一种2-（叔丁胺基）羰基吡啶类化合物的制备方法

摘要

本发明公开了一种结构如式Ⅱ所示的2-（叔丁胺基）羰基吡啶类化合物的制备方法，所述方法包括步骤：将结构如式I所示的2-氰基吡啶类化合物与叔丁醇反应制得结构如式Ⅱ所示的化合物；所述反应的催化剂为浓硫酸，所述反应的溶剂选自甲酸、乙酸或其混合。

权利要求

1.一种结构如式Ⅱ所示的2-(叔丁胺基)羰基吡啶类化合物的制备方法，所述方法包括步骤：(1)将结构如式I所示的2-氰基吡啶类化合物、叔丁醇和溶剂混合，以浓硫酸为催化剂进行反应；

(2)升温至60℃-溶剂的回流温度得结构如式Ⅱ所示的化合物；所述溶剂选自甲酸、乙酸或其混合；

式中R为氢、甲基或2-取代乙基；

所述结构如式Ⅰ所述的化合物、浓硫酸和叔丁醇的物质的量之比为1:0.3-1.5:1-5。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2-取代乙基中的取代基包括取代或未取代芳烃、取代或未取代杂环芳烃。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2-取代乙基为2-苯基乙基、2-(3’-氯)苯基乙基。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂的用量为1-10ml/g式Ⅰ化合物。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中滴加浓硫酸。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，浓硫酸的滴加速度以使反应温度不超过

40℃为宜。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中升温至75-90℃。

说明书

一种2-（叔丁胺基）羰基吡啶类化合物的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种2-（叔丁胺基）羰基吡啶类化合物的制备方法。

背景技术

[0002] 2-（叔丁胺基）羰基吡啶类是合成三环酮(如下式III化合物)的主要中间体，而三环酮又是合成氯雷他定（Ⅳ）、地氯雷他定（V）、卢帕他定（VI）等第二代抗组胺药的重要中间体。此外，2-（叔丁胺基）羰基吡啶还可以作为治疗慢性呼吸道疾病（如阳塞性肺疾病和哮喘等）的潜在候选药物—4-磷酸酯酶抑制剂（式VII化合物）的合成前体。

[0003]

[0004] Doris P.Schumacher（J.Org.Chem.1989,54(9),2242-2244）等人报道2-（叔丁胺基）羰基吡啶的合成，是以浓硫酸为催化剂，2-氰基-3-甲基吡啶与叔丁醇经Ritter反应，反应完成后加入水及甲苯，经浓氨水调节水相至pH=10，甲苯萃取，合并有机相，水洗浓缩得目标化合物，收率97%。2006专利WO2006116157报道的合成方法与DorisP.Schumacher等人报道的相似，反应温度略有升高，收率90%。发明人按其方法试验多次，粗收率只有75%左右，GC纯度为96%，远达不到其报道水平，且浓硫酸用量较多，调节pH时会使用大量的浓氨水，产生较多的三废。张万金（中国医药工业杂志2006,37（7），433-435）按Doris P.Schumacher等人报道的合成方法合成出的3-甲基-2-（叔丁胺基）羰基吡啶,其粗收率只有74.5%，与发明人按上述Doris P.Schumacher等人报道的方法合成出的目标物收率相似。

[0005] Erik L.Meredith（J.Med.Chem.2010，53(15)，5400-5421）等人报道以浓硫 酸为催化剂，室温下2-氰基-3-甲基吡啶与乙酸叔丁酯搅拌过夜，然后加水稀释，经浓氨水中和，再用正己烷和乙酸乙酯（体积比1:1）的混合溶剂萃取2次，饱和盐水洗涤，无水Na2SO4干燥、过滤、浓缩，残余物经硅胶柱层析得到无色油状物，收率95%。此反应所用乙酸叔丁酯价格较贵，且须经柱层析。

[0006] Jiang，Xinglong（Org.Process Res.Dev.2010，14(4),883-889）等人报道的合成方法为：室温下加入2-氰基-3-甲基吡啶，乙酸，搅拌下缓慢滴加浓硫酸，氮气保护下加入乙酸叔丁酯，反应完成后，用9%NaOH水溶液淬灭反应，搅拌，过滤，滤饼加入到水中，打浆，过滤，烘干得目标化合物，收率90%。此反应也用到乙酸叔丁酯，操作较繁琐，反应时间也较长。

[0007] 以DorisP.Schumache等人报道的方法合成2-（叔丁胺基）羰基吡啶时，除了生成3-甲基-2-（叔丁胺基）羰基吡啶外，还会生成3-甲基-2-吡啶甲酸，因此收率减少。

[0008] 因此，本领域迫切需要提供一种可进行工业化大规模生产的2-（叔丁胺基）羰基吡啶类化合物的制备方法，即需要提供一种环保、产率高的2-（叔丁胺基）羰基吡啶类化合物的制备方法。

发明内容

[0009] 本发明旨在提供一种环保、产率高的2-（叔丁胺基）羰基吡啶类化合物的制备方法。

[0010] 在本发明中，提供了一种结构如式Ⅱ所示的2-（叔丁胺基）羰基吡啶类化合物的制备方法，所述方法包括步骤：

[0011] （1）将结构如式I所示的2-氰基吡啶类化合物、叔丁醇和溶剂混合，以浓硫酸为催化剂进行反应；

[0012] （2）升温至60℃-溶剂的回流温度得结构如式Ⅱ所示的化合物；所述溶剂选自甲酸、乙酸或其混合；

[0013]

[0014] 式中R为氢、甲基或2-取代乙基。

[0015] 在另一优选例中，所述2-取代乙基中的取代基包括取代或未取代芳烃、取代 或未取代杂环芳烃；更佳地，所述2-取代乙基为2-苯基乙基、2-（3’-氯）苯基乙基。

[0016] 在另一优选例中，所述结构如式Ⅰ所述的化合物、浓硫酸和叔丁醇的物质的量之比为1:0.3-1.5:1-5。

[0017] 在另一优选例中，所述溶剂的用量为1-10ml/g式Ⅰ化合物。

[0018] 在另一优选例中，在步骤（1）中滴加浓硫酸；更佳地，浓硫酸的滴加速度以使反应温度不超过40℃为宜。

[0019] 在另一优选例中，步骤（2）中升温至75-90℃。

[0020] 据此，本发明提供了一种环保、产率高的2-（叔丁胺基）羰基吡啶类化合物的制备方法。

具体实施方式

[0021] 发明人经过广泛而深入的研究，发现以结构如式Ⅱ所示的化合物作为起始原料进行Ritter反应时，如果使用甲酸、乙酸或其混合作为溶剂，并滴加少量浓硫酸作为催化剂，可以有效减少3-甲基-2-吡啶甲酸等副产物的生成。

[0022] 具体地，本发明提供的结构如式Ⅱ所示的2-（叔丁胺基）羰基吡啶类化合物的制备方法包括步骤：

[0023] 第一步，将结构如式I所示的2-氰基吡啶类化合物、叔丁醇和溶剂混合，得到反应液1；

[0024] 第二步，在反应液1中滴加浓硫酸，然后升温至60℃-溶剂的回流温度进行反应，得到反应液2；

[0025] 第三步，将反应液2和水混合后用浓氨水调节水相至pH=9-10，得到结构如式Ⅱ所示的2-（叔丁胺基）羰基吡啶类化合物。

[0026] 在上述第一步中，所述溶剂选自甲酸、乙酸或其混合。

[0027] 上述第一步中，所述混合在室温下进行，所述室温为15-30℃。

[0028] 上述第一步中，所述溶剂的用量为1-10ml/g式Ⅰ化合物；优选为3-5ml/g。

[0029] 在上述制备方法中，结构如式Ⅰ所述的化合物、浓硫酸和叔丁醇的物质的量之比为1:0.3-1.5:1-5；优选为1:0.5-1:2-3；更优选为1:0.93:3.2。

[0030] 在上述第二步中，浓硫酸的滴加速度以使反应温度不超过40℃为宜，优选不超过35℃。

[0031] 上述第二步中，优选升温至75-90℃。

[0032] 在上述第三步中，所述反应液2为蒸除了溶剂的反应液2。

[0033] 上述第三步中，用浓氨水调节了pH后使用甲苯或氯代烃类溶剂萃取得到式Ⅱ化合物。

[0034] 本发明涉及的化合物结构式如下：

[0035]

[0036] 式中，R为氢、甲基或2-取代乙基；较佳地，所述2-取代乙基中的取代基包括取代或未取代芳烃、取代或未取代杂环芳烃；更佳地，所述2-取代乙基为2-苯基乙基、2-（3’-氯）苯基乙基。

[0037] 本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。

[0038] 本发明的主要优点在于：

[0039] 1、本发明提供的式Ⅱ化合物的制备方法通过大幅减少浓硫酸的用量，寻找合适溶剂并优化其使用量来减少或抑制副产物3-甲基-2-吡啶甲酸的生成，从而提高收率，减少浓氨水的用量；同时，使用该方法，反应完成后，溶剂还可以回收套用。

[0040] 2、本发明提供的式Ⅱ化合物的制备方法反应条件温和，操作简便，三废较少，适合于工业化生产；且收率高（优选后的工艺收率在98%以上），易得到高纯度的式Ⅱ化合物。

[0041] 3、由本发明提供的方法制备得到的式Ⅱ化合物可直接用于制备三环酮如式Ⅲ所示的化合物。

[0042] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。

[0043] 除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

[0044] 实施例1

[0045] 制备3-甲基-2-（叔丁胺基）羰基吡啶

[0046] 向干燥反应器中加入2-氰基-3-甲基吡啶（5.00g，42.3mmol），叔丁醇(13.0ml，138mmol)，甲酸（19.9ml，517mmol），冰醋酸（7.5ml，130mmol），室温条件下搅拌5分钟。然后向反应液中缓慢滴加浓硫酸（2.0ml，39.6mmol），30分钟内完成，后逐渐升温至60℃。反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，向残液中加入20.0ml水溶解，然后用15.0ml浓氨水调节水相至pH=9-10。甲苯萃取，减压蒸除溶剂，得晶状物8.37g，收率98.64%，GC纯度
95.90%。用石油醚重结晶得白色晶状物6.47g，收率79.43%，GC纯度99.90%[GC归一化法：色谱柱（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷毛细管色谱柱；方法：柱温于220℃保温1min，以每分钟升温10℃的升温速度升至250℃，在250℃保温10min，进样口温度为220℃，检测器温度为
300℃]，熔点：58.6-59.2℃，m/z(M+1)193.13；1H-NMR(CDCl3)δ1.48(s,9H),2.72(s,3H),
7.25(d,1H),7.59(dd,1H),8.05(s,1H),8.38(dd,1H)。

[0047] 实施例2

[0048] 制备3-甲基-2-（叔丁胺基）羰基吡啶

[0049] 向干燥反应器中加入2-氰基-3-甲基吡啶（5.00g，42.3mmol），叔丁醇(17.5ml，186mmol)，甲酸（15.0ml，390mmol），冰醋酸（7.5ml，130mmol），室温条件下搅拌5分钟。然后向反应液中缓慢滴加浓硫酸（2.0ml，39.6mmol），30分钟内完成，后逐渐升温至60℃。反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，向残液中加入20.0ml水溶解，然后用15.0ml浓氨水调节水相至pH=9-10。甲苯萃取，减压蒸除溶剂，得晶状物8.12g，收率95.80%，GC纯度
96.00%[GC归一化法：色谱柱（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷毛细管色谱 柱；方法：柱温于
220℃保温1min，以每分钟升温10℃的升温速度升至250℃，在250℃保温10min，进样口温度为220℃，检测器温度为300℃]。

[0050] 实施例3

[0051] 制备3-甲基-2-（叔丁胺基）羰基吡啶

[0052] 向干燥反应器中加入2-氰基-3-甲基吡啶（5.00g，42.3mmol），叔丁醇(13.0ml，138mmol)，甲酸（20.0ml，520mmol），室温条件下搅拌5分钟。然后向反应液中缓慢滴加浓硫酸（2.0ml，39.6mmol），30分钟内完成，后逐渐升温至75℃。反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，向残液中加入20.0ml水溶解，然后用15.0ml浓氨水调节水相至pH=9-10。
甲苯萃取，减压蒸除溶剂，得晶状物8.08g，收率98.31%，GC纯度99.00%。用石油醚结晶得白色晶状物6.81g，收率83.67%，GC纯度99.98%[GC归一化法：色谱柱（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷毛细管色谱柱；方法：柱温于220℃保温1min，以每分钟升温10℃的升温速度升至250℃，在250℃保温10min，进样口温度为220℃，检测器温度为300℃]，熔点：58.5-59.0℃，m/z(M+1)193.13；1H-NMR(CDCl3)δ1.48(s,9H),2.72(s,3H),7.25(d,1H),7.59(dd,1H),8.05(s,
1H),8.38(dd,1H)。

[0053] 实施例4

[0054] 制备3-甲基-2-（叔丁胺基）羰基吡啶

[0055] 向干燥反应器中加入2-氰基-3-甲基吡啶（5.00g，42.3mmol），叔丁醇(13.0ml，138mmol)，甲酸（15.0ml，390mmol），室温条件下搅拌5分钟。然后向反应液中缓慢滴加浓硫酸（1.6ml，31.7mmol），30分钟内完成，后逐渐升温至75℃。反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，向残液中加入20.0ml水溶解，然后用15.0ml浓氨水调节水相至pH=9-10。
甲苯萃取，减压蒸除溶剂，得晶状物8.25g，收率96.62%，GC纯度95.30%[GC归一化法：色谱柱（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷毛细管色谱柱；方法：柱温于220℃保温1min，以每分钟升温
10℃的升温速度升至250℃，在250℃保温10min，进样口温度为220℃，检测器温度为300℃]。

[0056] 实施例5

[0057] 制备3-甲基-2-（叔丁胺基）羰基吡啶

[0058] 向干燥反应器中加入2-氰基-3-甲基吡啶（5.00g，42.3mmol），叔丁醇(13.0ml，138mmol)，甲酸（25.0ml，649mmol），室温条件下搅拌5分钟。然后向反应液中缓慢滴加浓硫酸（2.0ml，39.6mmol），30分钟内完成，后逐渐升温至60℃。反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，向残液中加入20.0ml水溶解，然后用15.0ml浓氨水调节水相至pH=9-10。
甲苯萃取，减压蒸除溶剂，得晶状物8.65g，收率95.78%，GC纯度90.10%[GC归一化法：色谱柱（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷毛细管色谱柱；方法：柱温于220℃保温1min，以每分钟升温
10℃的升温速度升至250℃，在250℃保温10min，进样口温度为220℃，检测器温度为300℃]。

[0059] 实施例6

[0060] 制备3-甲基-2-（叔丁胺基）羰基吡啶

[0061] 向反应器中加入2-氰基-3-甲基吡啶（5.00g，42.3mmol），叔丁醇(13.0ml，138mmol)，甲酸（20.0ml，520mmol），室温条件下搅拌5分钟。然后向反应液中缓慢滴加浓硫酸（1.6ml，31.7mmol），30分钟内完成，后逐渐升温至60℃。反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，向残液中加入20.0ml水溶解，然后用15.0ml浓氨水调节水相至pH=9-10。
甲苯萃取，减压蒸除溶剂，得晶状物8.37g，收率86.92%，GC纯度84.50%[GC归一化法：色谱柱（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷毛细管色谱柱；方法：柱温于220℃保温1min，以每分钟升温
10℃的升温速度升至250℃，在250℃保温10min，进样口温度为220℃，检测器温度为300℃]。

[0062] 实施例7

[0063] 制备3-甲基-2-（叔丁胺基）羰基吡啶

[0064] 向反应器中加入2-氰基-3-甲基吡啶（5.00g，42.3mmol），叔丁醇(13.0ml，138mmol)，甲酸（25.0ml，649mmol），室温条件下搅拌5分钟。然后向反应液中缓慢滴加浓硫酸（1.2ml，23.7mmol），30分钟内完成，后逐渐升温至75℃。反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，向残液中加入20.0ml水溶解，然后用15.0ml浓氨水调节水相至pH=9-10。
甲苯萃取，减压蒸除溶剂， 得晶状物8.30g，收率93.64%，GC纯度91.80%[GC归一化法：色谱柱（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷毛细管色谱柱；方法：柱温于220℃保温1min，以每分钟升温10℃的升温速度升至250℃，在250℃保温10min，进样口温度为220℃，检测器温度为300℃]。

[0065] 实施例8

[0066] 制备3-甲基-2-（叔丁胺基）羰基吡啶

[0067] 向干燥反应器中加入2-氰基-3-甲基吡啶（5.00g，42.3mmol），叔丁醇(13.0ml，138mmol)，甲酸（15.0ml，390mmol），室温条件下搅拌5分钟。然后向反应液中缓慢滴加浓硫酸（2.0ml，39.6mmol），30分钟内完成，后逐渐升温至90℃。反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，向残液中加入20.0ml水溶解，然后用15.0ml浓氨水调节水相至pH=9-10。
甲苯萃取，减压蒸除溶剂，得晶状物8.42g，收率98.92%，GC纯度95.60%[GC归一化法：色谱柱（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷毛细管色谱柱；方法：柱温于220℃保温1min，以每分钟升温
10℃的升温速度升至250℃，在250℃保温10min，进样口温度为220℃，检测器温度为300℃]。

[0068] 实施例9

[0069] 制备3-甲基-2-（叔丁胺基）羰基吡啶

[0070] 向反应器中加入2-氰基-3-甲基吡啶（5.00g，42.3mmol），叔丁醇(13.0ml，138mmol)，甲酸（20.0ml，520mmol），室温条件下搅拌5分钟。然后向反应液中缓慢滴加浓硫酸（1.2ml，23.7mmol），30分钟内完成，后逐渐升温至90℃。反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，向残液中加入20.0ml水溶解，然后用15.0ml浓氨水调节水相至pH=9-10。
甲苯萃取，减压蒸除溶剂，得晶状物8.26g，收率85.27%，GC纯度84.00%[GC归一化法：色谱柱（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷毛细管色谱柱；方法：柱温于220℃保温1min，以每分钟升温
10℃的升温速度升至250℃，在250℃保温10min，进样口温度为220℃，检测器温度为300℃]。

[0071] 实施例10

[0072] 制备3-甲基-2-（叔丁胺基）羰基吡啶

[0073] 向反应器中加入2-氰基-3-甲基吡啶（5.00g，42.3mmol），叔丁醇(13.0ml，138mmol)，甲酸（25.0ml，649mmol），室温条件下搅拌5分钟。然后向反应液中缓慢滴加浓硫酸（1.6ml，31.7mmol），30分钟内完成，后逐渐升温至90℃。反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，向残液中加入20.0ml水溶解，然后用15.0ml浓氨水调节水相至pH=9-10。
甲苯萃取，减压蒸除溶剂，得晶状物8.05g收率94.28%，GC纯度95.30%[GC归一化法：色谱柱（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷毛细管色谱柱；方法：柱温于220℃保温1min，以每分钟升温
10℃的升温速度升至250℃，在250℃保温10min，进样口温度为220℃，检测器温度为300℃]。

[0074] 实施例11

[0075] 制备3-甲基-2-（叔丁胺基）羰基吡啶

[0076] 向反应器中加入2-氰基-3-甲基吡啶（5.00g，42.3mmol），叔丁醇(13.0ml，138mmol)，甲酸（15.0ml，390mmol），室温条件下搅拌5分钟。然后向反应液中缓慢滴加浓硫酸（2.0ml，39.6mmol），30分钟内完成，后逐渐升温至75℃。反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，向残液中加入20.0ml水溶解，然后用15.0ml浓氨水调节水相至pH=9-10。
甲苯萃取，减压蒸除溶剂，得晶状物8.49g，收率94.42%，GC纯度90.50%[GC归一化法：色谱柱（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷毛细管色谱柱；方法：柱温于220℃保温1min，以每分钟升温
10℃的升温速度升至250℃，在250℃保温10min，进样口温度为220℃，检测器温度为300℃]。

[0077] 实施例12