸的晶C型样品制备方法，其特征是使用20ml甲醇与10ml水的混合溶剂，在60℃温度条件下将500mg甘草次酸原料完全溶解后，置于温度为60℃的真空条件下去除溶剂，制备获得甘草次酸晶C型固体样品，其粉末X射线衍射图谱与图1一致。

[0057] 实施例2

[0058] 甘草次酸晶C型在大鼠体内吸收特征及血药浓度特征：

[0059] 采用体重230±5g的SD大鼠常规饲养条件饲养，自由饮水，禁食12h后，将实施例1中制备得到的甘草次酸晶C型固体按200mg/kg灌胃给药，于给药前及给药后0.083，0.25，0.5，1，1.5，2，3，4，6，8，12，24(h)，眼眶取血约0.4ml，4,000rpm离心15min，制备血浆。取150μl血浆，加入甲醇200μl，漩涡振荡1min，13400rpm离心15min，吸取上清层，经0.45μm微孔滤膜过滤，取20μl进行HPLC检测，Aligent XDB-C18(150×4.6mm,5μm)，流动相为甲醇：0.4％醋酸水溶液＝90：10，流速：1ml/min，检测波长：254nm。

[0060] 由表1的结果可以看出，口服甘草次酸晶C型固体原料后，血液中可以检测到甘草次酸活性成分，通过胃肠道在15～30分钟快速起效并有24小时保持平台周期的活性作用特征。

[0061] 表1

[0062] 甘草次酸晶C型的血药浓度数据

[0063]

[0064] 实施例3

[0065] 药物片剂的制备：

[0066] 将上述实施例1中制备得到的甘草次酸晶C型与乳糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液而制成软料，将软料过筛制粒，将湿粒烘干，过筛，再加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀，压片，制得如表2所述的各种给药剂量的药物片剂。

[0067] 表2药物片剂的配方

[0068]

[0069] 药物胶囊的制备：

[0070] 将上述实施例1中制备得到的甘草次酸晶C型与乳糖、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液而制成软料，将软料过筛制粒，将湿粒烘干，过筛，再加入硬脂酸镁混合均匀，装入胶囊制得下述各种给药剂量的药物胶囊；或者直接将甘草次酸晶C型与表3中所示的所有辅料混合均匀，过筛后装入胶囊制得下述各种给药剂量的药物胶囊。

[0071] 表3药物胶囊的配方

[0072]

[0073] 实施例4

[0074] 保健品片剂的制备：

[0075] 将上述实施例1中制备得到的甘草次酸晶C型乳糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液而制成软料，将软料过筛制粒，将湿粒烘干，过筛，再加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀，压片，制得下述表4各种给药剂量的保健品片剂。

[0076] 表4保健品片剂的配方

[0077]

[0078] 保健品胶囊的制备：

[0079] 将上述实施例1中制备得到的甘草次酸晶C型与乳糖、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液而制成软料，将软料过筛制粒，将湿粒烘干，过筛，再加入硬脂酸镁混合均匀，装入胶囊制得下述各种给药剂量的保健品胶囊；或者直接将甘草次酸晶C型与表5中所示的所有辅料混合均匀，过筛后装入胶囊制得下述各种给药剂量的保健品胶囊。

[0080] 表5保健品胶囊的配方

[0081]

[0082] 需要说明的问题：本发明涉及的甘草次酸晶C型的药物组合物或保健品在有效成分的给药剂量上受许多因素的影响。这些因素例如有：用于预防和治疗的用途不同而造成每日用药剂量的不同；患病性质与患病严重程度不同而造成每日用药剂量的不同；患者性别、年龄、体表面积的不同；给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每日用药剂量的不同。

[0083] 本发明的甘草次酸晶C型的每日合适剂量范围为0.01-300mg/kg体重，优选为10-100mg/kg体重。使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需求而制定不同的剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。