基于泛癸利酮的组合物

摘要

基于泛癸利酮，或辅酶Q10或CoQ10的三元组合物，包括辅酶Q10，一个或多个选自麦芽糖糊精类的特定亲水载体，以及一个或多个选自蔗糖酯类的佐剂。

权利要求

1.基于泛癸利酮，或辅酶Q10或CoQ10的三元组合物，其特征在于，它由三个组份或三类组份组成：辅酶Q10，麦芽糖糊精，以及蔗糖酯；其中，所述辅酶Q10的重量百分比为在10％和30％之间，且所述蔗糖酯的重量百分比为在

10％和30％之间；或者，所述辅酶Q10的重量百分比为33.3％，且所述蔗糖酯的重量百分比为33.3％；并且所述辅酶Q10、麦芽糖糊精和蔗糖酯是共研磨干燥而得的。

2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，考虑到辅酶Q10和蔗糖酯的重量百分比，麦芽糊精的重量百分比被设置为满足重量上的100％。

3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物中辅酶Q10和蔗糖酯的重量百分数是相同的。

4.如权利要求1—3中任意一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物中辅酶Q10和蔗糖酯的重量百分数是彼此不同的。

5.权利要求1-4中任意一项所述的组合物在制备药物制剂中的应用。

6.权利要求1-4中任意一项所述的组合物在制备膳食制剂中的应用。

7.权利要求1-4中任意一项所述的组合物在制备美容制剂中的应用。

8.权利要求1-4中任意一项所述的组合物在制备兽用制剂或动物饮食中的应用。

9.一种制剂，所述制剂包括权利要求1-4中任意一项所述的三元组合物与一个或多个选自下述物质放在一起或混合：B族维生素、维生素A、维生素C、维生素D、维生素E和维生素H，其中，B族维生素包括维生素B1，B2，B3，B5，B6，B12。

10.权利要求9所述的制剂，包括权利要求1—4中任意一项所述的三元组合物和：-维生素B族维生素，包括一个或多个维生素B1，B2，B3，B5，B6，B12，-肌酸，-人参，

-镁和

-钾。

11.权利要求9所述的制剂，包括权利要求1—4中任意一项所述的三元组合物和：-胆碱，

-L-精氨酸，

-维生素B族维生素，包括一个或多个维生素B1，B2，B3，B5，B6，B12，-维生素A，-维生素E，

-硒，

-锌，

-镁和

-银杏。

12.权利要求9所述的制剂，包括权利要求1—4中任意一项所述的三元组合物和：-肉碱，

-肌肽，

-镁，

-锌，钾，

-维生素B1，维生素B12，C和E。

13.权利要求9所述的制剂，包括权利要求1—4中任意一项所述的三元组合物和：-叶黄素，

-蓝莓提取物，

-维生素A和维生素B12和-锌。

14.权利要求9所述的制剂，包括权利要求1—4中任意一项所述的三元组合物和：-ω-3脂肪酸，

-维生素A，B3，B5，C和D，H，-钙，

-氟，

-磷，镁，

-木糖醇，

具有或没有乳香。

15.包括权利要求1—4中任意一项所述的三元组合物和维生素A的制剂。

16.权利要求1—4中任意一项所述的基于泛癸利酮，或辅酶Q10或CoQ10的三元组合物的制备方法，其特征在于，提供一个通过干燥共研磨的方法制备所述三元组合物的步骤，仅使用三个组份或三类组份：辅酶Q10，麦芽糖糊精，以及蔗糖酯；其中，所述辅酶Q10，麦芽糖糊精及蔗糖酯同时共研磨。

说明书

基于泛癸利酮的组合物

技术领域

[0001] 本发明涉及基于泛癸利酮的组合物(以下称为辅酶Q10或CoQ10)，特别是，但不是唯一的，应用在营养或饮食，化妆品，治疗，药物和兽医领域。

背景技术

[0002] 作为公众熟悉的辅酶Q10，其具有约50℃的熔点的黄色结晶性粉末，发现于线粒体内膜内，是一种类似于维生素的脂溶性物质，其中，它执行一个作为集成部门的功能，在氧化磷酸化过程中传输电子。出于这个原因，高线粒体水平的辅酶Q10增加了细胞的能量水平和避免氧化应激反应。辅酶Q10被用作食物补充剂，抗氧化剂和在心血管疾病，如心绞痛，高血压和充血性心脏衰竭的治疗。由于辅酶Q10较高的分子量和较差的水电溶解度，其几乎不溶于水以及很难被肠道吸收：因此在发展成为一个口服给药的制剂时是一个挑战。

[0003] 目前已经知道有许多方法可以口服的形式配制辅酶Q10。

[0004] 目前，市场上可以获得的作为辅酶Q10的食品补充剂，胶囊剂用的是油基或填充有粉末，并且还有片剂的形式。然而，这些制剂的口腔内崩解和生物利用度差异很大。

[0005] 例如，已知的配置策略包括：增溶系统与大豆卵磷脂，辅酶Q10胶束溶液与PEG-60氢化蓖麻油，制备成乳化豆油的脂质微球与蛋黄磷脂，再分散性干乳剂，CoQ12的络合环糊精，药物自乳化剂的运输系统和辅酶Q10在聚山梨酯80和中链甘油三酯的混合物中溶解的形式。

[0006] 例如，下列是已知的：在科学文章“在大鼠和人类中使用阿拉伯树胶增加生物利用度辅酶Q10乳化以及提高食品加工适应性”在J.Nutr.Sci,Vitaminol，56，41-47，2010年和“用食品工业用油脂和乳化剂乳化辅酶Q10改进其口服生物利用度”LWT-食品科学与技术42(2009)385-390和专利申请EP-A-1782803，GB-A-2402334，US-A-2007/202166，US-A-2008/248013，US-A-2009/054530，US-A-2009/186009，WO-A-02/067864，WO-A-98/03170和WO-A-
2007/086689。

[0007] 然而，对于大多数制剂而言，并没有报道其溶出特性，要么是由于其油性性质和低水溶性，或者是由于缺乏合适的溶解均值。此外，这些方法涉及漫长而昂贵的过程。

[0008] 特别地，WO-A-2007/086689(WO'689)描述了使用乙醇和二氯甲烷溶剂和随后的喷雾干燥得到的组合物。在WO'689中公开的组合物由5个化合物组成，即，羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为亲水性聚合物，HLB值＝12脂肪酸的蔗糖酯，辅酶Q10，DL-α-醋酸生育酚(维生素E)和硅形成的二氧化物(二氧化硅或siloid)。WO-A-2007/086689提及使用麦芽糖糊精作为亲水性聚合物，但没有提供与麦芽糖糊精的可能组合物的具体例子，或者就此的实验数据。

[0009] 因此，人们非常需要在该领域提供一种基于泛癸利酮的组合物和完善一种制备的方法，它一方面提高了辅酶Q10的溶解和溶解性，另一方面，可以有效，快速和经济地进行。

[0010] 为了解决该技术问题，涉及制备细粉末形式的组合物，其包括在水或有机环境中溶解性差的基本活性成分，很长一段时间以来干燥共研磨的方法得到了研究和完善，其中活性成分被包括在亲水性或疏水性载体中，这取决于问题中活性成分的化学—物理特性，在辅助共研磨物质面前，允许大幅减少共研磨时间，其对于活性成分的稳定性具有不可否认的优势。

[0011] 这个方法，公开在国际申请WO-A-03/097012(WO'012)中，允许获得三元组合物——包括活性成分/载体/辅助共研磨物质——其溶解性和溶解性能比显然优于活性成分/载体对应的二元组合物。随后，还发现，通过应用上述抗氧化剂剂，包括泛癸利酮，得到细粉状的组合物，很容易分散在水环境和可能溶于其中的环境，所获得的组合物在溶液中活性成分给定相同内容的抗氧化剂功率上表现出了相当大的增加，如在国际申请WO-A-2007/009997(WO'997)中所述。

[0012] WO-A-2012/063217公开了一种治疗发声和嗅觉装置病症的组合物，并且其含有辅酶Q10，麦芽糖糊精，糖酯，磷酸二钙，维生素A和胶体二氧化硅。

[0013] JP-A-2005112744公开了一种由压片小颗粒制备的癸利酮片剂，含有重量百分比从12至30的泛癸利酮，内颗粒载体(乳糖，蔗糖，D-甘露糖醇，木糖醇，或类似物)，和粘合剂(共麦芽糖糊精，水溶性纤维素，或类似物)，通过湿法制粒法，崩解剂如羧甲基纤维素钙或交羧甲基纤维素钠和润滑剂，如蔗糖脂肪酸酯或硬脂酸镁。

[0014] 因此，本发明的一个目的是获得基于泛癸利酮的细粉末形式的组合物，并且包括至少一个特定亲水性载体和至少一种特定比例的辅助剂，它解决了现有技术中的缺点，尤其与现有技术状态下获得的组合物相比，在可溶性上显示出了更进一步的增长，以及相应的增加渗透到线粒体膜的能力。

[0015] 本发明的另一个目的是，获得在化妆品，药物，饮食，食品和兽医领域中使用的组合物。

[0016] 申请人已经设计，试验和实施了本发明以克服现有技术状态的缺点并获得这些和其它目的和优点。

[0017] 除非另有定义，所有在这里和下文中所使用的技术和科学术语具有相同的含义，为具有本发明所属的技术领域的普通经验的人员的常规理解。即使方法和类似或等同于这里描述的材料可以在实践中和在本发明的试验中所用，该方法和材料在下文中被描述为一个例子。在发生冲突的情况下，以本申请为准，包括它的定义。材料，方法和实例为纯粹的说明之用，不得被狭义的理解。

[0018] 词语“包括”和词语的变体，例如“包括”和“包含”在这里用来表示包含一个明确表示整体的或清楚表达的多个整体，但并不排除任何其他整体或多个整体，除非在上下文或对这个词使用排除式解读是必需的。

[0019] 单词“包括”和词语的变体，如“包含”和“由......组成”在这里用来表示包含一个明确表示整体的或清楚表达的多个整体，但并不排除任何其他整体或多个整体。

发明内容

[0020] 本发明在独立权利要求中设置和定义，同时从属权利要求描述了本发明其他特征，或对主要发明构思的变体。

[0021] 按照上述目的，这里描述的实施例的形式，可以与这里描述的其他实施例形式结合使用，提供一种基于泛癸利酮的组合物(以下称辅酶Q10或CoQ10)，它包括或由辅酶Q10，一个或多个选自麦芽糊精类的特定亲水载体，一个或多个选自蔗糖酯类的佐剂组成，以特定的重量/重量百分比(w/w)。

[0022] 此处及下文中，词语蔗糖酯，是指具有高等有机酸的蔗糖的酯，通常被发现于无臭无味的白色粉末。蔗糖酯通常具有乳化性能。

[0023] 在本发明中，申请人发现该三元组合物，尤其是本发明包含的辅酶Q10，与现有技术状态下获得的组合物相比，在可溶性上显示了显著的增长，以及这样的增长同样被发现于相应的渗透到线粒体膜的能力。换句话说，本发明所述的三元组合物中，辅酶Q10受限于terclatration，也就是说，该辅酶Q10terclatrated，并且更好的溶于水。因此，辅酶Q10更易吸收，从而在同样的剂量给定下，提高在生物体的可用性。

[0024] 此处及下文中，可以推断，本发明所述的三元组合物仅提供了上述成分，CoQ10，麦芽糖糊精和蔗糖酯作为主要组分，但不排除，在实施例的一些变体形式，本发明所述的组合物可以与其它辅助成分联合使用，放在一起或混合，比如以获得期望的产品，例如作为食品积分器，用于治疗性药物用途，或兽医用途。

[0025] 在一些形式的实施例中，可以与这里描述的其他实施例组合，本发明所述的组合物是一个三元组合物，由三个组份或三类组份组成，即，辅酶Q10，一个或多个选自麦芽糊精类的特定亲水载体，以及一个或多个选自蔗糖酯类的佐剂。

[0026] 在一些形式的实施例中，可以与这里描述的其他实施例组合，本发明所述的组合物由辅酶Q10，一个或多个选自麦芽糊精类的特定亲水载体，以及一个或多个选自蔗糖酯类的佐剂，以及为了制成制剂或产品，与一个或多个物质联合使用，放在一起或混合，比如从以下组份中选择其他活性或辅助物质，包括：维生素，矿物质或金属：如镁，钾，锌，硒，钙，氟，磷，补充营养素，如肌酸，肉碱，γ-谷维素，α-硫辛酸，胆碱，肌肽，磷脂酰丝氨酸，叶黄素，番茄红素，白藜芦醇，其它抗氧化剂，必需脂肪酸ω-3，例如EPA和/或DHA和ω-6植物物质，提取物和/或制剂，例如：蓝莓，人参，银杏，红景天，乳香，酵母，高倍甜味剂的提取物，如木糖醇，赤藓糖醇醇，甘露醇，山梨糖醇，氨基酸，支链或修饰的氨基酸或其它活性或辅助物质。

[0027] 根据本发明所述的组合物，可以被使用在制剂中的维生素，比如，从以下一个或多个维生素组合中选择，包括：维生素A，维生素B族维生素，包括维生素B1，B2，B3(PP，烟酸)，B5，B6，维生素B12，维生素C，维生素D，维生素E，维生素H。

[0028] 在活性物质的情况下，可以推断，本发明所述的组合物与制剂中的所述其他物质联合使用，混合或放在一起，而在辅助物质的情况下，可以推断，本发明所述的三元组合物可以包括额外的所述其他物质。

[0029] 在本发明的一个实施例中，提供CoQ10的重量百分比在5％和30％之间(重量/重量)。

[0030] 在本发明的另一个实施例中，提供CoQ10的重量百分比在7.5％和20％之间(重量/重量)。

[0031] 在本发明的另一个实施例中，提供CoQ10的重量百分比在10％和15％之间(重量/重量)。

[0032] 在本发明的一个实施例中，提供一个或多个选自蔗糖酯类的佐剂的重量百分比在5％和30％之间(重量/重量)。

[0033] 在本发明的另一个实施例中，提供一个或多个选自蔗糖酯类的佐剂的重量百分比在7.5％和20％之间(重量/重量)。

[0034] 在本发明的另一个实施例中，提供一个或多个选自蔗糖酯类的佐剂的重量百分比在10％和15％之间(重量/重量)。

[0035] 在一些实施例中，考虑到辅酶Q10和选自蔗糖酯类的共研磨佐剂的重量百分比，组合物中本发明所述的选自麦芽糊精类的亲水性载体的重量百分比被设置为满足重量上的100％。

[0036] 在一些实施例中，本发明所述的组合物中辅酶Q10和蔗糖酯的重量百分数是相同的。在其他实施例中，本发明所述的组合物中辅酶Q10和蔗糖酯的重量百分数是彼此不同的。

[0037] 在一些实施例中，选择的蔗糖酯是一种或多种蔗糖棕榈酸酯的糖，蔗糖单硬脂酸酯，二棕榈酸酯蔗糖，蔗糖二硬脂酸酯，蔗糖烷基化或其中两种或多种混合物。

[0038] 本发明的另一个精神所在是，提供制备基于泛癸利酮，或辅酵Q10或CoQ10的组合物的方法，它提供了使用辅酶Q10，一个或多个选自类麦芽糊精的特定亲水载体，以及一个或多个选自类蔗糖酯的辅助剂。

[0039] 本发明所述的组合物可以通过以下技术获得，比如干燥共研磨，如在专利申请WO'012和WO'997中所述，这里并入其全部内容作为参考，或挤压，或捏合或其它。

[0040] 在一些实施例中，一个干燥共研磨可以提供一个活性成分，如辅酶Q10，被包含在一个亲水性载体如麦芽糖糊精，存在与辅助性共研磨物质，如蔗糖酯，允许大幅减少共研磨时间，在活性成分的稳定性上具有不可否认的优点。

[0041] 在一个实施例中，作为本发明保护领域的一个非限制性的例子，对本发明而言干燥共研磨是一个特别适合的技术，并且是主要有利的，因为它不使用溶剂或引起组份的任何热量。在这种情况下，同时共研磨组合物的三种组份是有利的：辅酶Q10，麦芽糖糊精和蔗糖酯，相较于单独的共研磨蔗糖酯与二元系统辅酶Q10麦芽糖糊精共研磨。事实上，这种方式下的蔗糖酯具有一个更具活性的角色，作为共研磨的辅佐剂。共研磨技术在溶解性和活性成分释放方面也可以提供优势。

[0042] 根据本发明所述的粉末状组合物可以由以下组成，比如与可接受的赋形剂混合和适当的配置成任何适合于口服给药的形式，包括固体形式比如粉剂，颗粒剂，小药囊，棒状包装，胶囊剂，未正常或控制释放片剂，例如时间或pH依赖性，或膜或胃保护结肠特异性或多层释放，口香糖或糖果，或液体的形式如糖浆剂，滴剂，酏剂，溶液和一般悬浮液。

[0043] 此外，本发明所述的组合物可以惨入其他制剂，比如乳膏剂，软膏剂，凝胶剂，糊剂，水性乳膏剂，乳剂，血清，脸粉剂，喷雾剂和诸如此类，栓剂，阴道栓剂，透皮贴剂和诸如此类，牙膏，牙周凝胶剂，漱口剂。

[0044] 本发明所述的组合物，制成或与可接受的赋形剂和适当的配方混合，可被用于任何适合于食品和饮食整合的形式。

[0045] 活性或辅助成分或物质的例子可以与本发明所述的组合物关联，混合或放在一起，如果用于食品和饮食整合包括在以下组份中：胆碱或西里尔胆碱，L-精氨酸，肌酸，银杏，人参，红景天，乳香，蓝莓提取物，维生素A，B1，B2，B3(PP或烟酸)，B5，B6，B12，C，D，E，H，活酵母，镁，硒，锌，钾，钙。

[0046] 本发明所述的组合物用于食品和饮食整合的一个具体特征，在虚弱或疲劳的状态提供辅助治疗，与特定疾病相关联或不关联。

[0047] 本发明所述的组合物用于食品和饮食整合的另一个具体特征，为平衡障碍，耳聋和耳鸣提供辅助治疗。

[0048] 本发明所述的组合物用于食品和饮食整合的另一个具体特征，为发音困难提供辅助治疗。

[0049] 此外，发明所述的粉末状组合物，制成或与可接受的赋形剂和适当的配方混合，可被用于任何适合化妆品的形式。

[0050] 本发明所述的组合物作为化妆品使用的一个具体特征，提供美学修复治疗和组织变性过程。

[0051] 本发明所述的组合物作为化妆品使用的一个具体特征，提供阻止皮肤衰老的治疗(延缓衰老)。

[0052] 本发明所述的组合物作为化妆品使用的一个具体特征，提供美学抗皱治疗。

[0053] 最后，本发明所述的粉末组合物制成或曾经制成三元形式，与可接受的赋形剂和适当的配方混合，可被用于任何适合药物用途的形式，可能还能用于兽医学用途。

[0054] 此处所描述的一些实施例形式可提供一制剂包括本发明所述的三元组合物和维生素B族维生素，包括一个或多个维生素B1，B2，B3(PP或烟酸)，B5，B6，B12，肌酸，人参，镁和钾。该制剂比如可以用于心理和生理上的压力治疗，比如与增加工作或学习活动相关，或者与特定病理相关或不相关的疲劳状态。

[0055] 此处所描述的一些实施例形式可提供一制剂包括本发明所述的三元组合物和胆碱，L-精氨酸，维生素B族维生素，包括一个或多个维生素B1，B2，B3(烟酸或PP)，B5，B6，B12，维生素A，维生素E，硒，锌，镁和银杏。该制剂可用于提供比如辅助治疗防止听力逐渐丧失，耳鸣或听力的其它干扰的情况。

[0056] 此处所描述的一些实施例形式可提供一制剂包括本发明所述的三元组合物和肉碱，肌肽，镁，锌，钾，维生素B1，B12，C和E。该制剂可以用于例如维持正常心脏功能。

[0057] 此处所描述的一些实施例形式可提供一制剂包括本发明所述的三元组合物和叶黄素，蓝莓提取物，维生素A和维生素B12和锌。该制剂可以用于例如维持正常视力。

[0058] 此处所描述的一些实施例形式可提供一制剂包括本发明所述的三元组合物和ω-3(EPA，DHA)，维生素A，B3，B5，C和D，H，钙，氟，磷和镁和木糖醇，具有或不具有乳香。该制剂可以提供例如牙科用途，有助于维持正常的牙齿，保养矿化和牙龈的正常功能，并且能对于预防牙龈回缩有用。

[0059] 此处所描述的一些实施例形式可提供一制剂包括本发明所述的三元组合物和维生素A，该制剂可以用于例如在语音领域提供辅助治疗，在喉部肌肉疲劳的情况下和/或改变声音或发音困难。

[0060] 一些实施例形式的详细说明

[0061] 本发明实施例的一个具体实施方式为，辅酶Q10重量百分比为10％，蔗糖酯重量百分比为10％和麦芽糖糊精重量百分比为80％。这个具体实施方式也被称为CoQ10/麦芽糖糊精/蔗糖酯1/8/1的三元组合物，或简称为1/8/1，所指的比率是指重量百分比(w/w)。

[0062] 本发明实施例的另一个具体实施方式为，辅酶Q10重量百分比为15％，蔗糖酯重量百分比为5％和麦芽糖糊精重量百分比为80％。这个具体实施方式也被称为CoQ10/麦芽糖糊精/蔗糖酯1.5/8/0.5的三元组合物，所指的比率是指重量百分比(w/w)。

[0063] 本发明实施例的一个具体实施方式为，辅酶Q10重量百分比为5％，蔗糖酯重量百分比为15％和麦芽糖糊精重量百分比为80％。这个具体实施方式也被称为CoQ10/麦芽糖糊精/蔗糖酯0.5/8/1.5的三元组合物，所指的比率是指重量百分比(w/w)。

[0064] 本发明实施例的另一个具体实施方式为，辅酶Q10重量百分比为5％，蔗糖酯重量百分比为5％和麦芽糖糊精重量百分比为90％。这个具体实施方式也被称为CoQ10/麦芽糖糊精/蔗糖酯0.5/9/0.5的三元组合物，所指的比率是指重量百分比(w/w)。

[0065] 本发明实施例的另一个具体实施方式为，辅酶Q10重量百分比为15％，蔗糖酯重量百分比为15％和麦芽糖糊精重量百分比为70％。这个具体实施方式也被称为CoQ10/麦芽糖糊精/蔗糖酯1.5/7/1.5的三元组合物，所指的比率是指重量百分比(w/w)。

[0066] 本发明实施例的另一个具体实施方式为，辅酶Q10重量百分比为20％，蔗糖酯重量百分比为20％和麦芽糖糊精重量百分比为60％。这个具体实施方式也被称为CoQ10/麦芽糖糊精/蔗糖酯2/6/2的三元组合物，所指的比率是指重量百分比(w/w)。

[0067] 本发明实施例的另一个具体实施方式为，辅酶Q10重量百分比为25％，蔗糖酯重量百分比为25％和麦芽糖糊精重量百分比为50％。这个具体实施方式也被称为CoQ10/麦芽糖糊精/蔗糖酯2.5/5/2.5的三元组合物，所指的比率是指重量百分比(w/w)。

[0068] 本发明实施例的另一个具体实施方式为，辅酶Q10重量百分比为30％，蔗糖酯重量百分比为20％和麦芽糖糊精重量百分比为50％。这个具体实施方式也被称为CoQ10/麦芽糖糊精/蔗糖酯3/5/2的三元组合物，所指的比率是指重量百分比(w/w)。

[0069] 本发明实施例的另一个具体实施方式为，辅酶Q10重量百分比为20％，蔗糖酯重量百分比为30％和麦芽糖糊精重量百分比为50％。这个具体实施方式也被称为CoQ10/麦芽糖糊精/蔗糖酯2/5/3的三元组合物，所指的比率是指重量百分比(w/w)。

[0070] 一些实施例，可与此处描述的一些其他实施例形式组合，可以提供使用蔗糖酯或HLB值为14和16之间的蔗糖酯的混合物。

具体实施方式

[0071] 实施例1：本发明组合物1/8/1

[0072] 三元组合物CoQ10/麦芽糖糊精/蔗糖酯1/8/1

[0073] 在一些非限制性形式的实施例中，对于本实施例中三元组合物的制备，对于重量百分比为1/8/1的15g的混合物采用共研磨技术，其中辅酶Q10(1.5g)，麦芽糖糊精(12g)以及蔗糖酯(1.5g)，比如使用具有旋转体的混合器获得，装入行星式轧机的罐子，以200rpm的速度进行机械化学活化30分钟。在该过程结束时，细粉末形式的产物被排出，以及筛选。获得重量百分比为1/8/1的三元复合材料CoQ10/麦芽糖糊精/甘氨酸，其中辅酶Q10滴度为重量百分比10％。

[0074] 比较实施例

[0075] 实施例A(根据WO'997现有技术)：泛癸利酮/共聚维酮/甘氨酸1/8/1的三元组合物。

[0076] 对于本实施例中三元组合物的制备，对于重量百分比为1/8/1的15g的混合物，其中泛癸利酮(1.5g)，共聚维酮(12g)以及甘氨酸(1.5g)，使用具有旋转体的混合器获得，装入行星式轧机的罐子，以实施例1提供的相同的条件进行机械化学活化。在该过程结束时，细粉末形式的产物被排出，以及筛选。获得重量百分比为1/8/1的三元复合材料泛癸利酮/共聚维酮/甘氨酸，其中泛癸利酮滴度为重量百分比10％。

[0077] 实施例B(将本发明使用的载体替换实施例A中的载体成分)：泛癸利酮/麦芽糖糊精/甘氨酸1/8/1的三元组合物。

[0078] 对于本实施例中三元组合物的制备，对于重量百分比为1/8/1的15g的混合物，其中泛癸利酮(1.5g)，麦芽糖糊精(12g)以及甘氨酸(1.5g)，使用具有旋转体的混合器获得，装入行星式轧机的罐子，以实施例1提供的相同的条件进行机械化学活化。在该过程结束时，细粉末形式的产物被排出，以及筛选。获得重量百分比为1/8/1的三元复合材料泛癸利酮/麦芽糖糊精/甘氨酸，其中泛癸利酮滴度为重量百分比10％。

[0079] 实施例C(将本发明中使用的三元组合物替换实施例A中的三个组合物)：泛癸利酮/共聚维酮/甘氨酸1/8/1的三元组合物。

[0080] 对于本实施例中三元组合物的制备，对于重量百分比为1/8/1的15g的混合物，其中泛癸利酮(1.5g)，共聚维酮(12g)以及蔗糖酯(1.5g)，使用具有旋转体的混合器获得，装入行星式轧机的罐子，以实施例1提供的相同的条件进行机械化学活化。在该过程结束时，细粉末形式的产物被排出，以及筛选。获得重量百分比为1/8/1的三元复合材料泛癸利酮/共聚维酮/蔗糖酯，其中泛癸利酮滴度为重量百分比10％。

[0081] 实施例D(乳化剂效果)：二元组合物癸利酮/蔗糖酯1/1。

[0082] 对于本实施例中二元组合物的制备，对于重量百分比为1/1的15g的混合物，其中泛癸利酮(7.5g)，以及蔗糖酯(7.5g)，使用具有旋转体的混合器获得，装入行星式轧机的罐子，以实施例1提供的相同的条件进行机械化学活化。在该过程结束时，细粉末形式的产物被排出，以及筛选。获得重量百分比为1/1的二元复合材料泛癸利酮/蔗糖酯。

[0083] 实施例E与WO'689现有技术比较

[0084] 我们现在将给出一些例子作比较(A1-F1-A2-G2)，根据WO'689中实施例27和28，以及所述实施例的一些变体，旨在显示本发明不管是在由泛癸利酮，蔗糖酯和麦芽糖糊精组成的三元组合物与WO'689中使用的五元组合物的比较上，还是在基于所使用的共研磨技术与WO'689中使用的用溶剂和喷雾干燥技术的比较上，都具有区别和优势。

[0085] 此后以下缩写可用于：siloid＝二氧化硅或二氧化硅，mdx＝麦芽糊精，hpmc＝羟丙基甲基纤维素，维生素E＝维生素E或DL-α-生育酚醋酸酯。

[0086] 实验测试和所作的比较以及后续的讨论表明由泛癸利酮(辅酶Q10)，蔗糖酯和麦芽糖糊精组成的三元组合物比WO'689中的五元组合物更好，且不论所使用的技术(共研磨与喷雾干燥法相比)，以及作为亲水性聚合物载体麦芽糖糊精类比hpmc更好。从下面可以明确的得出，本发明所述的实施例1的组合物在任何情况下，都要比建议的其他实施例A1-F1，A2-G2更好。

[0087] 评价共研磨的比较实施例：

[0088] A1使用共研磨重复WO'689中实施例27

[0089] 组合物泛癸利酮/hpmc/蔗糖酯/维生素E/二氧化硅33.3/31.2/33.3/0.1/2

[0090] 30克混合物，其中泛癸利酮的(9.99克，33.3％)，HPMC(9.36克，31.2％)，蔗糖酯(9.99克，33.3％)，维生素E(0.03克，0.1％)和二氧化硅(0.6克，2％)，使用具有旋转体的混合器获得，装入行星式轧机的罐子，以实施例1提供的相同的条件进行机械化学活化。在该过程结束时，产物被排出以及筛选。获得泛癸利酮滴度为33.3％的复合材料泛癸利酮/hpmc/蔗糖酯/维生素E/二氧化硅。

[0091] B1使用共研磨重复WO'689中实施例28

[0092] 组合物泛癸利酮/hpmc/蔗糖酯/维生素E/二氧化硅25/47.9/25/0.1/2。

[0093] 30克混合物，其中泛癸利酮(7.5克，25％)，HPMC(14.37克，47.9％)，蔗糖酯(7.5克，25％)，维生素E(0.03克，0.1％)和二氧化硅(0.6克，混合物的2％)，使用具有旋转体的混合器获得，装入行星式轧机的罐子，以实施例1提供的相同的条件进行机械化学活化。在该过程结束时，产物被排出以及筛选。获得泛癸利酮滴度为25％的复合材料泛癸利酮/hpmc/蔗糖酯/维生素E/二氧化硅。

[0094] C1比较WO'689中实施例27但没有维生素E和二氧化硅

[0095] 三元组合物泛癸利酮/HPMC/蔗糖酯33.3/33.3/33.3。

[0096] 重量百分比为1/1/1的15g的混合物，其中泛癸利酮(10克，33.3％)，HPMC(10克，33.3％)和蔗糖酯(10克，33.3％)，使用具有旋转体的混合器获得，装入行星式轧机的罐子，以实施例1提供的相同的条件进行机械化学活化。在该过程结束时，产物被排出以及筛选。
获得泛癸利酮滴度为33％的三元复合材料泛癸利酮/hpmc/蔗糖酯。

[0097] D1比较WO'689中实施例28但没有维生素E和二氧化硅

[0098] 三元组合物泛癸利酮/HPMC/蔗糖酯25/50/75。

[0099] 15g的混合物，其中泛癸利酮的(7.5克，25％)，HPMC(15克，50％)和蔗糖酯(7.5克，25％)，使用具有旋转体的混合器获得，装入行星式轧机的罐子，以实施例1提供的相同的条件进行机械化学活化。在该过程结束时，产物被排出以及筛选。获得泛癸利酮滴度为25％的三元复合材料泛癸利酮/HPMC/蔗糖酯。

[0100] E1比较WO'689中实施例27但没有维生素E和二氧化硅并且麦芽糊精代替HPMC[0101] 三元组合物泛癸利酮/麦芽糊精/蔗糖酯33.3/33.3/33.3。

[0102] 30g的混合物，其中泛癸利酮(10克，33.3％)，麦芽糊精(10克，33.3％)和蔗糖酯(10克，33.3％)，使用具有旋转体的混合器获得，装入行星式轧机的罐子，以实施例1提供的相同的条件进行机械化学活化。在该过程结束时，产物被排出以及筛选。获得泛癸利酮滴度为33％的三元复合材料泛癸利酮/麦芽糖糊精/蔗糖酯。

[0103] F1比较WO'689中实施例28但没有维生素E和二氧化硅并且麦芽糊精代替HPMC[0104] 三元组合物泛癸利酮/麦芽糊精/蔗糖酯25/50/75。

[0105] 30g的混合物，其中泛癸利酮的(7.5克，25％)，麦芽糊精(15克，50％)和蔗糖酯(7.5克，25％)，使用具有旋转体的混合器获得，装入行星式轧机的罐子，以实施例1提供的相同的条件进行机械化学活化。在该过程结束时，产物被排出以及筛选。获得泛癸利酮滴度为25％的三元复合材料泛癸利酮/麦芽糖糊精/蔗糖酯。

[0106] 评价共增溶和喷雾干燥技术的对比实施例

[0107] A2重复WO'689中实施例27

[0108] 组合物泛癸利酮/HPMC/蔗糖酯/维生素E/二氧化硅33.3/31.2/33.3/0.1/2。

[0109] HPMC(9.36克，31.2％)搅拌分散在250ml乙醇中，蔗糖酯(9.99克，33.3％)在室温下加入其中。泛癸利酮(9.9克，33.3％)溶解于250ml的二氯甲烷中，并将所得溶液加入到前述溶液中。然后加入维生素E(0.03克，0.1％)和二氧化硅(0.6克，2％)，并使整体溶液均匀。该溶液进行喷雾干燥。

[0110] B2重复WO'689中实施例28

[0111] 组合物泛癸利酮/HPMC/蔗糖酯/维生素E/二氧化硅25/47.9/25/0.1/2。

[0112] HPMC(14.37克，47.9％)搅拌分散在400ml乙醇中，蔗糖酯(7.5克，25％)在室温下加入其中。泛癸利酮(7.5克，25％)溶解于400毫升的二氯甲烷中，并将所得溶液加入到前述溶液中。然后加入维生素E(0.03克，0.1％)和二氧化硅(0.6克，2％)，并使整体溶液均匀。该溶液进行喷雾干燥。

[0113] C2类似WO'689中实施例27的比较实施例但没有维生素E和二氧化硅

[0114] 三元组合物泛癸利酮/HPMC/蔗糖酯33.3/33.3/33.3。

[0115] HPMC(10.0克，33.3％)搅拌分散在250ml乙醇中，蔗糖酯(10.0克，33.3％)在室温下加入其中。泛癸利酮(10.0克，33.3％)溶解于250ml的二氯甲烷中，并将所得溶液加入到前述溶液中。该溶液进行喷雾干燥。

[0116] D2类似WO'689中实施例28的比较实施例但没有维生素E和二氧化硅

[0117] 三元组合物泛癸利酮/HPMC/蔗糖酯25/50/75.

[0118] HPMC(15.0克，50％)搅拌分散在400ml乙醇中，蔗糖酯(7.5克，25％)在室温下加入其中。泛癸利酮(7.5克，25％)溶解于400ml的二氯甲烷中，并将所得溶液加入到前述溶液中。该溶液进行喷雾干燥。

[0119] E2类似WO'689中实施例27的比较实施例但没有维生素E和二氧化硅并且麦芽糊精代替HPMC

[0120] 三元组合物泛癸利酮/麦芽糊精/蔗糖酯33.3/33.3/33.3。

[0121] 麦芽糖糊精(10.0克，33.3％)搅拌分散在250ml乙醇中，蔗糖酯(10.0克，33.3％)在室温下加入其中。泛癸利酮(10.0克，33.3％)溶解于250ml的二氯甲烷中，并将所得溶液加入到前述溶液中。该溶液进行喷雾干燥。

[0122] F2类似WO'689中实施例28的比较实施例但没有维生素E和二氧化硅并且麦芽糊精代替HPMC

[0123] 三元组合物泛癸利酮/麦芽糊精/蔗糖酯25/50/75。

[0124] 麦芽糖糊精(15.0克，50％)搅拌分散在400ml乙醇中，蔗糖酯(7.5克，25％)在室温下加入其中。泛癸利酮(7.5克，25％)溶解于400ml的二氯甲烷中，并将所得溶液加入到前述溶液中。该溶液进行喷雾干燥。

[0125] G2类似本发明实施例1的对比实施例但使用喷雾干燥技术

[0126] 三元组合物泛癸利酮/麦芽糊精/蔗糖酯1/8/1

[0127] 麦芽糖糊精(24.0克，80％)搅拌分散在400ml乙醇中，蔗糖酯(3克，10％)在室温下加入其中。泛癸利酮(3克，10％)溶解于200ml的二氯甲烷中，并将所得溶液加入到前述溶液中。该溶液进行喷雾干燥。

[0128] 本发明组合物的实验表征

[0129] 溶解度

[0130] 在37℃下(生理温度)本发明组合物与对比实施例中的组合物进行比较。

[0131] 为了分析其溶解度，过量的粉末状的本发明所述组合物放置到37℃的水中，以有沉积物。

[0132] 在1小时和24小时后(已平衡)得出结论，使用合适的分析方法(例如UV或HPLC分光光度法)得出辅酶Q10传递到溶液中的最大量。其结果如下表1所示，其中本发明所述的组合物以实施例1的形式作为一个例子。

[0133]

[0134] 基于表1的结果，可以发现本发明组合物具有较大的溶解度，如实施例1的这种情况。这种有利的技术效果在仅仅基于事实的现有技术中是不可预见的，比如，载体麦芽糊精在水中的溶解度大于先前的载体共聚维酮。

[0135] 事实上，如果我们用麦芽糊精替代共聚维酮(参见实施例A和实施例B的结果)，24小时后的溶解度等于22微克/毫升，因此明显低于实施例A(50微克/毫升)。

[0136] 此外，增加溶解度的有利技术效果基于蔗糖酯的乳化能力上也是不可预见的，因为如实施例D中的一个二元的共组合物，与实施例1中具有相同重量比，在1小时具有4微克/毫升的溶解度和在24小时具有18微克/毫升的溶解度。

[0137] 同样的方式，实施例C与实施例A相比，在组合物中如果我们用甘氨酸替代蔗糖酯同样适用。

[0138] 不受制于理论，申请人相信，本发明组合物在1小时以后已经几乎达到最大溶解度(280微克/毫升，24小时后330微克/毫升)，与低得多的实施例A相比(50微克/毫升，24小时后150微克/毫升)，考虑到胃肠道的平均通过时间，由于其立即可以获得使得其在体内会更容易被吸收。

[0139] 表2和表3显示了上述讨论的溶解性试验的结果，在上述实施例E(A 1-F1，A2-G2)和本发明实施例1中间。

[0140]

[0141]

[0142] 考虑到上面所示的数据，最好的组合物，无论是在共研磨还是喷雾干燥的条件，是本发明实施例1的组合物1/8/1。

[0143] 再次根据上面所示的数据，使用麦芽糖糊精与HPMC相比导致更好的溶解性的效果。而不受制于理论，麦芽糊精的更好的性能可能被解释为在麦芽糊精上细颗粒分布各组分，其可溶于水，因此，当它与它接触时，有助于增溶。与此相反，HPMC不仅为凝胶，并且考虑完全溶解，当喷雾干燥时，也由于其凝胶化层，它使得辅酶Q10更紧密，并且因此释放的更缓慢。

[0144] 应当指出，所有通过共研磨得到的三元制剂比通过喷雾干燥制备的同源制剂更好：见F1和F2，E1和E2，D1和D2以及C1和C2。

[0145] 可以看出，增加CoQ10的滴度，虽然一方面性能略差，因为有较少的载体目前，因此辅酶Q10相互作用的可能性也更小，麦芽糖糊精的性能始终比HPMC更好：见F2和D2，E2和C2进行共研磨以及F1和D1，E1和C1进行喷雾干燥。此外，该结果表明，共研磨比喷雾干燥更好：见F1和F2，E1和E2，D1和D2以及C1和C2。

[0146] 另外，通过喷雾干燥得到的5组份的组合物(五元)的性能比通过喷雾干燥得到的3组分(三元)的组合物的性能更差：见B2和D2，A2和C2。它可以推断出，除了蔗糖酯，亲水载体和辅酶Q10的其他两个组件，使得其性能更差，并且不论所使用的是喷雾干燥还是共研磨技术，三元组合物是较好的。

[0147] 从所示数据也可以得出，由喷雾干燥得到的5种组分的组合物的性能比通过共研磨得到的5种组分的组合物性能更好：见A2和A1以及B2和B1。它可以推断出，除了蔗糖酯，亲水载体和辅酶Q10的其他两个组件，使得共研磨性能更差，因此选择三元组合物是很重要的。

[0148] 最后，通过共研磨得到的三元组合物的性能比通过共研磨得到的五元组合物的性能更好：见D1和B1以及C1和A1。在这种情况下，也可以推断出，除了蔗糖酯，亲水载体和辅酶Q10的其他两个组件，使得共研磨性能更差，因此选择三元组合物是很重要的。

[0149] 溶出度测试(DRT)

[0150] 溶出度测试通过由实施例A1-F1，A2-F2获得的粉末进行，总是使用50毫克的辅酶Q10。

[0151] 使用500毫升pH缓冲液1.2，加入1％的吐温80，保持在T＝37℃，并在50rpm的速度下搅拌。在15，30，60和120分钟取等分试样。实施例1的DR试验中，5分钟时也取等分试样。每个等分试样在HPLC中分析，条件如下：

[0152] 检测器：UV在275nm处

[0153] 色谱柱：Zorbax延长300C18或相当于4.6×150，5微米

[0154] T形柱：25℃

[0155] 流动相：乙醇/甲醇20/80

[0156] 流量：2.0毫升/分钟

[0157] TR：8分钟。

[0158] 图1为对DR试验结果的曲线。y轴显示CoQ10的释放百分比，及x轴显示以分钟为单位的时间。虚线表示用喷雾干燥法制备的实施例，以及实线表示用共研磨法制备的实施例。

[0159] 上述DR测试显示的数据证实所述相关的事实，即无论是在共研磨还是喷雾干燥条件，最佳组合物是本发明所述实施例1的1/8/1组合物。同样清楚的是，在测试中，具有HPMC的组合物并不能在120分钟内100％释放辅酶Q10，可能是因为HPMC趋于凝胶。

[0160] 心肌吸收

[0161] 尽管有大量关于辅酶Q10补充剂的影响的临床研究，但关于补充后辅酶Q10在线粒体中的含量和细胞能量状态的实验数据非常少。可能，争议的原因是由于临床和体外研究主要依赖辅酶Q10使用形式的生物利用度。由于这个原因，参照所附的图2，本发明所述组合物的能力，例如根据实施例1(柱II)和实施例A(柱III)的组合物在细胞内渗透，以及在心肌线粒体膜的渗透能力也给予了评估，与辅酶Q10本身相比(柱I)。

[0162] 对于这种分析，从心脏诱导的人星形细胞瘤T67细胞和鼠H9C2细胞，分别培养在杜氏培养液(DMEM)，补充10％胎牛血清(FBS)，100微升/毫升青霉素，100微克/毫升链霉素和40微克/毫升庆大霉素，在5％CO237℃的气氛中，饱和湿度。细胞的活力和数目使用Tripan蓝色(Lowry等人)的排除方法测定，线粒体用已知的方法(Chomyn，1996)分离。提取程序前用PBS小心地清洗处理的细胞。从分离的细胞和线粒体中提取辅酶Q10依据Takada等人描述的进行。(Takada等，1984)。辅酶Q10的定量用HPLC分析方法进行。

[0163] 50—100微升乙醇提取物注入色谱法C18柱(Kinetex，Phenomex，2.6微米，100×4.6毫米)，流动相为乙醇：水97:3(体积比)，流速为0.6毫升/分钟。辅酶Q10的浓度通过比较至少三次独立实验的标准溶液的峰面积获得。

[0164] 图2的曲线图中，y轴显示了特定给药后相较于基础值辅酶Q10的增加量，x轴显示了两个组的柱形图，具体是A组涉及在细胞上测试的增加量，B组涉及在线粒体上测试的增加量。具体来说，图2显示了给药后相对于基础值辅酶Q10的增加量：辅酶Q10本身(柱I)，实施例1中本发明所述组合物(柱II)以及实施例A中组合物(柱III)：

[0165] 特别地，可见本发明所述的组合物其辅酶Q10从整个细胞到线粒体的通道的改进。特别地，使用辅酶Q10本身和实施例A中组合物，4％的辅酶Q10从整个细胞传递到线粒体，而根据本发明的实施例1，5.3％的辅酶Q10从整个细胞传递到线粒体，在百分数上增加了
32.5％。

[0166] 该结果还表明，细胞内辅酶Q10的含量与线粒体功能和抗氧化应激呈正相关。对辅酶Q10不同组合物的给药后培养的细胞中辅酶Q10的含量的测定也表明，最有效的制剂是依据本发明实施例1(柱II)的制剂。这些结果表明，辅酶Q10充足的通道是很重要的，以确保适当的细胞摄取。增加的生物利用度也允许采用低剂量的辅酶Q10治疗，这会预防一特定积累的出现。