一种手性胺醇催化剂及其合成与应用

摘要

本发明涉及一类新型的手性胺醇催化剂的合成及其在不对称催化反应中的应用。以廉价易得的天然手性胺醇为起始物，先通过两步方便快捷地合成出目标手性胺醇催化剂。拟将该新型手性胺醇催化剂应用于有机小分子催化的反应中，已在不对称aldol反应中表现出较好的不对称诱导效应。

权利要求

1.一种手性胺醇催化剂，其结构如下之一所示，

2.一种权利要求1所述催化剂的合成方法，其特征在于：此类催化剂的合成通法如下：

(1)合成不同取代基的氮杂环丙烷；

取苯基，苄基，甲基，异丙基或叔丁基取代的手性氨基醇(式1)20mmol，加入2.2当量对硝基苯磺酰氯(式2)和4当量碳酸钾和无水乙腈30mL，在室温搅拌24小时；过滤，减压蒸掉溶剂，柱层析，即得到不同官能团取代的氮杂环丙烷(式3)，收率：45-87％；

(2)合成中间体(式4)

取麻黄碱或伪麻黄碱(式5)5mmol，加入已制得的不同官能团取代的氮杂环丙烷(式3)

5mmol和30mL乙腈，在惰性气体保护回流反应24小时；浓缩后柱层析分离，得到中间体(式

6)，收率：75-90％；

(3)合成目标催化剂

将中间体(式6)4mmol加入到100mL反应瓶中，加入LiOH 1.34g，加入20mL DMF溶解；向其中缓慢加入巯基乙酸0.834mL，室温搅拌4小时，减压蒸去DMF，柱层析分离，即得到目标催化剂；收率：75-85％。

3.一种权利要求1所述的手性胺醇催化剂在不对称Aldol反应中的应用。

说明书

一种手性胺醇催化剂及其合成与应用

技术领域

[0001] 本发明涉及新型手性胺醇催化剂的设计。

[0002] 本发明还涉及上述催化剂的制备方法。

[0003] 本发明还涉及上述催化剂在不对称有机催化反应中的应用。技术背景

[0004] 我小组首先制备得到的胺醇配体，已经成功应用于一系列Cu催化的不对称反应中(文献：(a):JinchengMao,Boshun Wan*,Rongliang Wang,Fan Wu,Shiwei Lu*,Concise Synthesis of Novel Practical Sulfamide-Amine Alcohols for the Enantioselective Addition of Diethylzinc to Aldehydes.The Journal of Organic Chemistry，2004,69,9123-9127.(b)Jincheng Mao,Boshun Wan*,Zhanjin Zhang,Rongliang Wang,Fan Wu,Shiwei Lu*,Reversal of enantioselectivity by adding Ti(OiPr)4:nove sulfamide-amine alcoholligands for the catalyticsymmetric addition of diethylzinc toaldehydes.Journal of Molecular Catalysis A:
Chemical,2005,225,33-37.)在此基础上我们继续开发出的新型胺醇催化剂，应用在小分子不对称催化领域。

发明内容

[0005] 本发明涉及一类新型手性胺醇催化剂的设计合成及其应用

[0006] 已合成出的手性胺醇催化剂如下式1所示：

[0007]

[0008] 本发明还涉及上述催化剂的制备方法。

[0009] （1）该类催化剂为链状分子，含有羟基、叔胺和伯胺三个配位原子，叔胺在中间，羟基和伯胺在两侧，配位原子之间各相隔两个碳；

[0010] （2）在与氨基相连的碳上连有一个烷基或芳基基团，R可以是H、烷基或芳基（对应上述L1-L10任一结构所示取代基），构型为R或S；与羟基相连碳上有一个苯基，构型为R或S。

[0011] 此类催化剂的合成通法如下：

[0012] (1).合成不同取代基的氮杂环丙烷。

[0013]

[0014] 取2-不同官能团（R=苯基，苄基，甲基，异丙基或叔丁基（对应上述L1-L10任一结构所示取代基）；构型为S或R）取代的手性氨基醇（式1）20mmol，加入2.2当量对硝基苯磺酰氯（式2）和4当量碳酸钾和无水乙腈30mL，在室温搅拌24小时；过滤，减压蒸掉溶剂，柱层析，即得到不同官能团取代的氮杂环丙烷3.收率：45-87%；

[0015] （2）合成中间体（式4）

[0016]

[0017] 取麻黄碱（或伪麻黄碱）5mmol，加入已制得的不同官能团取代的氮杂环丙烷（式3）5mmol和30mL乙腈，在惰性气体保护回流反应24小时；浓缩后柱层析分离，得到中间体（式
6），收率：75-90%；

[0018] （3）合成目标催化剂L

[0019]

[0020] 将中间体（式6）4mmol加入到100mL反应瓶中，加入LiOH，加入20mLDMF溶解；向其中缓慢加入巯基乙酸0.834mL（12mmol），室温搅拌4小时，减压蒸去DMF，柱层析分离，即得到目标催化剂；收率：75-85%。

[0021] 以催化剂L2为例，合成路线如下：

[0022]

[0023] Scheme1.Synthesis of ligand 1c.Reagents and conditions:a)reflux in CH3CN,24h,91%;b)HSCH2COOH,LiOH,DMF,89%.

[0024] 以L2的合成为例，具体操作步骤如下：

[0025] a)：将0.01mol伪麻黄碱(式4)和氮杂环丙烷(式3)混合，在乙腈中回流24h，浓缩，硅胶柱层析，得到中间体(式5)，收率92%。

[0026] b):向100mL反应瓶中加入2.5g(式5)(5.7mmol)，1.21gLiOH（45.6mmol）和1.61mL巯基乙酸（17.1mmol），加入20mlDMF,室温搅拌4h。减压蒸去DMF，乙醚/水萃取，柱层析，得到粘稠半固体(L2)0.93g收率89%。

[0027] 本发明还涉及上述新型手性胺醇催化剂小分子催化方面的应用。

[0028] 实例应用于在催化不对称aldol反应：

[0029]

[0030] 具体操作条件：

[0031] 空气中，将30mgL2(0.1mmol)加入到5mL反应管中，加入1mL二氯甲烷溶解，向其中加入15mgTfOH（0.1mmol），减压挥干溶剂。向体系中加入76mg(0.5mmol)对硝基苯甲醛，再加入1mL丙酮，室温搅拌10h。减压挥去溶剂，柱层析，得到目标产物93mg，54%ee.[0032] 本发明所具有的优点：

[0033] 此类催化剂合成简单，有明显的不对称诱导能力，可以长时间在空气中放置而不降低催化能力。未来有望在小分子催化的其他反应中发现新的催化作用。

附图说明

[0034] 图1为本发明化合物L2的1HNMR；

[0035] 图2为本发明化合物L2的NMR；

[0036] 图3为本发明化合物L9的1HNMR。

具体实施方式

[0037] 为了更好地理解本发明，通过以下实例进行说明。

[0038] 实施例：

[0039] 手性胺醇催化剂L2的具体合成方法：

[0040] 1.合成氮杂环丙烷

[0041]

[0042] 将D-缬氨醇（式1）2.06克（20mmol）、K2CO311.6克（80mmol）加入到100mL反应瓶中，用Ar气置换三次，加入25mL干燥乙腈，溶解。将对硝基苯磺酰氯9.75克（44mmol）用干燥乙腈溶解。在5℃以下缓慢滴加到体系中，室温搅拌24小时。用硅藻土过滤，浓缩，石油醚:乙酸乙酯=8:1柱层析，即得到目标产物（式3）4.7克，收率87%。

[0043] 化合物3化学表征如下（同文献：Crestey,F.;Witt,M.;Frydencang,K.; D;

[0044] Jaroszwski,J.W.;Franzyk,H.J.Org.Chem.2008,73,3566.）：

[0045] 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.53–8.42(m,2H),8.28–8.16(m,2H),2.66(p,J=4.4Hz,2H),2.44–2.38(m,1H),1.42(dd,J=13.6,6.8Hz,1H),0.87(t,J=5.6Hz,3H),0.75(d,J=
6.7Hz,3H).

[0046] 2.合成中间体4

[0047]

[0048] 将826mg（5mmol）伪麻黄碱（式4）和1.35g（5mmol）氮杂环丙烷（式3）加入到干燥反应瓶中，Ar气置换，加入30mL乙腈，回流反应24小时。用石油醚:乙酸乙酯=4:1柱层析。得到黄色针状晶体（式5）1.8g，收率：83%。

[0049] 化合物4的化学表征如下：

[0050] 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.50–8.25(m,2H),8.08(d,J=8.9Hz,2H),7.38–7.27(m,5H),4.24(d,J=9.6Hz,1H),3.38(s,1H),2.58(dd,J=12.9,5.8Hz,2H),2.44–2.30(m,1H),
2.14(s,3H),2.06–1.93(m,1H),0.91–0.72(m,6H),0.68(d,J=6.6Hz,3H).

[0051] 3.合成催化剂L2.

[0052]

[0053] 将原料51.74g（4mmol）加入到100mL圆底烧瓶中，加入LiOH1.34g（32mmol），再加入20mLDMF溶解。缓慢滴加H2SCH2COOH0.834mL（12mmol），室温搅拌4小时，减压蒸掉DMF，柱层析，即得无色油状产品L2810mg，收率：81%。

[0054] 化合物L2的化学表征如下：

[0055] 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(ddd,J=24.7,12.8,4.3Hz,5H),4.26(d,J=9.7Hz,1H),2.69(ddd,J=16.3,9.2,5.4Hz,4H),2.40–2.28(m,5H),1.74–1.52(m,1H),0.93(dd,J=15.9,
6.8Hz,6H),0.72(d,J=6.6Hz,3H);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ142.24,128.17,127.59,127.38,
74.94,64.90,56.74,54.00,38.37,31.96,19.53,17.23,7.36;HRMS(ESI-TOF)calcd.forC15H26N2OH+:251.2118,found:251.2125.

[0056] 实施例2：

[0057] 合成催化剂L9

[0058] 采用L-苯丙氨醇和伪麻黄碱做起始原料，合成方法与实施例1相同。

[0059] 化合物L9的化学表征如下：

[0060] 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.18(m,10H),4.29(d,J=9.7Hz,1H),3.26–3.16(m,1H),2.83(dd,J=13.3,4.5Hz,1H),2.74–2.62(m,1H),2.55–2.38(m,3H),2.36(s,3H),0.72(d,J=6.6Hz,3H)。

[0061] 应用例1：

[0062] 以L2的催化不对称aldol反应为例：

[0063]

[0064] 操作过程：

[0065] 取L225mg（0.1mmol）加入到反应器中，加入三氟磺酸8(L，加二氯甲烷溶解，真空浓缩至无溶剂。向其中加入对硝基苯甲醛76mg（0.5mmol），和丙酮1mL。室温搅拌24小时。用饱和NaCl水溶液淬灭，乙酸乙脂萃取，硫酸钠干燥。柱层析得到目标产物5，99mg，收率93%，54%ee。

[0066] 化合物5的化学表征如下：

[0067] (R)-4-hydroxy-4-(4-nitrophenyl)butan-2-one(5):Colorlessoil,[(]25D=+53.2(c 0.42,CHCl3);1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.54-7.28(m,4H),5.27-5.29(m,1H),3.68
13
(d,J=2.4Hz,1H),2.84-2.89(m,2H),2.23(s,3H); CNMR(75MHz,CDCl3):δ208.2,149.7,
147.1,126.2,123.7,68.8,51.4,30.7;enantiomeric excess:54%,determined byHPLC analysis using Diacel AD-H,(isopropanol/hexane 1:9).UV,210nm,1mL/min,majorisomer tR 21.03min,minor isomer tR 31.31min.

[0068] 应用例2

[0069]

[0070] 实验操作同应用例1，化合物6的物理表征数据如下;

[0071] (R)-4-hydroxy-4-(2-nitrophenyl)butan-2-one(5):Colorless oil,yield 25 1
90%,[(] D=-107(c 1.2,CHCl3);HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.22(s,3H),2.56-2.74(m,1H);
2.98-3.12(m,1H),5.58-5.67(m,1H),7.36-7.45(m,1H),7.59-7.68(m,1H),7.85-7.97(m,
2H);13CNMR(75MHz,CDCl3):δ207.9,147.2,138.133.9,128.2,128.0,125.0,65.5,51.1,
30.3;enantiomeric excess:76%,determined by HPLC analysis using Diacel AD-H,(isopropanol/hexane 1:9).UV,210nm,1mL/min,major isomer tR 8.33min,minor isomer tR 12.41min。