一种合成依折麦布的方法

摘要

本发明公开了一种合成依折麦布（化合物1）的新工艺方法，属有机化学医药合成领域。该方法以对甲氧基苯甲醛，4-氟苯胺和戊二酸酐为主要原料合成关键中间体（化合物9）的(3R,4S)β-内酰胺环，再将该化合物还原和水解，得到依折麦布。本发明所采用的原料简单易得，合成步骤少，工艺稳定，通过一步反应直接构筑关键中间体的手性四元环，得到重要中间体(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羰基丙基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮（化合物9），产物中目标对映体比例高，后处理操作简单，易于实现工业化大规模生产。

权利要求

1.一种合成依折麦布的方法，其特征在于，通过以下步骤实现：

（1）将戊二酸酐溶于氟苯中，然后在冰浴下滴入到三氯化铝和氟苯的混合溶液中，室温下进行傅-克氏酰基化反应，反应结束后进行过滤、干燥，得到5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸（化合物4）；

（2）将步骤（1）所得化合物溶于二氯甲烷中，然后将氯化亚砜或草酰氯缓慢滴加到反应液中，45℃～70℃下进行酰氯化反应；经冷却、过滤、干燥，得到5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰氯（化合物5）；

（3）将对甲氧基苯甲醛溶于异丙醇中，加热至40℃～60℃，滴加4-氟苯胺，进行回流反应；反应结束后进行冷却、过滤、干燥，得到亚胺化合物(E)-N-(4-甲氧基苯基亚甲基)-4-氟苯胺（化合物6）；

（4）将步骤（2）所得产物和步骤（3）所得产物按照摩尔比为1：3～1：4，在氮气保护条件下，50℃～70℃回流反应；经冷却、过滤、干燥，得到以(3R,4S)手性产物为主的化合物粗品，粗品经手性柱分离得到纯品(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羰基丙基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮（化合物9）；

（5）步骤（4）所得纯品在手性恶唑硼烷催化下，以硫醚硼烷为还原剂进行手性还原，反应温度为0℃；经萃取、干燥，得到纯品 (3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮（化合物10）；

（6）步骤（5）所得产物在碱性溶液中进行水解反应去除甲基，反应温度为0℃；经过滤、重结晶，得到纯品依折麦布（化合物1）；所用碱性试剂为碳酸钾，氢氧化锂，氢氧化钾。

说明书

一种合成依折麦布的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种依折麦布的合成方法，属有机化学医药合成领域。

背景技术

[0002] 依折麦布是降血脂药物研究中一个突破性进展，于2002年获得美国FDA批准，成为自他汀类药物之后，首个具有完全创新作用机制的调脂药物。该药通过抑制食物和胆汁中的胆固醇和植物甾醇在小肠刷状缘的吸收，减少胆固醇由肠道向肝脏的转运，减少肝脏中胆固醇的储存量，增加血液中胆固醇的清除，从而降低血浆胆固醇水平。

[0003] 截止2011年，依折麦布的原研单方片剂和复方片剂已分别获得SFDA批准，在中国上市。随着人们对健康的日益关注，降胆固醇药品将越来越有发展潜力。2011年全球销售额前200名的处方药中，有八项降胆固醇药品，总销售额为214.5亿美元，排名各类用药之首。全球人类疾病中由高血脂引发的疾病死亡率在总疾病中排列前茅，中国高血脂症的发病率保守估计为7%～8%，随着社会人口的老龄化发展，实际平均发病率要达10%以上，全国有将近1.6亿的人口需要接受调脂治疗。因此，研究并发展一些新型的降血脂药有着重要的社会价值和经济利益。

[0004] 合成依折麦布最关键的步骤是将羰基还原成手性S-羟基，有许多合成方面的文献和专利对其进行了详细的报道，但都有各自的不足。按起始原料、合成步骤或中间体的不同，目前文献报道的主要有四种合成方法。主要总结如下：

[0005] 路线一：

[0006] 专利US5767115中提供了一种合成方法：以戊二酸酐在CH3OH作用下开环得单甲酯化合物，再经酰氯化后得酰氯化合物14，然后酰胺化后重结晶得化合物15，在DIPEA、TiCl4条件下和亚胺环合，再经水解、酰氯化、与溴4-氟苯基镁在ZnCl2、Pd(PPh3)4作用下得(3S,4R)-内酰胺环,最后用(R)-MeCBS/BH3还原，钯碳加氢气脱苄基保护得依替米贝。具体路线如下:

[0007]

[0008] 然而该方法缺点为利用条件苛刻的格氏反应合成关键中间体，产率相当低，需要使用柱层析法纯化，且合成路线繁琐，还要用到昂贵的四三苯基磷钯催化剂。

[0009] 有关文献和专利US5919672也采用了类似方法，区别在于合成中间体14后让其与亚胺化合物反应得到旋光异构混合物，经手性拆分得(3R,4S)-内酰胺环。路线如下：

[0010] 此方法虽然减少了步骤，但却需要利用手性拆分得到具有光学纯度的中间体，明显不适合工业化。

[0011] 路线二：

[0012] 专利US5856473中，采用以5-(4-氟苯基)-4-戊烯酸为原料和关键中间体，经四步反应构建具有两个手性中心的化合物，再在苄位引入一个S构型的羟基得到依折麦布，整个合成路线七步，总收率16%左右。路线如下：

[0013]

[0014] 专利WO2010012775也主要采用类似路线，不同的是以三苯基膦和4-溴丁酸乙酯制得Wittig试剂与4-氟苯甲酸反应主要生成(Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸。

[0015] 专利W9716424也采用相似路线，只是合成化合物16时是在LDA/THF作用下缩合得到对映异构体混合物。经色谱柱分离得到(3R,4S)-内酰胺环，然后与上相同方法得到依替米贝。需要手性拆分是此方法的缺点，且制备其中16化合物时，反应需在-76℃至-78℃下进行。

[0016]

[0017] 此路线缺点是原料昂贵、路线长、工艺复杂、涉及到的操作比较困难，手性难以控制。

[0018] 路线三：

[0019] 专利US6207822主要以氟苯和戊二酸酐为原料，在路易斯酸的作用下进行傅克反应得到化合物4，酰胺化得到化合物17，将化合物17在(R)-甲基-CBS-恶唑硼烷存在下进行手性还原反应，制备化合物18，同时保护的化合物18与保护的亚胺化合物，经由Mannich偶合反应生成19化合物，化合物19与四丁基氟化铵和N,O-双三甲基硅烷乙酰胺反应生成化合物1依折麦布，路线如下:

[0020]

[0021] 专利WO20034240，US6207822，WO20072088，WO2007120824，WO2010071358都是采用类似路线，只是引入不同的缩酮保护和羟基试剂，另外在手性还原的先后顺序上有些个别的差异。

[0022] 路线四：

[0023] 专利US5886171和WO9745406以（4S）-羟基四氢呋喃-2-酮和N-（4-氟苯基-4-苄氧基苯亚甲胺为起始原料，在低温条件下，用LDA环合得到（3R，4S）内酯酰胺。整个合成过程共七步，总收率在20%。合成路线如下：

[0024]

[0025] 此路线合成过程中多次涉及到对空气敏感的金属化合物Li、LDA、TiCl4等的使用，以及-78℃的低温反应，且使用Pd/C高压下催化氢化烯键的反应，工艺上操作复杂，且反应条件苛刻。

[0026] 现有的每一种依折麦布合成路线都有各自的优点和缺点，但不适用于大规模工业化生产及生产成本较高是主要问题。为解决现有技术中存在的难题，攻克国外制药公司的技术壁垒，急待找到一条工艺简单，成本低廉，选择性好，易于高效分离，适合规模化工业生产的合成路线。

发明内容

[0027] 本发明的目的在于提供一种易于开展规模化生产依折麦布的合成方法。尤其针对以对甲氧基苯甲醛，4-氟苯胺和戊二酸酐为主要原料，制备依折麦布的方法。

[0028] 为实现本发明目的，反应过程如下所示：

[0029]

[0030] 具体反应通过如下步骤实现：

[0031] （1）将戊二酸酐溶于氟苯中，然后在冰浴下滴入到三氯化铝和氟苯的混合溶液中，室温下进行傅-克氏酰基化反应，反应结束后进行过滤、干燥，得到5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸（化合物4）；

[0032] （2）将步骤（1）所得化合物溶于二氯甲烷中，然后将氯化亚砜或草酰氯缓慢滴加到反应液中，45℃～70℃下进行酰化反应；经冷却、过滤、干燥，得到5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰氯（化合物5）；

[0033] （3）将对甲氧基苯甲醛溶于异丙醇中，加热至40℃～60℃，滴加4-氟苯胺，进行回流反应；反应结束后进行冷却、过滤、干燥，得到亚胺化合物(Z)-N-(4-苯亚甲基)-4-氟苯胺（化合物6）；

[0034] （4）将步骤（2）所得产物和步骤（3）所得产物按照摩尔比为1：3～1：4，在氮气保护条件下，50℃～70℃回流反应；经冷却、过滤、干燥，得到以(3R,4S)手性产物为主的化合物粗品，粗品经手性柱分离得到纯品(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羰基丙基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮（化合物9）；

[0035] （5）步骤（4）所得纯品在手性恶唑硼烷催化下，以硫醚硼烷为还原剂进行手性还原，反应温度为0℃；经萃取、干燥，得到纯品 (3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮（化合物10）；

[0036] （6）步骤（5）所得产物在碱性溶液中进行水解反应去除甲基，反应温度为0℃；经过滤、重结晶，得到纯品依折麦布（化合物1）。所用碱性试剂为碳酸钾，氢氧化锂，氢氧化钾等。

[0037] 本发明在合成关键中间体化合物9时，采用了直接构筑手性四元环的方法，减少了反应步骤，避免了大量手性试剂的使用。在反应过程中，通过反应条件的控制，得到高比例的(3R,4S)手性产物，后处理更易于操作，总收率达28.%以上，非常有利于工业化生产。

具体实施方式

[0038] 为对本发明进行更好地说明，具体实施方式如下：

[0039] 实施例1

[0040] （1）将0.72g三氯化铝（0.0054mol）加入0.90mL（0.0092mol）氟苯中混匀，冰浴下滴加戊二酸酐（0.3g，0.0025mol）和氟苯（1.1ml，0.012mol）的混合溶液，滴毕，室温反应5小时。反应结束后用冰浴冷却，滴加1mol/L的盐酸1.5mL，然后倒入冰水中，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用冰水洗，然后将滤饼放入8mL10%的氢氧化钠溶液中60℃反应1小时，趁热过滤，将滤液用盐酸调pH值到1，溶液0℃下放置1～2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯加热溶解，趁热过滤，滤液旋干得到白色固体，干燥，得到0.7g白色固体化合物4。

[0041] （2）将0.7g化合物4溶于二氯甲烷中，50℃回流，缓慢滴加二氯亚砜25mL，反应2小时，反应结束减压抽滤，得0.62g油状物化合物5。

[0042] （3）将对甲氧基苯甲醛0.145g（0.0106mol）溶于8mL异丙醇中，加热至50℃回流，滴加对氟苯胺1.20mL（0.0126mol），反应1.5小时。过滤上述反应产物，并用异丙醇洗滤饼，干燥，得到2.15g土黄色亚胺化合物6。

[0043] （4）将2.15g（0.0094mol）亚胺化合物6溶于5mL二氯甲烷溶液中，氮气保护条件下60℃回流，缓慢滴加0.62g（0.0027mol）化合物5和2.5mL二氯甲烷的混合溶液，反应4小时。抽滤，旋干，得到白色固体粗产品，经手性柱分离提纯，得到0.45 g化合物9。

[0044] C25H21F2NO,1HNMR(400MHZ,DCCl3):-CH2(δ=1.924,m,2H),-CH2(δ=1.680,m,2H), -CH (δ=3.571,m,1H), -CH3(δ=3.957,m,3H),-CH (δ=5.06,s,1H), Ph(δ=6.820-7.941,m,12H)

[0045] （5）将2mol/LBH3•S(CH3)2的四氢呋喃溶液0.57mL加入2mL二氯甲烷溶液中，0℃下加入手性恶唑硼烷（R）-MeCBS催化剂0.025mL，搅拌15分钟，然后滴加0.45g化合物9的二氯甲烷溶液1mL。冰浴下反应2小时。滴加甲醇0.12mL，加入5%的双氧水0.23mL及2mol/L硫酸0.06mL，搅拌15分钟，分出有机层，依次用1mol/L的硫酸、5%硫酸钠溶液及饱和食盐水洗，硫酸镁干燥，过滤，旋干，得到0.42g白色固体化合物10。

[0046] （6）将0.42g化合物10加入10%的氢氧化锂水溶液中，冰浴下反应12小时，过滤，得到依折麦布粗品，再用异丙醇-水重结晶，得到0.292g白色固体依折麦布。总收率为28.56%。

[0047] 实施例2

[0048] （1）将3.6g三氯化铝（0.027mol）加入4.5mL（0.046mol）氟苯中混匀，冰浴下滴加戊二酸酐（1.5g，0.0125mol）和氟苯（5.5ml，0.06mol）的混合溶液，滴毕，室温反应5小时。反应结束后用冰浴冷却，滴加1mol/L的盐酸10mL，然后倒入冰水中，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用冰水洗，然后将滤饼放入50mL10%的氢氧化钠溶液中60℃反应1小时，趁热过滤，将滤液用盐酸调pH值到1，溶液0℃下放置1～2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯加热溶解，趁热过滤，滤液旋干得到白色固体，干燥，得到3.06g白色固体化合物4。