含芳环的胺类化合物及其制备方法和应用转让专利
申请号 : CN201410362592.1
文献号 : CN104098479B
文献日 : 2016-02-10
发明人 : 李维莉 , 马银海 , 鞠海东 , 黄文忠
申请人 : 昆明学院
摘要 :
本发明公开了一类含芳环的胺类化合物及其药学上可接受的盐，这类化合物具有很好的抑制肿瘤发生和转移的活性，尤其是对前列腺癌细胞以及乳腺癌细胞有明显抑制作用，是优良的抗肿瘤先导化合物，可以进一步开发成抗肿瘤药物，用于肿瘤转移灶、晚期肿瘤、非实体肿瘤等癌症，在肿瘤治疗领域具有潜在、广阔的应用前景。本发明所述化合物采用卤代部分和伯胺部分在DMSO类溶剂里进行胺的烃化反应制备得到，方法简单，适合工业化生产。
权利要求 :
1.含芳环的胺类化合物I-III，其结构如下所示：
2.权利要求1所述化合物的药学上可接受的盐，其特征在于：药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐或鸟氨酸盐。
3.权利要求1所述化合物在制备预防或治疗抗肿瘤药物中的应用。
4.权利要求2所述化合物的药学上可接受的盐在制备预防或治疗抗肿瘤药物中的应用。
5.如权利要求3或4所述的应用，其特征在于：所述肿瘤为前列腺癌或乳腺癌。
说明书 :
含芳环的胺类化合物及其制备方法和应用
技术领域
[0001] 本发明涉及含芳环的胺类化合物。
背景技术
[0002] 恶性肿瘤是影响人们健康的主要疾病。据WHO统计，全世界恶性肿瘤每年发病1100多万人，病死800多万人，发达国家肿瘤年发病率高于300/10万。据统计，近两年来我国城市居民恶性肿瘤占死亡原因的第1位，且每年新增患者约160-170万人，占致死疾病的
25.47％。WHO最新发表的《世界癌症报告》说，到2020年，全球癌症发病率可能比现在增长
50％以上，新增肿瘤患者将达2000万人。恶性肿瘤的治疗以化疗为主要手段，但目前化疗所使用的药物对肿瘤、癌症细胞的杀灭活性不高、选着性不强，且需要大剂量的药物，从而对人体产生了很大的毒副作用，因此开发新的抗肿瘤药物是目前急需解决的问题。
25.47％。WHO最新发表的《世界癌症报告》说，到2020年，全球癌症发病率可能比现在增长
50％以上，新增肿瘤患者将达2000万人。恶性肿瘤的治疗以化疗为主要手段，但目前化疗所使用的药物对肿瘤、癌症细胞的杀灭活性不高、选着性不强，且需要大剂量的药物，从而对人体产生了很大的毒副作用，因此开发新的抗肿瘤药物是目前急需解决的问题。
[0003] 癌症转移是肿瘤患者死亡的最主要原因：临床上约有50％的肿瘤病人在确诊时已发现转移，在临床治疗(手术、放化疗)后的3个月内转移的比例更高达69％，而一年内复发转移的比例几乎达到整个转移病例的90％以上。其结果是90％肿瘤病人的最终死亡原因都是由于肿瘤的复发、侵袭和转移。防治肿瘤的侵袭、转移是降低肿瘤死亡率的有效途径之一，是抗肿瘤的关键。
[0004] 前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2012年我国肿瘤登记地区前列腺癌发病率为9.92/10万，列男性恶性肿瘤发病率的第6位。前列腺癌的症状表现为压迫症状和转移症状。压迫症状表现为逐渐增大的前列腺腺体压迫尿道可引起进行性排尿困难，表现为尿线细、射程短、尿流缓慢、尿流中断、尿后滴沥、排尿不尽、排尿费力，此外，还有尿频、尿急、夜尿增多、甚至尿失禁。肿瘤压迫直肠可引起大便困难或肠梗阻，也可压迫输精管引起射精缺乏，压迫神经引起会阴部疼痛，并可向坐骨神经放射。转移症状表现为可侵及膀胱、精囊、血管神经束，引起血尿、血精、阳痿。盆腔淋巴结转移可引起双下肢水肿。前列腺癌常易发生骨转移，引起骨痛或病理性骨折、截瘫。前列腺癌也可侵及骨髓引起贫血或全血象减少。
[0005] 乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤，是威胁女性身心健康的常见肿瘤。美国8名妇女一生中就会有1人患乳腺癌。据中国癌症中心和卫生部疾病预防控制局2012年公布的2009年乳腺癌发病数据显示：全国肿瘤登记地区乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤的第1位，女性乳腺癌发病率(粗率)全国合计为42.55/10万，城市为51.91/10万，农村为23.12/10万。由于乳腺癌细胞丧失了正常细胞的特性，细胞之间连接松散，容易脱落。
癌细胞一旦脱落，游离的癌细胞可以随血液或淋巴液播散全身，形成转移，危及生命。
癌细胞一旦脱落，游离的癌细胞可以随血液或淋巴液播散全身，形成转移，危及生命。
发明内容
[0006] 本发明的一个目的是提供一类含芳环的胺类化合物。
[0007] 本发明的另一目的是提供一类含芳环的胺类化合物药学上可接受的盐。
[0008] 本发明的又一个目的是提供一类含芳环的胺类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法。
[0009] 本发明的再一目的是提供一类含芳环的胺类化合物在制备预防或治疗抗肿瘤药物中的应用。
[0010] 本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
[0011] 本发明I-V结构如下所示：
[0012]
[0013] 上述含芳环的胺类化合物，其药学上可接受的盐可为盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐；也可为甲酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐或乙磺酸盐；还可为与酸性氨基酸的酸加成盐以及与碱性氨基酸形成的盐。
[0014] 上述酸性氨基酸优选天东氨酸或谷氨酸。
[0015] 上述碱性氨基酸优选赖氨酸、精氨酸或鸟氨酸。
[0016] 上述含芳环的胺类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
[0017]
[0018] 其中：I-IV结构具有前述所给定义。
[0019] 进一步，所述VI-a和VII-a-c的摩尔比为1∶2。
[0020] 进一步，所述VI-b和VII-e的摩尔比为2∶1。
[0021] 进一步，所述偶联反应在溶剂二甲亚砜(DMSO)、或四氢呋喃(THF)中进行。
[0022] 进一步，所述VI-b和VII-c的偶联反应用到酰化试剂为二氯亚砜、或三氯化磷、或三溴化磷。
[0023] 上述含芳环的胺类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用：尤其是在前列腺癌、乳腺癌方面的应用。
[0024] 本发明的有益效果在于：
[0025] 本发明提供了一类含芳环的胺类化合物，作为VGSCs配体，经检测具有较好的抑制肿瘤发生和转移的活性，尤其是对前列腺癌细胞以及乳腺癌细胞有明显抑制作用，是优良的抗肿瘤先导化合物，可以进一步开发成抗肿瘤药物，用于肿瘤转移灶、晚期肿瘤、非实体肿瘤等癌症，在肿瘤治疗领域具有潜在、广阔的应用前景。本发明所述化合物采用卤代部分和伯胺部分在DMSO类溶剂里进行胺的烃化反应制备得到，方法简单，适合工业化生产。
[0026] 本发明所述含芳环的胺类化合物及其盐的抑制肿瘤细胞活性测定如下：
[0027] 体外抗肿瘤细胞活性及抗肿瘤细胞转移活性：
[0028] 1.实验用细胞株：人类前列腺癌细胞株DU145、PC3，人类乳腺癌细胞株MCF-7。细胞株均购自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)。
[0029] 2.检测化合物：5种化合物用DMSO配置成50mmol/L的储备液，于-20℃储存。
[0030] 3.检测方法：
[0031] (1)MTT分析方法用于检测肿瘤细胞存活率
[0032] MTT工作液(5mg/ml)用无菌PBS缓冲液配制。细胞接种于96孔板，每孔3000-5000个细胞培养于100μl培养基中，培养过夜(10-12小时)后，加入各化合物，处理浓度为0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、25.0、50.0、100.0μmol/L，每个浓度设三个平行对照孔。各组DMSO终浓度均为1/1000，同时设立1/1000DMSO对照组及培养基对照组。受试化合物作用72小时后，去除培养基，每孔细胞加入含10μl MTT溶液的新鲜培养基100μl，使MTT浓度为
0.5mg/ml。细胞继续培养3-5小时，去除含MTT的培养基，每孔加入100μ1DMSO，轻摇培养板，使紫色结晶溶解后，用酶标仪(TECAN magellan Infinite200，TECAN，Switzerland)于
570nm波长处检测吸光度，通过计算各组相对于DMSO溶剂对照的吸光度计算细胞相对于正常组细胞的存活率。
0.5mg/ml。细胞继续培养3-5小时，去除含MTT的培养基，每孔加入100μ1DMSO，轻摇培养板，使紫色结晶溶解后，用酶标仪(TECAN magellan Infinite200，TECAN，Switzerland)于
570nm波长处检测吸光度，通过计算各组相对于DMSO溶剂对照的吸光度计算细胞相对于正常组细胞的存活率。
[0033] (2)Transwell方法用于检测肿瘤细胞的侵袭
[0034] 按照8∶1比例将无血清培养基和与Matrigel Matrix(美国BD公司)于冰浴上混匀，每个Transwell培养小室(美国Corning公司)的上室加入50ul该混合液，于37℃CO2培养箱中孵育过夜(不超过24h)。消化培养好的PC3细胞成细胞悬液计数，每个
5
Transwell小室的上室加入100ul细胞悬液(1×10个细胞)，CO2培养箱中过夜使细胞贴壁，次日上室换为无血清培养基并加入不同浓度药物处理，以1/1000DMSO为溶剂对照；下室中加入600ul无血清条件培养基；37℃培养箱中孵育48h；取出Transwell小室用PBS洗
2遍，用棉球擦去上表面细胞，10％多聚二醛固定小室膜，加入0.1％结晶紫染色，室温0.5h后，PBS洗2遍，小心去下膜，于显微镜下观察。
5
Transwell小室的上室加入100ul细胞悬液(1×10个细胞)，CO2培养箱中过夜使细胞贴壁，次日上室换为无血清培养基并加入不同浓度药物处理，以1/1000DMSO为溶剂对照；下室中加入600ul无血清条件培养基；37℃培养箱中孵育48h；取出Transwell小室用PBS洗
2遍，用棉球擦去上表面细胞，10％多聚二醛固定小室膜，加入0.1％结晶紫染色，室温0.5h后，PBS洗2遍，小心去下膜，于显微镜下观察。
[0035] 4.数据分析：
[0036] (1)计算各化合物杀伤各种肿瘤细胞的IC50，见表2。
[0037] 表2各化合物对前列腺癌细胞DU145、PC3及乳腺癌细胞MCF-7、MDA-MB231的直接杀伤效果(IC50/μM)
[0038]
[0039] 结论：实验显示这些化合物对前列腺癌细胞和乳腺癌细胞有很好的抑制作用，作为新型的抗肿瘤药物具有很大的开发前景。
[0040] (2)Transwell方法检测化合物I-V对前列腺癌细胞PC3的侵袭能力的影响，参见说明书附图1-6(化合物I-V的用量为10μmol/L)。
[0041] 在各种前列腺癌细胞系中，PC3的转移能力最强。图1结果显示，1/1000DMSO对照组观察到大量细胞穿过transwell小室，出现于小室膜的下室侧；同样，10μmol/L IV处理PC3细胞后，大量细胞穿过transwell小室；而10μmol/L II和V处理的小室下室侧见极少量细胞穿过transwell小室；而10μmol/L I和III处理的小室下室侧未见任何细胞，表明该浓度的I-III和V能抑制高转移潜能细胞PC3细胞的侵袭，从而抑制肿瘤的侵袭和转移。
附图说明
[0042] 图1是观察1/1000DMSO对照组对前列腺癌细胞PC3的侵袭能力。
[0043] 图2是观察化合物I对前列腺癌细胞PC3的侵袭能力。
[0044] 图3是观察化合物II对前列腺癌细胞PC3的侵袭能力。
[0045] 图4是观察化合物III对前列腺癌细胞PC3的侵袭能力。
[0046] 图5是观察化合物IV对前列腺癌细胞PC3的侵袭能力。
[0047] 图6是观察化合物V对前列腺癌细胞PC3的侵袭能力。
具体实施方式
[0048] 为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。
[0049] 主要试剂和原料：伯胺和卤代试剂(Sigma-Aldrich Co.)；核磁共振仪(AV400，Bruker，TMS为内标)；质谱仪(LC-MSD-1100型，Aglent)。本发明所用试剂均为市售产品。
[0050] 实施例1：化合物I的制备：
[0051]
[0052] 将4，4-双(4-氟代苯基)-1-氯丁烷(化合物VI-a，0.56g，2.0mmol)和L-苯丙氨酸甲酯(VII-a，0.72g，4.0mmol)加到25mL带磁力搅拌的单口反应瓶中的DMSO(10mL)中，在80℃搅拌10小时。反应物转移到250mL的分液漏斗中，加入150mL乙酸乙酯稀释，然后用50mL的5％的Na2CO3水溶液洗两次，在用60mL的水洗两次，最后用饱和60mL的NaCl水溶液洗一次。然后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得化合物I(0.97g，88 ％ )。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.32 ～ 7.23(m，5H)，7.20-7.10(m，4H)，7.01-6.95(m，
4H)，4.08(t，J ＝ 7.7Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.48(m，1H)，2.94(m，2H)，2.63-2.46(m，2H)，
2.03-1.96(m，3H)，1.41-1.36(m，2H)。13C-NMR(CD3OD，100MHz)：178.3，162.4(d，J ＝
240Hz)，147.9，141.8(d，J＝3Hz)，128.2(d，J＝8Hz)，129.1，126.1，125.7，116.4(d，J＝
21Hz)，64.9，51.8，50.2，49.8，48.6，32.6，27.6。MS(ES)m/z424(M+1)。
4H)，4.08(t，J ＝ 7.7Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.48(m，1H)，2.94(m，2H)，2.63-2.46(m，2H)，
2.03-1.96(m，3H)，1.41-1.36(m，2H)。13C-NMR(CD3OD，100MHz)：178.3，162.4(d，J ＝
240Hz)，147.9，141.8(d，J＝3Hz)，128.2(d，J＝8Hz)，129.1，126.1，125.7，116.4(d，J＝
21Hz)，64.9，51.8，50.2，49.8，48.6，32.6，27.6。MS(ES)m/z424(M+1)。
[0053] 实施例2：化合物II的制备：
[0054]
[0055] 将4，4-双(4-氟代苯基)-1-氯丁烷(化合物VI-a，0.84g，3.0mmol)和L-亮氨酸甲酯(VII-b，0.87g，6.0mmol)加到50mL带磁力搅拌的单口反应瓶中的DMSO(20mL)中，在80℃搅拌16小时。反应物转移到300mL的分液漏斗中，加入200mL乙酸乙酯稀释，然后用80mL的5％的Na2CO3水溶液洗两次，在用80mL的水洗两次，最后用饱和80mL的NaCl水溶液洗一次。然后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得化合物II(0.95g，1
81 ％ )。H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.16-7.12(m，4H)，6.98-6.92(m，4H)，3.85(t，J ＝
7.8Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.22(t，J ＝ 6.9Hz，1H)，2.56(m，1H)，2.24(m，1H)，2.03-1.98(m，
2H)，1.67(m，1H)，1.46-1.41(m，5H)，0.91(d，J ＝ 6.6Hz，3H)，0.88(d，J ＝ 6.6Hz，3H)。
13
C-NMR(CD3OD，100MHz)：173.3，161.2(d，J＝ 244Hz)，142.7(d，J ＝ 3Hz)，129.3(d，J ＝
8Hz)，116.5(d，J ＝ 21Hz)，61.5，52.9，50.9，47.8，40.5，36.2，29.6，24.6，23.1，23.0。
MS(ES)m/z290(M+1)。
81 ％ )。H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.16-7.12(m，4H)，6.98-6.92(m，4H)，3.85(t，J ＝
7.8Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.22(t，J ＝ 6.9Hz，1H)，2.56(m，1H)，2.24(m，1H)，2.03-1.98(m，
2H)，1.67(m，1H)，1.46-1.41(m，5H)，0.91(d，J ＝ 6.6Hz，3H)，0.88(d，J ＝ 6.6Hz，3H)。
13
C-NMR(CD3OD，100MHz)：173.3，161.2(d，J＝ 244Hz)，142.7(d，J ＝ 3Hz)，129.3(d，J ＝
8Hz)，116.5(d，J ＝ 21Hz)，61.5，52.9，50.9，47.8，40.5，36.2，29.6，24.6，23.1，23.0。
MS(ES)m/z290(M+1)。
[0056] 实施例3：化合物III的制备：
[0057]
[0058] 将4，4-双(4-氟代苯基)-1-氯丁烷(化合物VI-a，0.28g，1.0mmol)和化合物VII-c(0.22g，2.0mmol)加到15mL带磁力搅拌的单口反应瓶中的DMSO(5mL)中，在80℃搅拌12小时。反应物转移到100mL的分液漏斗中，加入50mL乙酸乙酯稀释，然后用20mL的5％的Na2CO3水溶液洗两次，在用20mL的水洗两次，最后用饱和20mL的NaCl水溶液洗一次。然后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得化合物III(0.27g，1
76％)。H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.76(d，J＝7.3Hz，1H)，7.21-7.11(m，4H)，7.07-6.98(m，
4H)，6.50(m，1H)，6.28(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，4.11(t，J ＝ 7.6Hz，1H)，3.71(s，2H)，2.98(d，J ＝ 7.3Hz，2H)，2.61(s，3H)，2.53-2.48(m，2H)，2.07-1.99(m，2H)，1.48-1.37(m，2H)。
13
C-NMR(CD3OD，100MHz)：163.1(d，J＝241Hz)，149.2，143.9，141.2(d，J＝3Hz)，129.1(d，J＝8Hz)，116.4(d，J＝21Hz)，111.2，110.6，60.1，57.8，51.1，43.6，33.5，26.5。MS(ES)m/z356(M+1)。
76％)。H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.76(d，J＝7.3Hz，1H)，7.21-7.11(m，4H)，7.07-6.98(m，
4H)，6.50(m，1H)，6.28(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，4.11(t，J ＝ 7.6Hz，1H)，3.71(s，2H)，2.98(d，J ＝ 7.3Hz，2H)，2.61(s，3H)，2.53-2.48(m，2H)，2.07-1.99(m，2H)，1.48-1.37(m，2H)。
13
C-NMR(CD3OD，100MHz)：163.1(d，J＝241Hz)，149.2，143.9，141.2(d，J＝3Hz)，129.1(d，J＝8Hz)，116.4(d，J＝21Hz)，111.2，110.6，60.1，57.8，51.1，43.6，33.5，26.5。MS(ES)m/z356(M+1)。
[0059] 实施例4：化合物IV的制备：
[0060]
[0061] 将4，4-双(4-氟代苯基)-1-氯丁烷(化合物VI-a，1.12g，4.0mmol)和化合物VII-d(0.69g，8.0mmol)加到50mL带磁力搅拌的单口反应瓶中的DMSO(20mL)中，在80℃搅拌11小时。反应物转移到300mL的分液漏斗中，加入200mL乙酸乙酯稀释，然后用100mL的5％的Na2CO3水溶液洗两次，在用100mL的水洗两次，最后用饱和100mL的NaCl水溶液洗一次。然后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得化合物IV(1.22g，92％)。1
H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.15(m，4H)，6.96(m，4H)，3.86(t，J ＝ 7.8Hz，1H)，3.68(t，J ＝
13
4.6Hz，4H)，2.36-2.31(m，6H)，2.01(m，2H)，1.43(m，2H)。C-NMR(CD3OD，100MHz)：161.4(d，J＝243Hz)，140.6(d，J＝3Hz)，129.1(d，J＝8Hz)，115.3(d，J＝21Hz)，67.1，59.0，53.9，
49.8，33.8，25.1。MS(ES)m/z332(M+1)。
H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.15(m，4H)，6.96(m，4H)，3.86(t，J ＝ 7.8Hz，1H)，3.68(t，J ＝
13
4.6Hz，4H)，2.36-2.31(m，6H)，2.01(m，2H)，1.43(m，2H)。C-NMR(CD3OD，100MHz)：161.4(d，J＝243Hz)，140.6(d，J＝3Hz)，129.1(d，J＝8Hz)，115.3(d，J＝21Hz)，67.1，59.0，53.9，
49.8，33.8，25.1。MS(ES)m/z332(M+1)。
[0062] 实施例5：化合物V的制备：
[0063]
[0064] 将2-吲哚甲酸(化合物VI-b，2.1g，12mol)和二氯亚砜(SOCl2，20mL)加到50mL带磁力搅拌的单口反应瓶中，回流搅拌3小时。然后减压移出过量的二氯亚砜，然后加入15mL的苄胺(VII-c，1.1g，10mmol)的四氢呋喃溶液和4-(N，N-二甲基)吡啶(DMAP，2.5g，
20mmol)，反应液室温搅拌11小时。将反应物转移到100mL的分液漏斗中，加入40mL乙酸乙酯稀释，然后用40mL的5％的Na2CO3水溶液洗两次，在用20mL的水洗两次，最后用饱和
20mL的NaCl水溶液洗一次。然后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得化合物VIII(2.1g，78％的收率)。
20mmol)，反应液室温搅拌11小时。将反应物转移到100mL的分液漏斗中，加入40mL乙酸乙酯稀释，然后用40mL的5％的Na2CO3水溶液洗两次，在用20mL的水洗两次，最后用饱和
20mL的NaCl水溶液洗一次。然后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得化合物VIII(2.1g，78％的收率)。
[0065]
[0066] 将上述所得的化合物VIII(0.38g，1.0mmol)和四氢铝锂(LiAlH4，0.12g，3.1mmol)加入到25mL带磁力搅拌和回流装置及氮气的双口反应瓶中的四氢呋喃(5mL)中，搅拌回流6小时后，用乙酸乙酯破坏过量的四氢铝锂。将反应液转移到50mL的分液漏斗中，加入20mL乙酸乙酯稀释，用10mL的水洗两次，最后用饱和10mL的NaCl水溶液洗一次。然后有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化，得化合物V(0.18g，71％)。
[0067] 1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.65(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.43-7.21(m，7H)，7.18(m，1H)，6.22(s，1H)，3.89(s，2H)，3.82(s，2H)，3.71(s，3H)，2.069s，1H)；MS(ES)m/z351(M+1)。