一种(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法

摘要

本发明公开了一种(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法，属于药物合成技术领域，本方法以L-谷氨酸为原料经重氮化、水解、氨解、Hoffman降解制得的(S)-4-氨基-2-羟基丁酸不经纯化，直接用其合成(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸；本发明的方法不仅解决了现有方法需要多次使用离子交换树脂分离、纯化产品带来的操作繁琐和高能耗及环境污染重的问题，而且将各步反应有机的结合在一起，全盘考虑整个工艺，减少了许多蒸馏及纯化过程，使整个工艺得到了极大的简化，保证了产品总收率大于60%，所得产物含量大于99.0%，光学纯度大于99.0%，质量稳定，反应条件温和、“三废”污染少，制备成本低、适合(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸的工业化制备。

权利要求

1.一种(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：a) 以L-谷氨酸为原料，在加入酸的酸性亚硝酸盐溶液中，经重氮化反应制得(S)- γ-丁酸内酯；

b) 由步骤a)得到的(S)- γ-丁酸内酯经氨解，碱置换反应得到(S)-α-羟基戊二酸单酰胺钠盐；

c) 由步骤b)得到的(S)-α-羟基戊二酸单酰胺钠盐经Hoffman降解反应得到(S)-4-氨基-2-羟基丁酸钠的反应液；

d) 由步骤c)得到的(S)-4-氨基-2-羟基丁酸钠的反应液，调pH值后与邻苯二甲酸酐经氨解反应得到(S)-2-(3-羧基-3-羟丙基) 氨基甲酰基)苯甲酸二钠；

e) 由步骤d)得到的(S)-2-(3-羧基-3-羟丙基) 氨基甲酰基)苯甲酸二钠，经环合反应，调酸，得到化合物(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸。

2.根据权利要求1所述的一种(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法，其特征在于，所述步骤a)中，L-谷氨酸与酸的摩尔比为1.0: 1.0～3.0，L-谷氨酸与亚硝酸盐的摩尔配比为

1.0:1.0 ～2.0；所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸或C1～C4一元脂肪酸、C2～C6二元脂肪酸类有机酸中的至少一种；所述亚硝酸盐选自亚硝酸钠、亚硝酸钾中的至少一种；所述溶液所采用的溶剂选自水，或醋酸、甲醇、乙醇、丙酮、2-丁酮、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种，或醋酸、甲醇、乙醇、丙酮、2-丁酮、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种与水的混合溶液；所述重氮化反应温度为-10℃～80℃，反应时间为2～8小时。

3.根据权利要求2所述的一种(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法，其特征在于，所述溶液所选取的溶剂为水。

4.根据权利要求1所述的一种(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法，其特征在于，所述步骤b)中，(S)- γ-丁酸内酯与氨的摩尔配比为1.0:1.0～20.0；氨解使用的氨选自氨气、液氨、浓氨水、甲醇氨溶液、乙醇氨溶液中的至少一种；所述氨解时的溶剂为强极性质子溶剂；所述氨解反应温度为-10℃～50℃；氨解反应时间为2～8小时。

5.根据权利要求4所述的一种(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法，其特征在于，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。

6.根据权利要求1所述的一种(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法，其特征在于，所述步骤c)中,(S)-α-羟基戊二酸单酰胺钠盐与次卤酸盐摩尔配比为1.0:1.0～3.0；(S)-α-羟基戊二酸单酰胺钠盐与碱摩尔配比为1.0：2.0～5.0；所述次卤酸盐选自次氯酸钠、次氯酸钾、次氯酸钙中的至少一种；所述碱选自碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐中的至少一种；反应温度为-20℃～50℃；反应时间为2～10小时。

7.根据权利要求1所述的一种(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法，其特征在于，所述步骤d)中,以(S)- γ-丁酸内酯计，(S)- γ-丁酸内酯与邻苯二甲酸酐摩尔配比为1.0：0.8～

1.0；调pH值所用的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、C1～C4脂肪类有机酸中的至少一种；所述pH值调至7～12；反应温度为0℃～35℃；反应时间为5～20小时。

8.根据权利要求1所述的一种(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法，其特征在于，所述步骤e)中,反应溶剂选自甲苯、二甲苯、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种；

反应温度为80～150℃；反应时间为2～6小时。

说明书

一种(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法。

背景技术

[0002] 阿米卡星是第三代半合成氨基糖苷类抗生素，对金葡菌、绿脓杆菌、大肠杆菌及变形杆菌等据有较强的药理作用，又具有低耳毒性、低肾毒性等优势，是我国临床广泛应用的抗生素之一。

[0003] (S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸（结构式如式Ⅰ，本申请中简称“PHBA”）是合成药物阿米卡星的重要中间体，目前国内外已有较多文献报道其合成方法。

[0004] 根据所使用的起始原料不同，其合成方法分为两种路线。

[0005] 方法一: 以L-谷氨酸为起始原料的制备方法，如文献：精细化工1997, 14(5),46，又如公开号为CN1066842的中国专利。它们报道了该化合物侧链(S)-4-氨基-2-羟基丁酸的制备方法，即以L-谷氨酸为原料，经重氮化反应后环合成内酯，氨解反应，Hoffman降解反应得(S)-4-氨基-2-羟基丁酸钠，经酸性离子交换树脂分离得到重要中间体(S)-4-氨基-2-羟基丁酸。它们的共同点是在制备该中间体时都需经过1～3次离子交换树脂的分离纯化，收率最高至73.6%（以L-谷氨酸计）。而文献中国现代应用药学1997, 14(5),
40；Tetrahedron Letters 2002, 43(27), 4747则报道了，用纯化后的固体(S)-4-氨基-2-羟基丁酸与邻苯二甲酸酐在熔融状态下或三乙胺催化下甲苯回流去水，缩合反应得(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸，收率最高至75%，含量92%（归一法）。其反应式如下所示：

[0006] 将上述两类文献报道的两段工艺合起来计算，方法一的PHBA最高收率为55%，纯度为92%。

[0007] 方法二: 以L-苹果酸为原料，经酯化反应，NaBH4还原反应，分子内成酯反应得(S)-2-羟基-γ-丁内酯，再与邻苯二甲酰亚胺反应得(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸，如文献：Organic Preparations and Procedures International 1985, 17(2),91。该路线第一步反应成单酯选择差，收率低，NaBH4还原后杂质多，且NaBH4价格昂贵，因其不适宜工业化生产从而工业上较少采用该方法。方法二的反应式如下所示：

[0008]

[0009] 即，目前国内外工业化生产采用的是上述的方法一。但是，如前所述，现有的文献报道“方法一”必须使用一次以上的强酸性离子交换树脂分离纯化中间体(S)-4-氨基-2-羟基丁酸，然后再用纯化后的(S)-4-氨基-2-羟基丁酸（一般含量在95.0%～98.0%）与苯酐缩合制备(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸。而现有的工业化生产采用“方法一”需使用大量离子交换树脂,需使用大量的纯水，产生大量酸、碱废液。 生产纯水、处理废液、浓缩离子交换过程中得到的大量的产品水溶液需要大量的电力,所以此方法工业化生产所需的能耗大，生产操作繁琐，效率低，环境污染严重, 生产成本高。

发明内容

[0010] 本发明的发明目的在于：提供一种(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法，以解决上述的能耗大、成本高、环境污染的问题。

[0011] 本发明采用的技术方案是这样的：一种(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法，包括如下述反应式的步骤：

[0012]

[0013] 结合上述的反应式，其具体步骤为：

[0014] a) 以L-谷氨酸（A）为原料，在加入酸的酸性亚硝酸盐溶液中，经重氮化反应制得(S)- γ-丁酸内酯（B）；

[0015] b) 由步骤a)得到的（B）经氨解，碱置换反应得到(S)-α-羟基戊二酸单酰胺钠盐（C）；

[0016] c) 由步骤b)得到的（C）经Hoffman降解反应得到(S)-4-氨基-2-羟基丁酸钠（D）的反应液；

[0017] d) 由步骤c)得到的（D）的反应液，调pH值后与邻苯二甲酸酐经氨解反应得到(S)-2-(3-羧基-3-羟丙基) 氨基甲酰基)苯甲酸二钠（E）；

[0018] e) 由步骤d)得到的（E），经环合反应，调酸，得到化合物(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸（I）。

[0019] 作为优选的技术方案：所述步骤a)中，

[0020] L-谷氨酸与酸的摩尔比为1.0: 1.0～3.0，L-谷氨酸与亚硝酸盐的摩尔配比为1.0:1.0 ～2.0；所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、类无机酸或C1～C4一元脂肪酸、C2～C6二元脂肪酸类有机酸中的至少一种；所述亚硝酸盐选自亚硝酸钠、亚硝酸钾中的至少一种；所述溶液所采用的溶剂选自水，或醋酸、甲醇、乙醇、丙酮、2-丁酮、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种，或醋酸、甲醇、乙醇、丙酮、2-丁酮、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种与水的混合溶液；所述重氮化反应温度为-10℃～80℃，反应时间为2～8小时。

[0021] 作为进一步优选的技术方案：所述溶液所选取的溶剂为水。采用水作为溶剂，更经济，更适合工业化生产。

[0022] 作为优选的技术方案：所述步骤b)中，

[0023] (S)- γ-丁酸内酯与氨的摩尔配比为1.0:1.0～20.0；氨解使用的氨选自氨气、液氨、浓氨水、甲醇氨溶液、乙醇氨溶液中的至少一种；所述氨解时的溶剂为强极性质子溶剂；所述碱置换反应所用的碱选自碱金属及碱土金属的氢氧化物及碳酸盐中的至少一种；所述氨解反应温度为-10℃～50℃；氨解反应时间为2～8小时。

[0024] 作为进一步优选的技术方案：所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。

[0025] 作为优选的技术方案：所述步骤c)中,

[0026] (S)-α-羟基戊二酸单酰胺钠盐与次卤酸盐摩尔配比为1.0:1.0～3.0；(S)-α-羟基戊二酸单酰胺钠盐与碱摩尔配比为1.0：2.0～5.0；所述次卤酸盐选自次氯酸钠、次氯酸钾、次氯酸钙中的至少一种；所述碱选自碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐中的至少一种；反应温度为-20℃～50℃；反应时间为2～10小时。

[0027] 作为优选的技术方案：所述步骤d)中,

[0028] 以(S)- γ-丁酸内酯计，(S)- γ-丁酸内酯与邻苯二甲酸酐摩尔配比为1.0：0.8～1.0；调pH值所用的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、C1～C4脂肪类有机酸中的至少一种；所述pH值调至7～12；反应温度为0℃～35℃；反应时间为5～20小时。

[0029] 作为优选的技术方案：所述步骤e)中,

[0030] 反应溶剂选自甲苯、二甲苯、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种；反应温度为80～150℃；反应时间为2～6小时。

[0031] 综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：本发明首次以L-谷氨酸为原料经重氮化、水解、氨解、Hoffman降解制得的(S)-4-氨基-2-羟基丁酸不经纯化，直接用其合成(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸。与现有技术相比，本发明的方法不仅解决了制备中间体(S)-4-氨基-2-羟基丁酸过程中，多次使用离子交换树脂分离、纯化产品带来的操作繁琐和高能耗及环境污染重的问题，而且将各步反应有机的结合在一起，全盘考虑整个工艺，减少了许多蒸馏及纯化过程，使整个工艺得到了极大的简化，保证了产品总收率大于60%，所得产物含量大于99.0%（外标法），光学纯度大于99.0%（现有工艺产品含量为97.0%，光学纯度为97.0%），质量稳定，反应条件温和、“三废”污染少，制备成本低、适合(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸的工业化制备。

具体实施方式

[0032] 下面对本发明作详细的说明。

[0033] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

[0034] 实施例1

[0035] 一种(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法，包括以下步骤：

[0036] （1）(S)- γ-丁酸内酯的制备的制备

[0037] 在反应瓶中加入600g水，搅拌下依次加入330g盐酸，147g L-谷氨酸（按含量折纯），溶解后，缓慢滴加NaNO2溶液（103.5g NaNO2，400g水配制），控制于3～5小时(由于反应放热，冷却环境很难每次保持一致，滴加时间也较难控制在一特定时间，在此时间段内滴完均不影响反应)加完，滴加完毕，40～45℃继续反应0.5小时；停止反应，减压蒸除水，冷却至室温，残余物用65g×2乙酸乙酯萃取，减压蒸去乙酸乙酯得(S)- γ-丁酸内酯135g，含量89.1%，收率92.5%；

[0038] （2）(S)-α-羟基戊二酸单酰胺钠盐的制备

[0039] 将600.0g 甲醇氨溶液降温至10℃以下，搅拌下分批加入(S)- γ-丁酸内酯135g，加毕，继续反应3～5小时，待内酯溶解完毕后，减压除氨至pH=8～10，随后，维持负压滴加质量百分比浓度为30% NaOH溶液，置换铵盐，使溶液的pH值维持在pH=7～9，除完氨后，得(S)-α-羟基戊二酸单酰胺钠水溶液，直接用于下步反应；

[0040] （3） (S)-4-氨基-2-羟基丁酸钠的制备

[0041] 将(S)-α-羟基戊二酸单酰胺钠水溶液降温至0℃以下，滴加640.3g NaClO/NaOH溶液，控制温度0℃以下，滴加完毕，继续反应2小时，维持反应液pH>14，然后升温至50～55℃反应30分钟，冷却至室温，加入硫代硫酸钠溶液破坏剩余NaClO，得(S)-4-氨基-2-羟基丁酸钠水溶液，浓缩水溶液,所得产物溶液直接用于下步反应；

[0042] （4） (S)-2-(3-羧基-3-羟丙基) 氨基甲酰基)苯甲酸二钠制备

[0043] 上步反应产物加入400ml反应溶剂异丙醇,用盐酸调节pH值后，分批加入邻苯二甲酸酐104.05g，加毕，继续搅拌反应12小时，停止反应，反应液不经处理，直接用于下步反应；

[0044] （5） (S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸的制备

[0045] 上步反应液减压蒸除水(所得溶液回收套用),残余物中加入N,N-二甲基甲酰胺950g，搅拌下，升温至100～120℃，保温反应5小时，停止反应，减压蒸去溶剂，残余物中加入900g纯水，用硫酸调pH≥2，缓慢搅拌析晶至10℃；析晶完全后，过滤，滤饼用纯水洗涤
2次，得(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸粗品135.9g （含量：99.39%，外标），粗品用纯水重结晶得150.5g精制品，含量99.50%（HPLC，外标法），99.32% ee，收率60.0%（以L-谷氨酸计）。

[0046] 实施例2

[0047] 一种(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法，包括以下步骤：

[0048] （1）(S)- γ-丁酸内酯的制备的制备

[0049] 在反应瓶中加入600g水，搅拌下依次加入541g硫酸，147g L-谷氨酸（按含量折纯），溶解后，缓慢滴加NaNO2溶液（103.5g NaNO2，400g水配制），控制于3～5小时加完，滴加完毕，40～45℃继续反应0.5小时；停止反应，减压蒸除水，冷却至室温，残余物用65g×2乙酸乙酯萃取，减压蒸去乙酸乙酯得(S)- γ-丁酸内酯140g，含量89.1%，收率95.9%；

[0050] （2）(S)-α-羟基戊二酸单酰胺钠盐的制备

[0051] 将314.3g 25%的氨水溶液降温至10℃以下，搅拌下分批加入(S)- γ-丁酸内酯135g，加毕，继续反应3～5小时，待内酯溶解完毕后，减压除氨至pH=8～10，随后，维持负压滴加质量百分比浓度为32%的 K2CO3，置换铵盐，使溶液的pH值维持在pH=7～9，除完氨后，得(S)-α-羟基戊二酸单酰胺钠水溶液，直接用于下步反应；

[0052] （3） (S)-4-氨基-2-羟基丁酸钠的制备

[0053] 将(S)-α-羟基戊二酸单酰胺钠水溶液降温至0℃以下，滴加640.3g NaClO/NaOH溶液，控制温度0℃以下，滴加完毕，继续反应2小时，维持反应液pH>14，然后升温至50～55℃反应30分钟，冷却至室温，加入硫代硫酸钠溶液破坏剩余NaClO，得(S)-4-氨基-2-羟基丁酸钠水溶液，浓缩水溶液,所得产物溶液直接用于下步反应；

[0054] （4） (S)-2-(3-羧基-3-羟丙基) 氨基甲酰基)苯甲酸二钠制备

[0055] 上步反应产物加入400ml乙醇,用盐酸调节pH值后，分批加入邻苯二甲酸酐104.05g，加毕，继续搅拌反应12小时，停止反应，反应液不经处理，直接用于下步反应；

[0056] （5） (S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸的制备

[0057] 上步反应液减压蒸除水(所得溶液回收套用),残余物中加入二氧六环900g，搅拌下，升温至100～120℃，保温反应5小时，停止反应，减压蒸去溶剂，残余物中加入900g纯水，用乙酸调pH≥2，缓慢搅拌析晶至10℃；析晶完全后，过滤，滤饼用纯水洗涤2次，得(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸粗品135.9g （含量：99.41%，外标），粗品用纯水重结晶得153.0g精制品，含量99.51%（HPLC，外标法），99.38% ee，收率61.0%（以L-谷氨酸计）。

[0058] 实施例3

[0059] 一种(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法，包括以下步骤：

[0060] （1）(S)- γ-丁酸内酯的制备的制备

[0061] 将204 kg纯水和32.7kg 2N硫酸由底阀抽入反应釜，，搅拌下加入52.4kg L-谷氨酸，滴加35.2kg亚硝酸钠水溶液，滴加完毕后于40～45℃保温反应2小时。减压浓缩至无馏分馏出，加入55kg乙酸乙酯，萃取，浓缩萃取液至干得(S)- γ-丁酸内酯60.0Kg含量89.1%，收率95.9%；

[0062] （2）(S)-α-羟基戊二酸单酰胺钠盐的制备

[0063] 将400Kg 25%的氨水溶液投入反应釜中，降温至10℃以下，搅拌下分批加入(S)- γ-丁酸内酯60Kg，加毕，继续反应3～5小时，待内酯溶解完毕后，减压除氨至pH=8～10，随后，维持负压滴加30% NaOH溶液，置换铵盐，使溶液的pH值维持在pH=7～9，除完氨后，得(S)-α-羟基戊二酸单酰胺钠水溶液，直接用于下步反应；

[0064] （3） (S)-4-氨基-2-羟基丁酸钠的制备

[0065] 将(S)-α-羟基戊二酸单酰胺钠水溶液降温至0℃以下，滴加240Kg NaClO/NaOH溶液，控制温度0℃以下，滴加完毕，继续反应2小时，维持反应液pH>14，然后升温至50～