闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物、制备方法及其用途

摘要

本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物、制备方法及其在制备抗心衰药物上的用途。本发明合成了一个新的闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物，并公开了其制备方法。药理学实验表明，本发明的闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物具有抗心衰的作用，具有开发抗心衰药物的价值。

权利要求

1.一种具有式III所示结构的闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物及其药学上可接受的盐：

2.如权利要求1所述的闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物的制备方法，其特征为：

(1)闭花木酮Cleistanone(I)与1,2-二溴乙烷反应得到闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)；

(2)闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)与哌啶发生取代反应制得闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物(III)；

3.如权利要求2所述的闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物的制备方法，其特征为：

(1)将440mg化合物闭花木酮Cleistanone(I)溶于10mL苯，向溶液中加入0.04g的四丁基溴化铵，3.760g的1,2-二溴乙烷和6mL的50％氢氧化钠溶液；混合物在25摄氏度搅拌24h；24h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液；然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮＝100:1，v/v，收集黄色集中洗脱带即得到闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)的黄色固体；

(2)将273mg的闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)溶于20mL乙腈当中，向其中加入345mg的无水碳酸钾，84mg的碘化钾和852mg的哌啶，混合物加热回流16h；反应结束后将反应液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有机相；依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮＝100:0.5，v/v，收集黄色集中洗脱带即得到闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物(III)的黄色胶状固体

157.0mg。

4.如权利要求1所述的闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物(III)及其药学上可接受的盐在抗心衰药物中的应用。

5.如权利要求4所述的闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物(III)及其药学上可接受的盐在抗心衰药物中的应用，其特征在于：所述心衰为急性心衰。

6.如权利要求5所述的闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物(III)及其药学上可接受的盐在抗心衰药物中的应用，其特征在于：所述闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物及其药学上可接受的盐增加急性心衰的心脏做功。

7.如权利要求5所述的闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物(III)及其药学上可接受的盐在抗心衰药物中的应用，其特征在于：所述闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物及其药学上可接受的盐增加急性心衰的心输出量。

8.如权利要求4所述的闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物(III)及其药学上可接受的盐在抗心衰药物中的应用，其特征在于：所述心衰为慢性心衰。

9.如权利要求8所述的闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物(III)及其药学上可接受的盐在抗心衰药物中的应用，其特征在于：所述闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物及其药学上可接受的盐增加慢性心衰的左室收缩压。

10.如权利要求8所述的闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物(III)及其药学上可接受的盐在抗心衰药物中的应用，其特征在于：所述闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物及其药学上可接受的盐增加慢性心衰的心室内压最大上升速率和心肌最大收缩速度。

说明书

闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物、制备方

法及其用途

技术领域

[0001] 本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物、制备方法及其用途。

背景技术

[0002] 心衰(hear failure，HF)是指心脏功能异常导致心脏泵血量不能满足组织代谢需要的一种病理生理状态。病因是心脏负荷过重、心肌本身舒张受限，及任何原因导致的初始心肌损伤；而感染、贫血、妊娠、分娩、心律紊乱、肺栓塞、甲亢、糖尿病、抑制心脏药诱发加重HF。发病机理过去认为HF发生发展的机制是血流动力学异常；20世纪80年代后期认识到神经-内分泌激素的激活起重要作用(交感↑NE↑RAS↑等激活)；90年代以后逐渐明确了“心肌重塑”(remodelling)是导致心衰的发生发展的基本机制。心衰又分为急性心衰和慢性心衰。

[0003] 目前对于心衰的治疗，临床上没有特效药物，大部分药物在缓解心衰症状的同时具有不可避免的毒副作用，从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物具有重要价值。

[0004] 本发明涉及的化合物闭花木酮Cleistanone是一个2011年发表(Van Trinh Thi Thanh et al.,2011.Cleistanone:A Triterpenoid from Cleistanthus indochinensis with a New Carbon Skeleton.Volume 2011,Issue 22,pages 4108–4111,August 2011)的化合物，我们对化合物闭花木酮Cleistanone进行了结构修饰，获得了一个新的闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物，并对其抗心衰活性进行了评价，其具有抗心衰活性。

发明内容

[0005] 本发明公开了一个闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物，其结构为：

[0006]

[0007] 本发明闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物(III)可通过下面方法制备：

[0008] (1)闭花木酮Cleistanone(I)与1,2-二溴乙烷反应得到闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)；

[0009] (2)闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)与哌啶发生取代反应制得闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物(III)。

[0010]

[0011] 进一步的闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物(III)的制备方法为：

[0012] (1)将440 mg化合物闭花木酮Cleistanone(I)溶于10 mL苯，向溶液中加入0.04 g的四丁基溴化铵，3.760 g的1,2-二溴乙烷和6 mL的50％氢氧化钠溶液；混合物在25摄氏度搅拌24 h；24h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液；然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮＝100:1，v/v，收集黄色集中洗脱带即得到闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)的黄色固体。

[0013] (2)将273 mg的闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)溶于20 mL乙腈当中，向其中加入345 mg的无水碳酸钾，84 mg的碘化钾和852 mg的哌啶，混合物加热回流16 h；反应结束后将反应液倒入20 mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有机相；依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮＝100:0.5，v/v，收集黄色集中洗脱带即得到闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物(III)的黄色胶状固体157.0 mg。

[0014] 本发明公开的化合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。

[0015] 药效学实验表明，本发明的闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物(III)具有较好的抗心衰作用。本发明的药学上可接受的盐与其化合物具有同样的药效。

[0016] 以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。

具体实施方式

[0017] 实施例1 化合物闭花木酮Cleistanone的制备

[0018] 化合物闭花木酮Cleistanone(I)的制备方法参照Van Trinh Thi Thanh等人发表的文献(Van Trinh Thi Thanh et al.,2011.Cleistanone:A Triterpenoid from Cleistanthus indochinensis with a New Carbon Skeleton.Volume 2011,Issue22,pages 4108–4111,August 2011)的方法。

[0019]

[0020] 实施例2闭花木酮Cleistanone的O-溴乙基衍生物(II)的合成

[0021] 将化合物I(440 mg，1.00 mmol)溶于10 mL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵(TBAB)(0.04 g)，1,2-二溴乙烷(3.760 g，20.00 mmol)和6 mL的50％氢氧化钠溶液。混合物在25摄氏度搅拌24 h。24h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:1，v/v)，收集黄色集中洗脱带即得到化合物II的黄色固体(344 mg，63％)。

[0022] 1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ5.04(s,1H),4.82(s,1H),3.94(d,J ＝ 26.5 Hz,1H),3.87(d,J ＝ 26.5 Hz,2H),3.57(s,2H),2.40(d,J ＝ 14.0 Hz,1H),2.39(d,J＝ 14.0 Hz,1H),2.27(s,1H),2.21(s,1H),2.15(s,1H),1.82(s,1H),1.62(s,2H),1.57(d,J ＝ 3.3 Hz,1H),1.54(d,J ＝ 3.3 Hz,1H),1.50(d,J ＝ 1.2 Hz,1H),1.47(d,J＝ 1.2Hz,1H),1.39(d,J ＝ 15.3 Hz,2H),1.34(d,J ＝ 15.3 Hz,1H),1.26(dd,J ＝
32.6,13.7Hz,4H),1.13(d,J＝18.0 Hz,2H),1.05(s,6H),0.98(s,1H),0.88(s,12H),0.78(s,3H),0.74(s,1H)。

[0023] 13C NMR(125 MHz,DMSO-d6)δ216.59(s),154.50(s),105.23(s),74.63(s),69.85(s),59.71(s),52.55(s),51.21(s),47.92(s),44.10(s),42.25(s),41.73(s),40.64(s),
40.16(s),38.88(s),38.65(s),37.21(s),36.23(s),33.34(d,J＝1.1 Hz),32.96(s),29.9
1(s),27.18(s),26.03(s),24.23(s),23.96(s),20.77(s),18.48(s),17.98(s),16.93(s)。

[0024] HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C32H52BrO2:547.3151；found 547.3159.[0025]

[0026] 实施例3 闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物(III)的合成[0027] 将化合物II(273 mg，0.5 mmol)溶于20 mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾(345 mg，2.5 mmol)，碘化钾(84 mg，0.5 mmol)和哌啶(852 mg，10 mmol)，混合物加热回流16 h。反应结束后将反应液倒入20 mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有机相。依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:0.5，v/v)，收集黄色集中洗脱带即得到Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物的黄色胶状固体(157.0 mg,57％)。

[0028] 1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ5.04(s,1H),4.85(s,1H),4.37(s,1H),3.54(s,2H),2.57(s,2H),2.47(dd,J ＝ 44.3,41.4 Hz,6H),2.29(s,1H),2.22(s,1H),2.19(s,1H),1.82(s,1H),1.65(s,2H),1.58(d,J ＝ 8.0 Hz,2H),1.53–1.46(m,6H),1.39(t,J ＝ 7.8 Hz,5H),1.30(dd,J＝21.8,9.9 Hz,4H),1.16(d,J＝0.4 Hz,2H),1.06(s,6H),0.91(s,1H),0.88(s,12H),0.85–0.57(m,4H).

[0029] 13C NMR(125 MHz,DMSO-d6)δ216.69(s),154.70(s),105.53(s),74.75(s),67.02(s),59.85(s),55.00(d,J＝14.4 Hz),52.87(s),51.30(s),48.09(s),44.44(s),42.38(s),41.98(s),40.93(s),40.25(s),39.07(s),38.99(s),37.34(s),36.48(s),33.66(s),33.05(s),30.10(s),27.52(s),26.16(s),24.80(s),24.59(s),24.06(s),23.65(s),21.05(s),
18.56(s),18.21(s),17.28(s).

[0030] HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C37H62NO2:552.4781；found:552.4787。

[0031]

[0032] 实施例4 Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物抗心衰活性

[0033] (一)实验例：Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物对犬急性心力衰竭的治疗作用

[0034] 1材料：动物--健康成年犬体重12.5～13.5 kg。戊巴比妥钠(Sigma，进口分装，规格：25g)；仪器美国BIC16导生理记录仪(美国BIC公司生产)；电磁流量计(MFV-3200型)：日本光电公司生产。

[0035] 2试验方法与结果

[0036] 将犬随机分为NS组(等容量溶剂)，灌胃给药Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物1.0 mg/kg组，每组6只。禁食12小时后，静脉注射戊巴比妥钠40 mg/kg麻醉，气管插管，人工呼吸，监测主动脉压(AP)与心电图。左侧开胸，从心尖插导管至左室压及其压力变化速度(±dp/dtmax)。将Waltan-Brodie应变弓植入左心室前壁，测定心肌收缩力。用电磁流量计测定升主动脉血流量。以升主动脉流量作为心输出量(CO)，计算心脏指数(CI)，每搏指数(SI)，每搏作功(SW)，左心作功(LVW)。各项参数记录与BIC生理记录仪。术后半小时，各项参数达到稳定。从股静脉恒速输注戊巴比妥钠(0.5 mL/kg·min)，以±dp/dtmax下降到约1000 mHg/s为主要指标形成急性心力衰竭。待急性心衰模型稳定后，各组动物十二指肠给予相应药物。组间T检验，进行统计学处理。

[0037] 表1 Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物对心力衰竭犬dp/dt的影响(n＝6，X±s)

[0038]

[0039] 与NS组比较，@p<0.05，@@p<0.01

[0040] 表2 Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物对心力衰竭犬心脏作功的影响(n＝6，X±s)

[0041]

[0042] 与给药前比较*p<0.05，**p<0.01；与NS组比较@p<0.05，@@p<0.01

[0043] 结果如表1、2所示，Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物可增加心衰犬的SW、LVW、+dp/dt(与模型组对照组比较，p<0.05or p<0.01)。Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物可增加心衰犬的SW、LVW、+dp/dt(与模型组对照组比较，p<0.01or p<0.05)。

[0044] 表3 Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物对心力衰竭犬心输出量的影响(n＝6，X±s)

[0045]

[0046] 与给药前比较*p<0.05，**p<0.01；与NS组比较@p<0.05，@@p<0.01

[0047] 结果如表3所示，Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物可增加心衰犬的心输出量(与模型对照组比较，p<0.01or p<0.05)。Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物可增加心衰犬的心输出量(与模型对照组比较，p<0.01or p<0.05)。

[0048] 结论：Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物能够显著改善急性心衰，可以用来制备治疗或预防急性心衰的药物。

[0049] (二)实验例Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物对慢性心衰大鼠的影响[0050] 试验方法与结果

[0051] 大鼠30只，雌雄各半。10只作为正常对照组。20只腹腔注射盐酸阿霉素2mg/kg，每周1次，共6周，第5周时随机分为2组，即正常NS组和灌胃给药Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物2.5mg/kg组。胃给药Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物2.5mg/kg组在第5周起每日给予Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物灌胃各组，给药21天。20％乌拉坦1.1g/kg腹腔注射麻醉，手术剥离气管并插管，同时游离出右侧总动脉，经其插入自制的心室插管(直径1mm，充满1％肝素)，描记血压曲线；再继续插入，使其通过左侧动脉瓣进入左心室，描记室内压曲线，自动分析处理左室收缩压(LVSP)，心室内压最大上升速率(+dp/dtmax)，心室内压最大下降速度(-dp/dtmax)和实测心肌最大收缩速度(Vpm)等数据。另取10只大鼠作为正常对照组，不给予盐酸阿霉素，其余操作同上述，组间T检验，进行统计学处理。

[0052] 表4 Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物对慢性心衰大鼠心功能的影响(n