一类表柔红霉素的硒代衍生物，其制备方法及应用转让专利
申请号 : CN201410373719.X
文献号 : CN104098629B
文献日 : 2016-11-09
发明人 : 张殊佳
申请人 : 大连大学
摘要 :
一类表柔红霉素的硒代衍生物，具有通式Ⅰ的结构。本发明在表柔红霉素3′位引入取代基，所引入的基团为硒代化合物，合成表柔红霉素硒代衍生物，希望能从中筛选出抗癌活性好的抗癌药物；本发明的合成方法简单、科学，便于工业化生产；表柔红霉素硒代衍生物能用于医药领域中恶性肿瘤的治疗。
权利要求 :
1.一类表柔红霉素的硒代衍生物，其特征在于所述衍生物具有通式Ⅰ的结构：其中R选自-CH2CH2CH2CH3。
2.权利要求1所述的表柔红霉素的硒代衍生物的制备方法，包括以下步骤：将表柔红霉素的盐酸盐与相应的取代硒代乙酸反应，得到所述表柔红霉素的硒代衍生物；所述相应的取代硒代乙酸选自n-Bu-SeCH2COOH。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于具体的步骤为：将表柔红霉素的盐酸盐溶解在二氯甲烷溶液中，加入正丁基硒代乙酸、二环己基碳二亚胺和N,N-二甲基氨基吡啶，常温搅拌反应，将反应液抽滤除去不溶性固体，经柱层析分离得到所述表柔红霉素的硒代衍生物。
4.权利要求1所述的表柔红霉素的硒代衍生物在制备治疗恶性肿瘤药物中的用途。
说明书 :
一类表柔红霉素的硒代衍生物，其制备方法及应用
技术领域
[0001] 本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种抗癌药物表柔红霉素的硒代衍生物，其制备方法及抗肿瘤应用。
背景技术
[0002] 蒽环类抗肿瘤抗生素是目前临床上应用最为广泛的药物，如柔红霉素、阿霉素、伊达比星、阿克拉霉素等。这些药物中有些是天然的、有些是通过半合成或全合成得到。但蒽环类药物普遍具有心脏毒性，这一点限制了蒽环类药物的广泛及长期使用。因此人们通过各种方法得到该类化合物，目的是要寻找抗癌活性好、毒性小的药物。目前人们通过合成、半合成或天然得到的该类化合物已经超过2000多个。
[0003] 柔红霉素III是该类化合物中第一个开发并应用于临床的抗肿瘤药物，它主要用于治疗急性白血病、急性淋巴细胞白血病等。但柔红霉素具有较大的心脏毒性，由于这一点限制了其广泛应用，现在临床上已经很少用这个药物。
[0004] 表柔红霉素和柔红霉素在结构上，只有4′羟基的构型上有差别，柔红霉素是α构型(III)，而表柔红霉素是β构型(II)。
[0005]
[0006] 表柔红霉素是通过基因工程改良得到的产品，虽然其没有直接用于临床作为药物使用，但是表柔红霉素是临床上广泛使用的表阿霉素的前体。因此，对表柔红霉素进行结构修饰，以便找到活性好的新的抗癌药物也非常重要的意义。硒是人体不可缺少的重要微量元素，大量实验证明，缺硒可以引发癌症，同时，硒具有防癌抗癌的能力。因此，在表柔红霉素药物中引入硒元素，这是合成表柔红霉素衍生物的一个很好的思路。
发明内容
[0007] 本发明针对现有技术中的抗癌药物柔红霉素具有心脏毒性的问题，提出将β构型的表柔红霉素进行结构改造，硒代化合物引入到表柔红霉素结构中，合成一种表柔红霉素的硒代衍生物，对表柔红霉素在医药领域的研究与应用具有非常重要的意义。
[0008] 本发明的技术目的通过以下技术方案实现：
[0009] 一类表柔红霉素的硒代衍生物，具有通式Ⅰ的结构：
[0010]
[0011] 其中R选自基团X1、X2、X3和X4中的一种，
[0012]
[0013] 本发明的另一技术目的在于提供所述表柔红霉素的硒代衍生物的制备方法，包括以下步骤：将表柔红霉素的盐酸盐与相应的取代硒代乙酸反应，得到所述表柔红霉素的硒代衍生物；
[0014] 所述相应的取代硒代乙酸选自中的一种。
[0015] 反应式如下：
[0016]
[0017] 进一步地，具体的步骤为：将表柔红霉素的盐酸盐溶解在二氯甲烷溶液中，加入二环己基碳二亚胺和N,N-二甲基氨基吡啶，常温搅拌反应，将反应液抽滤除去不溶性固体，经柱层析分离得到所述表柔红霉素的硒代衍生物。
[0018] 进一步地，所述常温搅拌反应的时间为8-12h。
[0019] 本发明的再一技术目的在于提供所述表柔红霉素的硒代衍生物在制备治疗恶性肿瘤药物中的用途。
[0020] 本发明的与现有技术相比较具有以下优点：
[0021] (1)本发明在表柔红霉素3′位引入取代基，合成表柔红霉素衍生物，希望能从中筛选出抗癌活性好的抗癌药物；
[0022] (2)本发明所引入的基团为硒代化合物，硒是人体中重要是微量元素，人体缺硒会引发癌症，同时，硒还具有防癌抗癌的功能，因此，将硒引入到表柔红霉素中，合成表柔红霉素硒代衍生物，希望该类化合物具有较好的抗肿瘤活性；
[0023] (3)本发明表柔红霉素硒代衍生物的合成方法简单、科学，便于工业化生产；
[0024] (4)本发明表柔红霉素硒代衍生物能用于医药领域中恶性肿瘤的治疗。
具体实施方式
[0025] 下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
[0026] 实施例1
[0027] 将表柔红霉素盐酸盐(57mg，0.1mmol)加入到10mL干燥的二氯甲烷中，加入0.2mL三乙胺，加入邻氯苯基硒代乙酸(25mg，0.1mmol)，二环己基碳二亚胺(DCC，31mg，0.15mmol)和N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP，10mg)，常温搅拌8-12小时，薄层层析(TLC)检查底物消失。将反应液抽滤除去不溶性固体，反应液用饱和氯化铵水溶液洗涤一次(25mL)，饱和氯化钠水溶液洗涤两次(2×25mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残夜以硅胶H色谱柱分离，洗脱剂为二氯甲烷：丙酮＝3:1。
[0028]
[0029] 产率：85％。熔点：116-118℃。IR(cm-1)：3600-3200(NH，OH)，1716，(C＝O)，1637(C＝O)，1618，1577(蒽环C＝O)，1447，1412，1284，1208，1122，1082。1H-NMR(δppm)：13.96(1H，s，OH)，13.22(1H，s，OH)，8.00(1H，d，J＝7.6Hz，ArH)，7.77(1H，t，J＝8.0Hz，ArH)，7.38(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，7.32(2H，m，Ar′H)7.15(2H，m，Ar′H)，6.48(1H，d，J＝6.5Hz，H-1′)，5.45(1H，d，J＝3.1Hz，H-7)，5.21(1H，d，J＝1.7Hz，H-4′)4.07(3H，s，OCH3)，3.87(2H，m，NH+H-5′)，3.59(1H，d，J＝15.2Hz，H-Se)，5.54(1H，d，J＝15.2Hz，H-Se)，3.20(1H，d，J＝18.7Hz，H-10e)，3.04(1H，t，J＝9.4Hz，H-3′)，2.88(1H，d，J＝18.7Hz，H-10a)，2.42(1H，s，CH3)，
2.34(1H，d，J＝14.8Hz，H-8e)，2.11(1H，dd，J＝14.8，4.1Hz，H-8a)，1.95(1H，dd，J＝13.0，
4.2Hz，H-2′e)，1.64(1H，m，H-2′a)，1.32(3H，d，J＝6.2Hz，CH3)。MS(FAB)：760.5(M+)，398，
363，321.1，289.1，107，54.7。
2.34(1H，d，J＝14.8Hz，H-8e)，2.11(1H，dd，J＝14.8，4.1Hz，H-8a)，1.95(1H，dd，J＝13.0，
4.2Hz，H-2′e)，1.64(1H，m，H-2′a)，1.32(3H，d，J＝6.2Hz，CH3)。MS(FAB)：760.5(M+)，398，
363，321.1，289.1，107，54.7。
[0030] 实施例2
[0031] 3′-对氯苯硒基乙酰氨基-3′-脱氨基表柔红霉素：将表柔红霉素盐酸盐(67mg，0.12mmol)加入到10mL干燥的二氯甲烷中，加入0.2mL三乙胺，加入间甲苯基硒代乙酸(28mg，0.12mmol)，二环己基碳二亚胺(DCC，37mg，0.17mmol)和N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP，
10mg)，常温搅拌12小时，薄层层析(TLC)检查底物消失。将反应液抽滤除去不溶性固体，反应液用饱和氯化铵水溶液洗涤一次(25mL)，饱和氯化钠水溶液洗涤两次(2×25mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残夜以硅胶H色谱柱分离，洗脱剂为二氯甲烷：丙酮＝3:
1。
10mg)，常温搅拌12小时，薄层层析(TLC)检查底物消失。将反应液抽滤除去不溶性固体，反应液用饱和氯化铵水溶液洗涤一次(25mL)，饱和氯化钠水溶液洗涤两次(2×25mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残夜以硅胶H色谱柱分离，洗脱剂为二氯甲烷：丙酮＝3:
1。
[0032]
[0033] 产率：58％。熔点：194-196113-114℃。IR(cm-1)：3600-3200(NH，OH)，1713(C＝O)，1637(C＝O)，1618，1577(蒽环C＝O)：1474，1413，1352，1285，1231，1208，1123，1087。1H-NMR(δppm)：13.99(1H，s，OH)，13.22(1H，s，OH)，8.00(1H，d，J＝7.4Hz，ArH)，7.77(1H，t，J＝
7.7Hz，ArH)，7.38(3H，m，ArH+Ar′H)，7.19(2H，d，J＝5.4Hz，Ar′H)，6.33(1H，d，J＝6.4Hz，H-
1′)，5.46(1H，d，J＝3.1Hz，H-7)，5.22(1H，s，H-4′)，4.45(1H，br，9-OH)，4.07(3H，s，OCH3)，
3.90(2H，br，NH+H-5′)，3.48(2H，s，CH2-Se)，3.20(1H，d，J＝18.7Hz，H-10e)，3.10(1H，br，H-3′)，2.88(1H，d，J＝18.7Hz，H-10a)，2.43(3H，s，CH3)，2.34(1H，d，J＝14.5Hz，H-8e)，
2.12(1H，dd，J＝14.5，4.7Hz，H-8a)，1.98(1H，m，H-2′)，1.66(1H，m，H-2′)，1.34(3H，d，J＝
6.5Hz，CH3)。13C-NMR(δppm)：212.4(C-13)，187.2(C-12)，186.8(C-5)，171.3(COO)，161.2(C-4)，156.6(C-6)，156.1(C-11)，135.9(C-2)，135.7(C)，134.8(C-6a)，134.5(10a)，134.3(2×CH)，134.2(C-12a)，129.9(2×CH)，127.1(C)，121.1(C-4a)，120.1(C-3)，118.7(C-1)，
111.6(C-5a)，111.5(C-11a)，100.0(C-1′)，76.9(C-7)，70.2(C-4′+C-5′)，67.1(C-3′)，
56.9(OCH3)，50.2(CH2)，35.6(C-9)，35.4(C-10)，33.5(C-8)，30.9(C-2′)，25.2(C-14)，17.9(C-6′)。
7.7Hz，ArH)，7.38(3H，m，ArH+Ar′H)，7.19(2H，d，J＝5.4Hz，Ar′H)，6.33(1H，d，J＝6.4Hz，H-
1′)，5.46(1H，d，J＝3.1Hz，H-7)，5.22(1H，s，H-4′)，4.45(1H，br，9-OH)，4.07(3H，s，OCH3)，
3.90(2H，br，NH+H-5′)，3.48(2H，s，CH2-Se)，3.20(1H，d，J＝18.7Hz，H-10e)，3.10(1H，br，H-3′)，2.88(1H，d，J＝18.7Hz，H-10a)，2.43(3H，s，CH3)，2.34(1H，d，J＝14.5Hz，H-8e)，
2.12(1H，dd，J＝14.5，4.7Hz，H-8a)，1.98(1H，m，H-2′)，1.66(1H，m，H-2′)，1.34(3H，d，J＝
6.5Hz，CH3)。13C-NMR(δppm)：212.4(C-13)，187.2(C-12)，186.8(C-5)，171.3(COO)，161.2(C-4)，156.6(C-6)，156.1(C-11)，135.9(C-2)，135.7(C)，134.8(C-6a)，134.5(10a)，134.3(2×CH)，134.2(C-12a)，129.9(2×CH)，127.1(C)，121.1(C-4a)，120.1(C-3)，118.7(C-1)，
111.6(C-5a)，111.5(C-11a)，100.0(C-1′)，76.9(C-7)，70.2(C-4′+C-5′)，67.1(C-3′)，
56.9(OCH3)，50.2(CH2)，35.6(C-9)，35.4(C-10)，33.5(C-8)，30.9(C-2′)，25.2(C-14)，17.9(C-6′)。
[0034] 实施例3
[0035] 3′-α-萘基硒基乙酰氨基-3′-脱氨基表柔红霉素：将表柔红霉素盐酸盐(78mg，0.14mmol)加入到10mL干燥的二氯甲烷中，加入0.2mL三乙胺，加入α-萘基硒代乙酸(37mg，
0.14mmol)，二环己基碳二亚胺(DCC，43mg，0.21mmol)和N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP，10mg)，常温搅拌12小时，薄层层析(TLC)检查底物消失。将反应液抽滤除去不溶性固体，反应液用饱和氯化铵水溶液洗涤一次(25mL)，饱和氯化钠水溶液洗涤两次(2×25mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残夜以硅胶H色谱柱分离，洗脱剂为二氯甲烷：丙酮＝3:1。
0.14mmol)，二环己基碳二亚胺(DCC，43mg，0.21mmol)和N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP，10mg)，常温搅拌12小时，薄层层析(TLC)检查底物消失。将反应液抽滤除去不溶性固体，反应液用饱和氯化铵水溶液洗涤一次(25mL)，饱和氯化钠水溶液洗涤两次(2×25mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残夜以硅胶H色谱柱分离，洗脱剂为二氯甲烷：丙酮＝3:1。
[0036]
[0037] 产率：69％。熔点：118-120℃。IR(cm-1)：3600-3200(NH，OH)，1715(C＝O)，1638(C＝O)，1618，1578(蒽环C＝O)，1413，1377，1284，1231，1208，1123，1068。1H-NMR(δppm)：13.95(1H，s，OH)，13.21(1H，s，OH)，8.25(1H，d，J＝8.3Hz，Ar′H)，7.98(1H，d，J＝7.6Hz，ArH)，7.74(4H，m，ArH+Ar′H)，7.51(1H，m，Ar′H)，7.38(2H，m，ArH+Ar′H)，7.31(1H，t，J＝7.4Hz，Ar′H)，5.76(1H，d，J＝6.4Hz，H-1′)，5.33(1H，d，J＝3.3Hz，H-7)，5.15(1H，d，J＝2Hz，H-4′H)，4.42(1H，br，OH)，4.07(1H，s，OCH3)，3.77(1H，m，H-5′)，3.31(1H，br，NH)，3.45(2H，s，CH2)，3.19(1H，dd，J＝18.8，1.5Hz，H-10e)，2.88(1H，s，H-3′)，2.84(1H，m，H-10a)，2.41(3H，s，CH3)，2.29(1H，d，J＝14.8Hz，H-8e)，2.07(1H，dd，J＝14.8，4.2Hz，H-8a)，1.87(1H，br，H-2′e)，1.51(1H，m，H-2′a)，1.26(3H，m，CH3)。MS(FAB)：775.8(M+)，398，321.1，107.5，
54.6。
54.6。
[0038] 实施例4
[0039] 将表柔红霉素盐酸盐(101mg，0.18mmol)加入到10mL干燥的二氯甲烷中，加入0.2mL三乙胺，加入正丁基硒代乙酸(36mg，0.18mmol)，二环己基碳二亚胺(DCC，56mg，
0.27mmol)和N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP，10mg)，常温搅拌12小时，薄层层析(TLC)检查底物消失。将反应液抽滤除去不溶性固体，反应液用饱和氯化铵水溶液洗涤一次(25mL)，饱和氯化钠水溶液洗涤两次(2×25mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残夜以硅胶H色谱柱分离，洗脱剂为二氯甲烷：丙酮＝3:1。
0.27mmol)和N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP，10mg)，常温搅拌12小时，薄层层析(TLC)检查底物消失。将反应液抽滤除去不溶性固体，反应液用饱和氯化铵水溶液洗涤一次(25mL)，饱和氯化钠水溶液洗涤两次(2×25mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残夜以硅胶H色谱柱分离，洗脱剂为二氯甲烷：丙酮＝3:1。
[0040]
[0041] 产率：96％。熔点：98-100℃。IR(cm-1)：3600-3200(NH，OH)，1716(C＝O)，1637(C＝O)，1618，1578(蒽环C＝O)，1413，1285，1231，1208，1124，1033。1H-NMR(δppm)：13.96(1H，s，OH)，13.20(1H，s，OH)，7.99(1H，d，J＝7.6Hz，ArH)，7.76(1H，t，J＝8.1Hz，ArH)，7.37(1H，d，J＝8.4Hz，ArH)，6.59(1H，d，J＝6.4Hz，H-1′)，5.49(1H，d，J＝2.8Hz，H-7)，5.23(1H，s，H-