用于立体选择性制备吡唑甲酰胺的方法

摘要

本发明涉及一种用于对映选择性制备具有化学式Ib的3‑二氟甲基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸((1S,4R)‑9‑二氯亚甲基‑1,2,3,4‑四氢‑1,4‑桥亚甲基‑萘‑5‑基)‑酰胺的方法。

权利要求

1.一种用于对映选择性制备具有化学式Ib的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸((1S,4R)-9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的方法该方法包括：a)还原具有化学式II的化合物

用一种手性钌催化剂的对映选择性试剂进行这种还原，以形成具有化学式IIIe的化合物b)在一种酸的存在下，使具有化学式IIIe的化合物脱水，以形成具有化学式IVa的化合物c)将具有化学式IVa的化合物与羟胺发生反应，以形成具有化学式Va的化合物并且d)在一种溶剂以及酰化剂的存在下，将具有化学式Va的化合物的肟氧进行酰化并且最后将获得的产物与具有化学式VI的化合物发生反应e)将具有化学式Va的化合物与过量的具有化学式VI的化合物发生反应。

2.根据权利要求1所述的方法，其中该对映选择性试剂选自由具有化学式IX至XIV的化合物组成的组：其中

X和Y是相同的或不同的并且代表卤素、氢或阴离子基团；

Z代表阴离子；

L代表芳基，其可以经C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或三烷基甲硅烷基取代；

具有化学式(XV)的基团

代表一种含磷配体；

具有化学式(XVI)的基团

代表一种包含氨基的配体

具有化学式(XVII)的基团

代表一种包含氨基的、具有第二供电子团D的配体，其中D选自氮、硫或磷；

具有化学式(XVIII)的基团

代表一种氨基磺酰胺配体；

具有化学式(XIX)的基团

代表一种芳基-氨基-磺酰胺配体；以及

具有化学式(XXI)的基团

代表一种三齿二胺的配体,Ra、Rb以及Rc各自独立地代表氢原子、可任选取代的C1-C20烷基、可任选取代的C2-C20烯基、可任选取代的C3-C8环烷基、可任选取代的C7-C20芳烷基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂环基，并且Rb和Rc可以形成亚烷基或亚烷二氧基；RN1、RN2、RN3以及RN4各自独立地代表氢原子、可任选取代的C1-C20烷基、可任选取代的C2-C20烯基、可任选取代的C3-C8环烷基、可任选取代的C7-C20芳烷基、可任选取代的C3-C8环烷基，RN1、RN2、RN3以及RN4的至少一个代表氢原子，并且RN1和Ra可以形成亚烷基；n代表0至3的一个整数，并且Ar代表可任选地经取代的亚芳基。

3.根据权利要求1所述的方法，其中该对映选择性试剂是氯{(R)-(+)-2,2'-双[二(3,

5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘基}[(2R)-(-)-1-(4-甲氧苯基)-1’-(4-甲氧苯基-kC)-3-甲基-1,2-丁二胺]钌(II)。

4.根据权利要求1所述的方法，其中该对映选择性试剂是二氯[(4S,5S)-(+)-4,5-双(联苯基膦基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环][(S)-(-)-2-(α-甲基甲胺)-1H-苯并咪唑]钌(II)。

5.具有化学式IIIe的化合物(1S,4R)-9-二氯亚甲基-8-羟基-八氢-1,4-桥亚甲基-萘-

5-酮

以及它的具有化学式IIIf-IIIm的同分异构体：

6.具有以下化学式的化合物(1S,4R)-9-二氯亚甲基-2,3,4,6,7,8-六氢-1H-1,4-桥亚甲基-萘-5-酮以及它的具有化学式(IVb)、(IVc)和(IVd)的同分异构体：

7.具有化学式Va的化合物(1S,4R)-9-二氯亚甲基-2,3,4,6,7,8-六氢-1H-1,4-桥亚甲基-萘-5-酮肟以及它的具有化学式(Vb)、(Vc)和(Vd)的同分异构体；

8.一种具有化学式XXIIIa的化合物

其中X是氧或硫，R1是C1-C6烷氧基、CH3-C(＝CH2)-O-、苯氧基或三氯甲氧基。

9.一种具有化学式XXIVa的化合物

其中X是氧或硫。

说明书

用于立体选择性制备吡唑甲酰胺的方法

[0001] 本发明涉及一种用于立体选择性(对映选择性)制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸((1S,4R)-9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的方法。

[0002] 该化合物3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺描述于例如WO2007/048556中。所述化合物显示了优异的杀真菌活性并且例如对植物中的真菌毒素污染的减少有效。如在WO2012/072575中所述的，真菌毒素(黄曲霉毒素、赭曲毒素、棒曲酶素、伏马菌素、玉米赤霉烯酮、单端孢霉烯族毒素类，特别是脱氧雪腐镰刀菌烯醇)是例如，由不同的镰孢霉属以及曲霉属，青霉属以及链格孢霉属物种产生的。

[0003] 所述化合物能以两种对映异构体的形式发生，Ia

[0004]

[0005] 其化学指名是3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸((1R,4S)-9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺，以及Ib

[0006]

[0007] 其化学指名是3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸((1S,4R)-9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺。

[0008] 具有化学式Ib的对映异构体显示了更显著的杀真菌活性。具有过量的杀真菌活性更高的对映异构体的杀真菌剂能以较低的浓度应用而与外消旋体具有相同的效率，这在经济上是有利的。因此非常希望有选择地制备所述化合物的Ib-对映异构体。

[0009] 从WO2011/015416中已知通过以下来制备3-二氯甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的外消旋形式

[0010] a)还原具有化学式II的化合物

[0011]

[0012] 在一种还原剂的存在下进行该还原，以形成具有化学式III的化合物

[0013]

[0014] b)在一种酸的存在下，使具有化学式III的化合物脱水，以形成具有化学式IV的化合物

[0015]

[0016] c)将具有化学式IV的化合物与羟胺发生反应成为具有化学式V的化合物[0017]

[0018] 并且

[0019] d)在一种溶剂以及酰化剂的存在下，将具有化学式V的化合物的肟氧进行酰化并且最后将获得的产物与具有化学式VI的化合物发生反应

[0020]

[0021] e)将具有化学式V的化合物与过量的具有化学式VI的化合物发生反应。这个方法的产物是以外消旋体形式的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺。

[0022] 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的这两种对映异构体可以例如通过外消旋体的手性层析法进行分离。然而，所述方法昂贵并且不适用于所述化合物的大规模生产。

[0023] 根据WO2011/015416制备以外消旋形式的、作为同分异构体的混合物的具有化学式III的化合物，这些同分异构体如在以下显示的化合物IIIa、IIIb、IIIc以及IIId：

[0024]

[0025] 出人意料地已经发现，如果该对映选择性步骤是具有化合物III的化合物的对映选择性合成，则可以通过这一方法生产过量于3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸((1R,4S)-9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺(具有化学式Ia的对映异构体)的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸((1S,4R)-9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,
4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺(具有化学式Ib的对映异构体)，这样使得具有化学式IIIe的对映异构体(1S,4R)-9-二氯亚甲基-8-羟基-八氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-酮

[0026]

[0027] 被过量获得。具有化学式III的化合物的对映选择性合成允许非常有成本效益地、高产率地制备杀真菌剂3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸((1S,4R)-9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺。

[0028] 具有化学式IIIe的化合物能以下列具有化学式IIIf-IIIm的同分异构体的形式发生：

[0029]

[0030] 本发明包括具有化学式IIIe的所有同分异构体的制备。

[0031] 已经进一步发现，如果具有化学式IIIe的化合物能以它的具有化学式IIIf的同分异构体的形式进行选择性地制备，则可以更高产率地生产3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸((1S,4R)-9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺(具有化学式Ib的对映异构体)。以对映异构体富集形式(即，以比具有化学式IIIg-IIIm的同分异构体而言的过度量)的具有化学式IIIf的化合物的制备允许脱水步骤中的更高产率，这导致具有化学式Ib的对映异构体的更高产率。

[0032] 因此，本发明的目的是提供一种新颖的用于具有化学式Ib的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸((1S,4R)-9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的对映选择性制备的方法

[0033]

[0034] 该方法包括：

[0035] a)还原具有化学式II的化合物

[0036]

[0037] 用一种对映选择性试剂进行这种还原，以形成具有化学式IIIe的化合物[0038]

[0039] b)在一种酸的存在下，使具有化学式IIIe的化合物脱水，以形成具有化学式IVa的化合物

[0040]

[0041] c)将具有化学式IVa的化合物与羟胺发生反应，以形成具有化学式Va的化合物[0042]

[0043] 并且

[0044] d)在一种溶剂以及酰化剂的存在下，将具有化学式Va的化合物的肟氧进行酰化并且最后将获得的产物与具有化学式VI的化合物发生反应

[0045]

[0046] e)将具有化学式V的化合物与过量的具有化学式VI的化合物发生反应。

[0047] 这个方法的产物是处于化学式Ia与Ib的混合物形式的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺I，其中3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸((1S,4R)-9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺(Ib)以超过具有化学式Ia的化合物55％-99％的量存在于该混合物中。

[0048] 取代基的定义中出现的烷基可以是直链或支链的，并且是例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、仲丁基、异丁基或叔丁基。

[0049] 取代基的定义中出现的烷氧基可以是直链或支链的，并且是例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。

[0050] 根据本发明，以对映体富集形式或者以过量的制备意味着所希望的产物(化学式IIIe、化学式IIIf以及化学式Ib)的摩尔比例大于反应混合物中存在的所有同分异构体的总量的50％(例如大于55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)。

[0051] 反应步骤a)：

[0052] 羰基化合物还原为醇是具有相当大实践利益的反应。从经济学与生态学的角度来看，催化法比化学计量的还原系统更加有益。使用基于过渡金属(例如，Ir、Rh、Pd、Ni以及Ru)的催化系统已经获得了良好的结果。此外，使用一种适当的手性催化剂，可以实现羰基化合物的对映选择性氢化反应，伴随具有高度过量对映异构体的旋光活性醇的形成。(《催化的不对称合成》(Catalytic asymmetric synthesis)，岩尾岛(Iwao Ojima)，第三版，威利出版社(Wiley-VCH)2010,pp384-413以及其中引用的文献。)在这个方面，已经表明在碱性环境中的[Ru(膦或二膦)～(胺或二胺)]类型的钌衍生物是用于不同类型的酮的选择性氢化反应(以均相)的优秀催化剂。这些反应通常在中等温度、在压力下伴氢进行。(野依良治(R.Noyori)，顾真荣(T.Ohkuma)《，应用化学英文国际版》(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.)2001,40,40-73)

[0053] 作为一种替代方案，还已经建立了基于氢转移反应的催化还原法。在这些方法中，2-丙醇或甲酸一般用作氢源。在这个方面，已经表明[Ru(芳烃)～(二胺衍生物)]类型的钌衍生物还有铑以及铱的衍生物是用于不同类型的酮的选择性氢化反应(以均相)的优秀催化剂。(都灵(T.Ikariya)，布莱克(A.J.Blacker)，《化学研究述评》(Acc.Chem.Res.)2007,
40,1300-1308)

[0054] 然而，关于氢化以及转移氢化，已经发现一种特定的催化剂或一类催化剂不能同样良好地用在所有的氢化中，而是不得不就催化剂使用以及条件对每一个还原问题进行分别调查。在利用以下这样的催化剂而进行的氢化反应的情况中更是如此，这些催化剂不只由一种配体与一种过渡金属组成，而是，如在上文情况中概述的，需要两种不同的配体与过渡金属以具有充分活性。

[0055] 具有化学式VII的内消旋-二酮

[0056]

[0057] 其中A是可经取代的亚甲基，例如，A是基团

[0058]

[0059] 其中，R1和R2各自彼此独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基或C1-C4卤代烷氧基；或者A是基团

[0060]

[0061] 其中，R3和R4各自独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基或C1-C4卤代烷氧基；该基团可以从对苯醌和可任选地经取代的环戊二烯的狄尔斯-阿尔德加成物(Diels-Alder adduct)容易地进行制备，可任选地随后对双键进行还原。

[0062] 与合成的易得性相比，对具有化学式VII的化合物的对映选择性去对称化还原的研究仅有很少。布撒(S. )以及合作者(尼升(C.F.Nising)，欧尼穆勒(U.K.Ohnemüller)，布撒(S. )《，合成》(Synthesis)2006,16,2643-2645)对使用科里-巴克什-柴田(Corey-Bakshi-Shibata)(CBS)-还原的具有化学式VIIa的化合物的对映选择性去对称化反应进行了报道，但是低温(-30℃至-78℃)和邻苯二氧硼烷试剂的高成本限制了它的实际用途。

[0063]

[0064] 马尔尚(Marchand)以及合作者(马尔尚(Marchand，A.P.)；邢(Xing,D.)；王(Wang,Y.)；博特(Bott,S.G.《) 四面体：不对称性》(Tetrahedron:Asymmetry)1995,6,2709-2714)研发了利用面包酵母的具有化学式VIIa的化合物的不对称还原，但是极长的反应时间(60h)、低产率以及低容积率使得这个方法不适合规模化。还应当指出的是这些催化剂通常不允许获取对映异构体两者。

[0065] 野依良治(Noyori)以及合作者，(桥口(S.Hashiguchi)，藤井(A.Fujii)，哈克(J.K.Haack)，松村(K.Matsumura)，都灵(T.Ikariya)，野依良治(R.Noyori)，《应用化学英文国际版》(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.)1997,36,288-290)报道了一种对映选择性合成，如果羟基酮(VIII)经由Ru-催化的氢转移但却仅向着氧化方向(从相对应的内消旋二醇开始)。

[0066]

[0067] 在摘要中：“本方法提供了获取不能通过标准对映选择性还原从相应的酮而得到的醇的路径”，并在关于使用2-丙醇作为氢源的前手性酮的对映选择性还原的文本中“......在具有高还原电位的醇(如在芳族环上具有给电子基团的2,3-苯并-2-环烯醇(cyclenols)和1-苯基乙醇)的制备中，高对映选择性是不可能的。”

[0068] 麦金托什(McIntosh)以及合作者，(克莱(D.R.Clay)，罗森博格(A.G.Rosenberg)，麦金托什(M.C.McIntosh)《，四面体：不对称性》(Tetrahedron:Asymmetry)2011,22,713-716.)对四环的环氧二酮(XX)的对映选择性的以及非对映选择性的转移氢化进行了报道(未报道氢化作用)。然而，本领域的普通技术人员将立即认识到α,β-环氧环引起羰基部分的立体以及电子特性改变。因此，不能期望不具有环氧环的三环化合物将会以立体选择性的方式进行类似的反应。

[0069]

[0070] 因此，鉴于上文提到的参考文献中的教导，本领域的普通技术人员不能期望经由氢化或转移氢化的具有化学式II的化合物的立体选择性还原来处理高对映选择性和/或非对映选择性。

[0071] 优选的对映选择性试剂是选自下组的钌络合物，该组由具有化学式IX至XIV的化合物组成：

[0072]

[0073]

[0074] 其中

[0075] X和Y是相等的或不同的并且代表一种卤素、氢或一种阴离子基团，例如BH4-；

[0076] Z代表一种阴离子，例如BF4-、[B(C6F5)4]-、TfO-、ClO4-、SbF6-或PF6-，[0077] L代表一种芳基，特别是可以经C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或三烷基甲硅烷基取代的苯基。具体实例包括但不限于，苯、对-甲异丙苯、均三甲苯以及六甲基苯。

[0078] 根据本发明的这些催化剂必须是手性的。例如，非手性催化剂，比如[0079] RuCl2(PPh3)2(en)(描述于例如JP11189600A2以及CN1680412中，CAS号212210-86-1或83438-00-0)

[0080] RuCl2(PPh3)2(en),

[0081] RuCl2(PPh3)2(pica)(描述于例如WO2005/105819中，CAS号850346-91-7或850424-31-6)

[0082] RuCL2(PPh3)2(pica)以及催化剂

[0083] (CAS号850424-32-7、850346-92-8以及850424-33-8)，导致外消旋产物。

[0084] 具有化学式(XV)的基团

[0085]

[0086] 在具有化学式IX-XII的化合物中代表一种含磷配体，优选是一种手性的含磷配体，更优选是一种手性的二膦或二亚磷酸盐(酯)，或它们的混合的形式。包含磷的手性配体是本领域中已知的并且可以在本发明中使用，实例在《催化的不对称合成》(Catalytic asymmetric synthesis)，岩尾岛(Iwao Ojima)，第三版，威利出版社(Wiley-VCH)2010,pp344-357以及其中引用的文献中给出；以及在磷配体以及化合物的施特雷姆公司(STREM)目录：http://www.strem.com/uploads/resources/documents/phosphorusligands.pdf中给出。

[0087] 优选的由本发明的化学式(XV)代表的二膦配体选自下组，该组由以下各项组成[0088] 2,2'-双(二苯基膦基-1,1'-联萘基(binap)；

[0089] 2,2'-双[二(对甲苯基)膦基]-1,1'-联萘基(tolbinap)；

[0090] 2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘基(xylbinap)；

[0091] 2,2'-双[二(对叔丁基苯基)膦基]-1,1'-联萘基；

[0092] 2,2'-双[二(对甲氧基苯基)膦基]-1,1'-联萘基；

[0093] 2,2'-双(二苯基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氢-1,1'-联萘基；

[0094] 2,2'-双(二-对甲苯基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氢-1,1'-联萘基；

[0095] 2,2'-双(二-3,5-二甲苯基膦基)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氢-1,1'-联萘基(xylyl-H8-binap)；

[0096] ((4,4'-联-1,3-苯并二氧杂环戊烯)-5,5'-二基)双(二苯基膦)(segphos)；

[0097] (4,4'-联-1,3-苯并二氧杂环戊烯)-5,5'-二基)双(二(3,5-二甲苯基)膦)(dm-segphos)；

[0098] (4,4'-联-1,3-苯并二氧杂环戊烯)-5,5'-二基)双(二(3,5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦)；

[0099] 2,2'-双(二苯基膦基)-6,6'-二甲氧基-1,1'-联苯(MeO-biphep)；

[0100] 2,2'-双(二-对甲苯基膦基)-6,6'-二甲氧基-1,1'-联苯(tolyl-MeO-biphep)；

[0101] 2,2'-双(二-3,5-二甲苯基膦基)-6,6'-二甲氧基-1,1'-联苯(xylyl-MeO-biphep)；

[0102] 2,2'-双(二苯基膦基)-6,6'-二甲基-1,1'-联苯；

[0103] 2,2'-双(二-邻甲苯基膦基)-6,6'-二甲基-1,1'-联苯；

[0104] 2,2'-双(二-间氟苯基膦基)-6,6'-二甲基-1,1'-联苯；

[0105] 2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-双(二苯基膦基)-3,3'-联吡啶(p-phos)；

[0106] 2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-双(二-对甲苯基膦基)-3,3'-联吡啶(p-tolyl-p-phos)；

[0107] 2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-双(二-邻甲苯基膦基)-3,3'-联吡啶(o-tolyl-p-phos)；

[0108] 2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-双(二-3,5-二甲苯基膦基)-3,3'-联吡啶(xylyl-p-phos)；

[0109] 4,12-双(二-3,5-二甲苯基膦基)-[2.2]-对位环芳；

[0110] 4,12-双(二苯基膦基)-[2.2]-对位环芳；

[0111] 4,12-双(二-对甲苯基膦基)-[2.2]-对位环芳；

[0112] 4,12-双(二-邻甲苯基膦基)-[2.2]-对位环芳；

[0113] N,N-二甲基-1-[1',2-双(二苯基膦基)二茂铁基]乙胺；

[0114] 2,3-双(二苯基膦基)丁烷(chiraphos)；

[0115] 1-环己基-1,2-双(双二苯基膦基)乙烷；

[0116] 2,3-O-异亚丙基-2,3-二羟基-1,4-双(二苯基膦基)丁烷；

[0117] 1,2-双[(邻甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷(dipamp)；

[0118] 1,2-双(2,5-二甲基正膦基)乙烷；

[0119] N,N'-双(二苯基膦基)-N,N'-双(l-苯基乙基)乙二胺；

[0120] 1,2-双(二苯基膦基)丙烷(prophos)；

[0121] 2,4-双(二苯基膦基)戊烷；

[0122] 环己基甲氧苯基甲基膦；

[0123] 2,3-双(二苯基膦基)-5-降冰片烯；

[0124] 3,4-双(二苯基膦基)-1-苄基吡咯烷；

[0125] 1-[1',2-双(二苯基膦基)二茂铁基]乙醇；

[0126] 4,5-双(二苯基膦基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(diop)；

[0127] 4-(异丙基)-2-{(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基}噁唑啉；

[0128] 3,4-双(二苯基膦基)-1-苄基吡咯烷(deguphos)；

[0129] 2,3-双(二苯基膦基)-二环[2.2.1]庚-5-烯(NORPHOS)；

[0130] l-叔-丁氧基羰基-4-二苯基膦基-2-(二苯基膦基甲基)吡咯烷(BPPM)；

[0131] 2,3-双(叔-丁基甲基膦基)喹喔啉(QuinoxP*)；

[0132] 2,4-双(二苯基膦基)戊烷(SKEWPHOS)；

[0133] 2,4-双(二(3,5-二甲苯基)膦基)戊烷(XylSKEWPHOS)；

[0134] 4,4'-双(二苯基膦基)-2,2',5,5'-四甲基-3,3'-联噻吩(TMBTP)；

[0135] 二甲苯基-C3-tunephos；

[0136] 二甲苯基-synphos；Josiphos型配体；Garphos型配体；Deguphos；PhanePHOS；BDPP；Norphos；ProPhos；

[0137] 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(DPPF)；

[0138] 双(2-二苯基膦基苯基)醚(DPEphos)；双(二苯基膦基)甲烷；

[0139] 1,2-双(二苯基膦基)乙烷；1,3-双(二苯基膦基)丙烷；以及1,4-双(二苯基膦基)丁烷；1,5-双(二苯基膦基)戊烷。

[0140] 如在上文中具体示例的二膦可以是一种旋光活性的二膦。

[0141] 具有以下化学式的基团

[0142]

[0143] 在具有化学式IX-X的化合物中代表一种包含氨基的配体，优选是一种手性的包含氨基的配体，更优选是一种手性的二胺配体。包含氨基的手性配体是本领域中已知的并且可以在本发明中使用，实例在R.Noyor，顾真荣(T.Ohkuma)，《应用化学英文国际版》(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.)2001,40,40-73中给出；在WO2004/007506中以及在其他配体的施特雷姆公司(STREM)目录：http://www.strem.com/uploads/resources/documents/other_ligands.pdf中给出。

[0144] 由本发明的化学式(XVI)代表的二胺配体的具体实例包括

[0145] 1,2-二苯基乙二胺(DPEN)；

[0146] 1,2-双(萘基)乙二胺；

[0147] 1,1-双(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺(DAIPEN)；

[0148] 1,2-双(2-甲氧基苯基)乙烷-1,2-二胺；

[0149] 螺[4.4]壬烷-1,6-二胺；

[0150] 1-吡咯烷羧酸,4-氨基-2-(氨甲基)-,1,1-二甲基乙基酯；

[0151] 1,3-二苯基-1,3-丙二胺；

[0152] 1,4-二苯基-1,4-丁二胺；

[0153] 1-苯基-1,2-乙二胺；

[0154] 2-吡咯烷甲胺；

[0155] 3,4-O-异亚丙基己烷-2,5-二胺(IPHAN)；

[0156] 2,3-O-异亚丙基丁烷-1,4-二胺(IPBAN)；

[0157] 1,2-环己二胺(DACH)；

[0158] 1,2-乙二胺(en)；

[0159] 1,2-丙二胺；

[0160] 2,4-戊二胺；

[0161] 2,5-己二胺；

[0162] 1,2-苯二胺；

[0163] N1,N2-二甲基-1,2-乙二胺以及

[0164] DMDPEN。

[0165] 如在上文中具体示例的二胺配体可以是旋光活性的。

[0166] 具有以下化学式的基团

[0167]

[0168] 在具有化学式XII的化合物中代表一种包含氨基的、具有第二供电子团的配体，D优选地代表氮、硫或磷。XVII可任选地是一种手性的配体。

[0169] 许多手性的包含氨基的配体是已知的并且可以在本发明中使用，实例在其他配体的施特雷姆公司(STREM)目录：http://www.strem.com/uploads/resources/documents/other_ligands.pdf中给出。

[0170] 由本发明的化学式(XVII)代表的包含氨基的配体的具体实例包括

[0171] 2-(α-甲基甲胺)-1H-苯并咪唑(Me-BIMAH)；

[0172] 2-(α-(异丙基)甲胺)-1H-苯并咪唑(i-Pr-BIMAH)；

[0173] 2-(α-(异丁基)甲胺)-1H-苯并咪唑(i-Bu-BIMAH)；

[0174] 2-(α-(叔丁基)甲胺)-1H-苯并咪唑(t-Bu-BIMAH)；

[0175] 2-(二-异丙基膦基)乙胺(2-(di-i-propylphosphino)ethanamine)；

[0176] 2-(二苯基膦基)乙胺(2-(diphenylphosphino)ethylamine)；

[0177] 2-吡啶甲胺(PICA)；

[0178] 1-(2-吡啶基)乙胺；

[0179] 2-(二苯基膦基)-1,2-二苯基乙胺；

[0180] 2-氨基-1-苯基丙基二苯基膦以及

[0181] 3-(二苯基膦基]丙胺。

[0182] 如在上文中具体示例的这些配体可以是旋光活性的。

[0183] 具有以下化学式的基团

[0184]

[0185] 在具有化学式XIII的化合物中代表一种氨基磺酰胺配体，更优选是一种手性的氨基磺酰胺配体。许多手性的氨基磺酰胺配体是已知的并且可以在本发明中使用，实例在都灵(T.Ikariya)，布莱克(A.J.Blacker)，《化学研究述评》(Acc.Chem.Res.)2007,40,1300-1308中给出。

[0186] 由具有化学式XVIII的化合物代表的氨基磺酰胺配体的具体实例包括

[0187] N-(4-甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺(TsDPEN)；

[0188] N-(甲磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺(MsDPEN)以及

[0189] N-五氟苯基磺酰基-1,2-二苯基乙二胺(FsDPEN)。

[0190] 具有以下化学式的基团

[0191]

[0192] 在具有化学式XIV的化合物中代表一种芳基-氨基-磺酰胺配体，更优选是一种包含通过C1-6桥连接的L(在上文定义)和N∩N-SO2R(VIII，在上文定义)的手性配体，该C1-6桥可任选地由一个杂原子中断。

[0193] 许多芳基-氨基-磺酰胺手性配体是已知的并且可以在本发明中使用，实例在托格(T.Touge)，哈卡玛塔(T.Hakamata)，奈良(H.Nara)，小林(T.Kobayashi)，小夜(N.Sayo)，斋藤(T.Saito)，卡亚(Y.Kayaki)，都灵(T.Ikariya《) 美国化学学会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)2011,133,14960-14963中以及在(汗奈都彻(Hannedouche,J.)；克拉卡森(Clarkson,G.J.)；威尔士(Wills,M.)《美国化学学会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)2004,126,986-987中给出。

[0194] 由本发明的化学式(XIX)代表的芳基-氨基-磺酰胺配体的具体实例包括[0195] N-[2-(苯乙氧基甲氨基)-1,2-二苯基-乙基]苯磺酰胺；

[0196] N-[1,2-二苯基-2-(3-苯基丙基氨基)乙基]苯磺酰胺以及

[0197] N-[1,2-二苯基-2-(4-苯基丁基氨基)乙基]苯磺酰胺。

[0198] 如在上文中具体示例的这些配体可以是旋光活性的。

[0199] 具有以下化学式的基团

[0200]

[0201] 在具有化学式XI的化合物中代表一种三齿二胺的配体，更优选是一种手性的三齿二胺配体。Ra、Rb以及Rc各自独立地代表氢原子、可任选取代的C1-C20烷基、可任选取代的C2-C20烯基、可任选取代的C3-C8环烷基、可任选取代的C7-C20芳烷基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂环基，并且Rb以及Rc可以形成亚烷基或亚烷二氧基；RN1、RN2、RN3以及RN4各自独立地代表氢原子、可任选取代的C1-C20烷基、可任选取代的C2-C20烯基、可任选取代的C3-C8环烷基、可任选取代的C7-C20芳烷基、可任选取代的C3-C8环烷基，RN1、RN2、RN3以及RN4的至少一个代表氢原子，并且RN1以及Ra可以形成亚烷基；n代表0至3的一个整数，并且Ar代表可任选地经取代的亚芳基。优选地可任选的取代基描述于WO2011/135753中。许多适合的三齿二胺配体以及相应的钌络合物(XI)是已知的并且可以在本发明中使用，实例在WO2011/135753中给出。

[0202] 由本发明的化学式(XXI)代表的具体的三齿二胺配体是1-(4-甲氧苯基)-1’-(4-甲氧苯基-kC)-3-甲基-1,2-丁二胺。

[0203] 由本发明的化学式(IX)代表的钌络合物的具体实例包括：

[0204] RuCl2[(R)-xylbinap][(R,R)-dpen]CAS＝[220114-38-5]：

[0205] 二氯{(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘基}[(1R,2R)-(+)-1,2-二苯基乙二胺]钌(II)；以及

[0206] RuCl2[(R)-xylbinap][(R)-daipen]CAS＝[220114-32-9]：

[0207] 二氯{(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘基}[(2R)-(-)-1,1-双(4-甲氧苯基)-3-甲基-1,2-丁二胺]钌(II)；

[0208] RuCl2[(R)-xylbinap][(R,R)-dpen,CAS＝[220114-38-5]；以及

[0209] RuCl2[(R)-xyl-P-Phos][(R)-iphan],CAS＝[832117-89-2]。

[0210] 由本发明的化学式(XI)代表的钌络合物的一个优选实例是：

[0211] (R)-RUCYTM-XylBINAP，施特雷姆公司(STREM)目录44-0217，

[0212] 氯{(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘基}[(2R)-(-)-1-(4-甲氧苯基)-1’-(4-甲氧苯基-kC)-3-甲基-1,2-丁二胺]钌(II)。

[0213] 由本发明的化学式(XII)代表的钌络合物的一个优选实例是：

[0214] RuCl2[(S,S)-DIOP](S)-Me-BIMAH(施特雷姆公司(STREM)目录号＝44-0955)[0215] 二氯[(4S,5S)-(+)-4,5-双(二苯基膦基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环][(S)-(-)-2-(α-甲基甲胺)-1H-苯并咪唑]钌(II)。

[0216] 由本发明的化学式(XIII)代表的钌络合物的一个实例是：

[0217] RuCl[(S,S)-Tsdpen](p-cymene)CAS＝[192139-90-5]，

[0218] 氯{[(1S,2S)-(+)-2-氨基-1,2-二苯基乙基](4-甲苯磺酰)氨基}(对甲异丙苯)钌(II)。

[0219] 由本发明的化学式(XIV)代表的钌络合物的一个实例是：

[0220] (S,S)-Ts-DENEBTM,CAS＝[1384974-37-1],N-[(1S,2S)-1,2-二苯基-2-(2-(4-甲基苄氧基)乙氨基)-乙基]-4-甲基苯磺酰胺(氯)钌(II)。

[0221] 通过原则上不同的两种方法变体(用分子氢或通过转移氢化)进行对映选择性催化氢化作用是已知的。同样，本发明的主题的方法可以在分子氢的存在下进行或通过转移氢化手段进行。已经在现有技术中对两种类型的方法进行了评估，并且这两种方法可以类似地使用。(《催化的不对称合成》(Catalytic asymmetric synthesis)，岩尾岛(Iwao Ojima)，第三版，威利出版社(Wiley-VCH)2010,pp384-413)

[0222] 已经发现，酸性残渣影响本反应是因为一方面它们导致低产率并且另一方面引起这些产物的低的对映异构体富集。因此，已经证明如果在根据本发明的反应步骤a)中存在一种碱是有利地。适合的碱是例如碱土金属醇化物，例如像甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾或异丙醇钾或碱或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物。同样有利的是有机氮碱例如吡啶、DMAP、三乙胺、胡宁(Hunig)碱、1,2-乙二胺、二亚苯基二胺、1,2-二-(4-甲氧苯基)-2-异丁基-1,2-乙二胺以及1,2-二-(4-甲氧苯基)-2-异丙基-1,2-乙二胺。特别优选的碱是叔丁醇钾。

[0223] 本领域的普通技术人员能够确定一种适当地足够过量的碱。碱的摩尔过量参照使用的催化剂在1:1与1000:1之间是有利的，>10:1的过量是特别优选的并且>2:1的过量是最特别优选的。上文提及的这些碱之一因此是参照后者以0.1mol％-50mol％，特别优选0.1％-10％并且最特别优选0.1％-5％的量添加到该底物中。

[0224] 可以使用本领域的普通技术人员已知的为此目的的所有惰性溶剂，也可以使用以任意组合物的这些溶剂的混合物。优选地，溶剂的类别包括醇、醚、酯、腈、胺、酰胺、烃、芳香族烃以及氯化烃。根据本发明具体提及的溶剂以及溶剂混合物包括：甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、三乙胺、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、四氢呋喃-2-基甲醇、甲苯、二甲苯、氯苯、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺N-甲基-2-吡咯烷酮。

[0225] 氢化或转移氢化催化剂有利地是参照待氢化的底物以0.001mol％-5mol％的浓度使用。特别优选地是在确保最佳可能转化率的同时以尽可能低的浓度使用该催化剂。该催化剂特别优选地以0.01mol％-1mol％的浓度使用。

[0226] 在氢化或转移氢化反应期间的温度原则上可以由本领域的普通技术人员任意地选择，只要达到足够迅速以及选择性的反应。因此，该反应优选地在-10℃与100℃之间的温度下进行，更优选是0℃与80℃之间并且特别优选是0℃与60℃之间。

[0227] 氢化或转移氢化的反应时间是在10分钟与48小时之间，优选是30分钟与24小时之间，最优选是1小时与12小时之间。

[0228] 本发明的氢化是在分子氢的存在下进行，然后应当调节氢压力为0.1-20MPa，优选是0.2-10MPa并且特别优选是1-8MPa之间。

[0229] 本发明的转移氢化是在氢供体的存在下进行，该氢供体例如甲酸或其盐，或2-丙醇或其他在α-位具有氢原子的醇。在该氢供体与碱的组合之中，当该氢供体是甲酸时，优选地使用胺作为碱。在这种情况下，甲酸与该胺可以被分别地添加至该反应系统中，或者使用预先制备的甲酸与胺的混合物(例如，甲酸与三乙胺的共沸混合物)也是可接受的。如果该氢供体是一种液体，可以将其用作反应溶剂或共溶剂。

[0230] 具有化学式IIIe的化合物

[0231]

[0232] 以及它的具有化学式IIIf-IIIm的同分异构体

[0233]

[0234] 是新颖的并且特别研发用于根据本发明的方法并且因此构成本发明的另外的对象。

[0235] 在本发明的一个优选实施例中，具有化学式II的化合物的对映选择性还原是在过渡金属催化剂，优选是钌催化剂的存在下，经由氢化完成的。

[0236] 在本发明的另一个优选实施例中，具有化学式II的化合物的对映选择性还原是在过渡金属催化剂，优选是钌催化剂的存在下，经由转移氢化完成的。

[0237] 在本发明的一个尤其优选的实施例中，该对映选择性试剂是氯{(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘基}[(2R)-(-)-1-(4-甲氧苯基)-1’-(4-甲氧苯基-kC)-3-甲基-1,2-丁二胺]钌(II)。

[0238] 反应步骤b)可以如在WO2011/015416中所述的进行。适用于反应步骤b)的酸是强酸，像磷酸、多磷酸、浓H2SO4、甲磺酸、对甲苯磺酸，固定化的酸(固定在聚合物载体上)例如像AmberlystTM，优选是浓H2SO4。取决于使用的酸，该反应可以在从10℃至150℃的温度进行。针对浓H2SO4用作溶剂的优选温度范围从10℃至25℃。对于浓H2SO4，起始材料与浓H2SO4的重量比是从1:0.2至1:10，优选是1:1或在其中需要一种溶剂的情况中更低，并且优选的温度范围是70℃-90℃。将具有化学式IVa的化合物以固体形式添加至该酸中或者将该酸添加到在一种有机溶剂里的具有化学式IVa的化合物的溶液中。可任选地在减压下，尤其是如果使用一种催化量的酸，该反应可以通过水的共沸蒸馏来支持。

[0239] 适用于反应步骤b)的有机溶剂是例如甲苯、二甲苯、甲基环己烷、氯苯或二氯苯，优选是甲苯。如任何消去反应，该反应可以通过将羟基转化为适合的离去基团例如像卤素(Br、Cl，通过与例如PCl5、PBr3、SOCl2反应)或磺酸盐(在碱的存在下通过与例如甲烷磺酰氯t t反应)或乙酸盐，随后用碱、酸或路易斯酸(例如，KOH、NaOH NaO Bu、KOBu或包含芳香族(例如像吡啶)的叔胺)进行处理来完成。

[0240] 具有化学式IVa的化合物

[0241]

[0242] 可以在以下同分异构体或其混合物中发生：

[0243]

[0244] 分离或纯化具有化学式IVa的特定同分异构体或同分异构体的混合物不是必需的。具有化学式IVa的化合物以及它的同分异构体是新颖的并且特别研发用于根据本发明的方法并且因此构成本发明的另外的对象。

[0245] 反应步骤c)可以如在WO2011/015416中所述的进行。羟胺在水中可以用作游离碱(50％溶液是可商购的)或者是通过用一种碱(例如，三乙胺、吡啶、NaOH或KOH、乙酸钠、钾或碳酸钠)进行处理而从其盐(例如像盐酸盐或硫酸盐)原位地生成的。优选地，羟胺以它的硫酸盐或盐酸盐的形式并且以相对于具有化学式IVa的化合物的1至2当量，特别是1.1至1.3当量的量使用。适用于这个反应步骤的碱是例如吡啶、叔胺像三乙胺、NaOH或KOH、乙酸钠、碳酸钾或碳酸钠，尤其优选地是乙酸钠以及NaOH。该碱是以相对于具有化学式IVa的化合物的1至2当量，优选1-1.5当量的量使用。适合的溶剂是醇(优选无水的)、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或CH3CN，特别是无水乙醇或无水甲醇。尤其优选的溶剂是无水乙醇。反应步骤e)可以有利地在从10℃至40℃，优选是在25℃或环境温度的温度进行。在以2mol％-50mol％的量使用的相转移催化剂的存在下，使用上文提及的羟胺源以及碱，该反应还可以在两相系统(有机溶剂/水，有机溶剂是例如：甲苯、二甲苯、甲基环己烷)中在从50℃-100℃的温度进行，该相转移催化剂选自羧酸(例如，乙酸、丙酸、异丁酸、新戊酸、戊酸、异戊酸、苯甲酸、2-乙基己酸)。优选的催化剂量是5mol％-10mol％，优选的温度是80℃-90℃，优选的催化剂是苯甲酸以及2-乙基己酸。

[0246] 将乙酸钠用作碱，则不需要相转移催化剂。这是该方法的一个优选实施例。

[0247] 具有化学式Va的化合物可以在以下同分异构体或其混合物中发生：

[0248]

[0249] 分离或纯化具有化学式Va的特定同分异构体或同分异构体的混合物不是必需的。具有化学式Va的化合物以及它的同分异构体是新颖的并且特别研发用于根据本发明的方法并且因此构成本发明的另外的对象。

[0250] 反应步骤d)可以如在WO2011/015416中或在WO2012/101139中所述的进行。反应步骤d)的优选实施例包括酰化具有化学式Va的化合物的肟氧

[0251]

[0252] 在一种溶剂以及具有化学式XXIIa的酰化剂的存在下进行该反应

[0253] R1-C(X)-Cl(XXIIa),

[0254] 其中X是氧或硫，优选是氧；R1是C1-C6烷氧基、CH3-C(＝CH2)-O-、苯氧基或三氯甲氧基；优选是C1-C6烷氧基、苯氧基或三氯甲氧基；并且将如此得到的具有化学式XXIIIa的产物[0255]

[0256] 其中X是氧或硫，优选是氧；R1是C1-C6烷氧基、CH3-C(＝CH2)-O-、苯氧基或三氯甲氧基；

[0257] 与具有化学式VI的化合物进行反应

[0258]

[0259] 优选的具有化学式XXIIa的酰化剂是那些，其中R1是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苯氧基或异丙烯氧基并且X是氧，更优选地R1是甲氧基、乙氧基、异丙氧基或苯氧基并且X是氧，特别地R1是乙氧基。

[0260] 具有化学式XXIIIa的化合物是新颖的，是特别研发用于根据本发明的方法并且因此构成本发明的另外的对象。优选的具有化学式XXIIIa的化合物是那些，其中R1是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、苯氧基或异丙烯氧基并且X是氧，更优选地R1是甲氧基、乙氧基、异丙氧基或苯氧基并且X是氧，特别地R1是乙氧基。

[0261] 根据本发明的方法由两个化学转化组成：将肟氧与酰化剂进行反应，随后有利地在一种酸(优选HCl、H2SO4或CH3SO3H，最优选是CH3SO3H)的存在下，通过与1.0至1.3当量(优选是1.05当量)的具有化学式VI的化合物进行反应原位地将酰化的衍生物转化为具有化学式Ib的化合物。该酸的添加加速了具有化学式Ib的化合物的形成并且因此显著减少了反应时间。

[0262] 该酰化作用在一种碱的存在下有利地进行。该碱以相对于具有化学式Va的化合物的1至1.5当量，特别是1.2当量的量使用。适用于该酰化作用的碱是吡啶或叔胺像三乙胺。作为一种碱，三乙胺是尤其优选的。用于该方法的优选的反应温度是从60℃至150℃，特别是85℃-125℃，最优选是95℃至115℃。在本发明的另一个优选实施例中，该反应使用具有化学式XXIIa的酰化剂(其中R1是乙氧基并且X是氧)在从130℃至135℃的温度进行。

[0263] 适合的溶剂是甲苯、二噁烷、四氢呋喃、二甲苯、氯苯或乙腈。最优选的溶剂是二甲苯。

[0264] 如果该酰化剂是光气或硫光气，从具有化学式Va的肟与光气或硫光气的反应中获得的化合物的结构取决于反应物的添加顺序。

[0265] 如果将具有化学式XXIIa的化合物(其中R1是氯并且X是氧或硫)添加到具有化学式Va的化合物中；得到具有化学式XXIVa的化合物，

[0266]

[0267] 其中X是氧或硫。

[0268] 如果将具有化学式Va的化合物添加到具有化学式XXIIa的化合物(其中R1是氯并且X是氧或硫)中；得到具有化学式XXVa的化合物，

[0269]

[0270] 其中X是氧或硫并且R1是氯。

[0271] 对于具有化学式XXIIIa的化合物(其中R1是C1-C6烷氧基、CH3-C(＝CH2)-O-、苯氧基或三氯甲氧基)，如果X是氧；独立于这些反应物的添加顺序地获得具有化学式XVIa的化合物。

[0272] 具有化学式XXIVa以及XXVa的化合物是新颖的，是特别研发用于根据本发明的方法并且因此构成本发明的另外的对象。在一种优选的具有化学式XXVa的化合物中，X是氧。

[0273] 还发现CH3SO3H的添加加速了具有化学式Ib的化合物的形成并且因此显著减少了反应时间。

[0274] 具有化学式VI的化合物是已知的并且是可商购的。该化合物披露于，例如US-5,093,347中。

[0275] 制备实例：

[0276] HPLC沃特斯(Waters)Alliance2695

[0277] UV检测器沃特斯(Waters)996DAD

[0278] 实例P1：对映异构体富集的、具有化学式IIIf的(1S,4R)-9-二氯亚甲基-8-羟基-八氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-酮的制备：

[0279]

[0280] 在氩气下，在配置有磁性搅拌棒的100ml哈司特高压釜(Hastelloy autoclave)中，将具有化学式II的化合物(1.00g，3.86mmol)、氯{(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘基}[(2R)-(-)-1-(4-甲氧苯基)-1’-(4-甲氧苯基-kC)-3-甲基-1,2-丁二胺]钌(II)((R)-RUCYTM-XylBINAP，施特雷姆公司(STREM)目录44-0217)(0.0183g，0.0154mmol)、二氯甲烷(10.0ml)以及异丙醇(8.0ml)的混合物用溶在异丙醇(2.0ml)中的叔丁醇钾(0.0223g，0.193mmol)进行处理。将该高压釜用0.5MPa氢清洗(3次)、用5MPa氢加压并且在25℃-28℃强力搅拌22小时。将该粗反应混合物进行蒸发并且将该产物经由柱层析法(硅石，庚烷->30％乙酸乙酯，在梯度庚烷中)进行分离，给出900mg处于白色固体形式的(1S,4R)-9-二氯亚甲基-8-羟基-八氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-酮。

[0281] 手性HPLC分析(Chiralpack ID，0.46cm×25cm，庚烷:异丙醇＝90:10，1ml/min，检测：220nm)：保留时间8.83分钟(主要对映异构体，83.4％)，12.93分钟(次要对映异构体16.6％)。在CHCl3中的旋光性的符号是(+)。

[0282] 1H NMR分析表明该产物的非对映体纯度(主要非对映异构体IIIf/所有非对映异构体(化学式IIIe-IIIm)之和的比率)是96％。

[0283] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(主要同分异构体)1.58-1.72(m,3H),1.84(bs,1H),2.04(m,2H),2.20-2.35(m,2H),2.48–2.55(m,1H),2.74(m,2H),3.12(m,1H),3.28(m,1H),4.41(m,1H)。

[0284] 实例P2：对映异构体富集的、具有化学式IVa的化合物的制备：

[0285]

[0286] 在0℃，将精细粉化的具有化学式IIIf的化合物(0.50g，1.915mmol)添加到强烈搅拌的96％硫酸(2.5ml)中。将该反应混合物在同样温度搅拌10min并且在环境温度搅拌1小时(橙色溶液)。将该反应混合物倾倒入水中并且用二氯甲烷进行萃取。将该有机相用Na2SO4干燥并且在真空中蒸发，给出417mg的棕色固体。

[0287] 手性HPLC分析(Chiralpack ID，0.46cm×25cm，庚烷:异丙醇＝90:10，1ml/min，检测：240nm)：保留时间7.61分钟(次要对映异构体，14.5％)，8.16分钟(主要对映异构体，85.5％)。

[0288] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.23-1.32(m,2H),1.88-2.14(m,4H),2.23-2.30(m,1H),2.35-2.57(m,3H),3.49(m,1H),3.87(m,1H)。

[0289] 实例P3：对映异构体富集的、具有化学式Va的化合物的制备：

[0290]

[0291] 将具有化学式IVa的化合物(0.385g，1.584mmol)、盐酸羟胺(0.132g，1.900mmol)、吡啶(0.1879g，2.376mmol)以及无水乙醇(3.0ml)的混合物在环境温度搅拌4.5小时。将水添加至该反应混合物中并且将形成的固体进行过滤及干燥，给出313mg的所希望的产物。

[0292] 1H-NMR(CDCl3,400MHz,):δ1.36-1.26(m,2H)；2.03-1.78(m,4H)；2.27-2.17(m,1H)；2.49-2.33(m,2H)；2.78-2.68(m,1H)；3.40(d,1H,J＝2.6Hz)；3.80(d,1H,J＝3.3Hz)；

[0293] 实例P4：对映异构体富集的、具有化学式Ib的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸((1S,4R)-9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的制备：

[0294]

[0295] 向具有化学式Va的化合物(0.100g，0.3874mmol)在二噁烷(0.5mL)中的搅拌溶液里添加三乙胺(0.0392g，0.3874mmol)，并且然后缓慢添加4-(二氟甲基)-1-甲基-吡唑-3-碳酰氯(0.1508g，0.775mmol)。将该反应混合物缓慢加热至82℃的温度并且在这个温度保持3小时并且在环境温度保持18小时。冷却至环境温度之后，通过旋转蒸发去除大部分溶剂并且将该残余物与二乙醚以及水进行搅拌。添加NaOH(48mg)在水(0.2ml)中的溶液并且将该混合物搅拌另外10min。分离该水相并且将该有机相用1M NaOH、1M HCl、水进行萃取，用Na2SO4干燥并且在真空中蒸发。将该粗产物经由柱层析法(硅石，庚烷/乙酸乙酯2:1->1:1)进行纯化，给出75mg呈黄色固体的所希望的产物。

[0296] 手性HPLC分析(Chiralpack ID，0.46cm×25cm，庚烷:异丙醇＝90:10，1ml/min，检测：260nm)：保留时间10.04分钟(主要对映异构体，85.4％)，14.14分钟(次要对映异构体，14.6％)。在CHCl3中的旋光性的符号是(-)。

[0297] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.37(m,1H),1.49(m,1H),2.09(m,2H),3.90(s,3H),3.94(m,1H),4.07(m,1H),6.91(t,JH-F＝54.2Hz,1H),7.02(d,J＝7.3Hz,1H),7.16(t,J＝7.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),8.01(s,1H),8.15(m,1H)。

[0298] 实例P5：具有化学式IIIf的(1S,4R)-9-二氯亚甲基-8-羟基-八氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-酮的单一对映异构体的制备：

[0299]

[0300] 将具有化学式II的化合物(20.00g，74.9mmol)装入500ml哈司特高压釜中。在氩气下，添加干燥且脱气的甲苯(80.0ml)，随后添加二氯[(4S,5S)-(-)-4,5-双(联苯基膦基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环][(S)-(+)-2-(α-甲基甲胺)-1H-苯并咪唑]钌(II)，min.98％，施特雷姆公司(STREM)目录44-0955(0.05g，0.060mmol)以及三苯基膦(0.098g，0.375mmol)的在甲苯(11.0ml)中的脱气溶液以及叔丁醇钾(0.433g，3.75mmol)在异丙醇(10ml)中的溶液。将该高压釜用0.5MPa氢清洗(3次)、用5MPa氢加压并且在25℃-28℃强力搅拌2小时。将该粗反应混合物进行蒸发，溶于乙酸乙酯中，用硅石塞过滤并且蒸发，给出
18.32g呈棕色胶质的(1S,4R)-9-二氯亚甲基-8-羟基-八氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-酮。

[0301] 手性HPLC分析(Chiralpack ID，0.46cm×25cm，庚烷:异丙醇＝90:10，1ml/min，检测：220nm)：保留时间8.83分钟(主要对映异构体，98.9％)，12.93分钟(次要对映异构体1.1％)。在CHCl3中的旋光性的符号是(+)。

[0302] 进一步将该产物从甲苯(35ml)中再结晶，给出15g(77％)呈白色固体的IIIf。

[0303] 手性HPLC分析(Chiralpack ID，0.46cm×25cm，庚烷:异丙醇＝90:10，1ml/min，检测：220nm)：保留时间8.83分钟(主要对映异构体，100％)，未检测出次要对映异构体(<0.1％)。

[0304] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(主要同分异构体)1.58-1.72(m,3H),1.84(bs,1H),2.04(m,2H),2.20-2.35(m,2H),2.48-2.55(m,1H),2.74(m,2H),3.12(m,1H),3.28(m,1H),4.41(m,1H)。

[0305] 实例P6：具有化学式IVa的化合物的单一对映异构体的制备：

[0306]

[0307] 在0℃，将精细粉化的具有化学式IIIf的化合物(14g，53.6mmol)添加到强烈搅拌的96％硫酸(50ml)中。将该反应混合物在同样温度搅拌10min并且在环境温度搅拌1小时(橙色溶液)。将该反应混合物倾倒入冰/水中并且用甲基叔丁基醚萃取。将该有机相用Na2SO4干燥并且在真空中蒸发，给出12.7g(84％)呈棕色固体的标题化合物。

[0308] 手性HPLC分析(Chiralpack ID，0.46cm×25cm，庚烷:异丙醇＝90:10，1ml/min，检测：240nm)：保留时间7.61分钟(主要对映异构体，100％)，未检测出次要对映异构体(<0.1％)。

[0309] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.23-1.32(m,2H),1.88-2.14(m,4H),2.23-2.30(m,1H),2.35-2.57(m,3H),3.49(m,1H),3.87(m,1H)。

[0310] 实例P7：具有化学式Va的化合物的单一对映异构体的制备：

[0311]

[0312] 将具有化学式IVa的化合物(10.7g，44.0mmol)、盐酸羟胺(3.67g，52.8mmol)、吡啶(5.22g，66.0mmol)以及无水乙醇(80ml)的混合物在环境温度搅拌3.5小时。将水/冰添加至该反应混合物中并且将形成的固体进行过滤及干燥，给出10.75g(95％产率)的该标题化合物。

[0313] 1H-NMR(CDCl3,400MHz,):δ1.36-1.26(m,2H)；2.03-1.78(m,4H)；2.27-2.17(m,1H)；2.49-2.33(m,2H)；2.78-2.68(m,1H)；3.40(d,1H,J＝2.6Hz)；3.80(d,1H,J＝3.3Hz)；

[0314] 实例P8：具有化学式Ib的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸((1S,4R)-9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的单一对映异构体的制备：

[0315]

[0316] 向具有化学式Va的化合物(10.7g，41.5mmol)在二噁烷(50mL)中的搅拌溶液里添加三乙胺(4.20g，41.5mmol)，并且然后缓慢添加4-(二氟甲基)-1-甲基-吡唑-3-碳酰氯(16.1g，82.9mmol)。将该反应混合物缓慢加热至82℃的温度并且在这个温度保持3小时。冷却至环境温度之后，通过旋转蒸发去除大部分溶剂并且将该残余物用二乙醚以及水进行搅拌。添加NaOH(4.8g)在水(20ml)中的溶液并且将该混合物搅拌另外30min。分离该水相并且将该有机相用1M NaOH、1M HCl、水进行萃取，用Na2SO4干燥并且在真空中蒸发。将该粗产物纯化结晶：将该产物在醚与戊烷的混合物中搅拌2小时；然后将其进行过滤并且用冷醚进行洗涤，以给出11g(65％)呈白色固体的标题化合物。

[0317] 手性HPLC分析(Chiralpack ID，0.46cm×25cm，庚烷:异丙醇＝90:10，1ml/min，检测：260nm)：保留时间10.04分钟(主要对映异构体，100％)，未检测出次要对映异构体(<0.1％)。在CHCl3中的旋光性的符号是(-)。

[0318] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ1.37(m,1H),1.49(m,1H),2.09(m,2H),3.90(s,3H),3.94(m,1H),4.07(m,1H),6.91(t,JH-F＝54.2Hz,1H),7.02(d,J＝7.3Hz,1H),7.16(t,J＝7.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),8.01(s,1H),8.15(m,1H)。

[0319] Mp＝146℃。

[0320] 实例P9：经由氢化对具有化学式II的化合物进行对映选择性还原：

[0321]

[0322] 在氩气下，将具有化学式II的化合物(0.1g-4.00g)、催化剂、碱、添加剂以及溶剂(1.3-3mL/mmol)的混合物添加到配置有磁性搅拌棒的100ml哈司特高压釜中。将该高压釜用0.5MPa氢清洗(3次)、用氢加压并且在下表中说明的条件下进行强力搅拌。将该粗反应混合物进行蒸发并且对该粗产物进行分析。

[0323] 手性HPLC分析(Chiralpack ID，0.46cm×25cm，庚烷:异丙醇＝90:10，1ml/min，检测：220nm)：保留时间8.83分钟(主要对映异构体)，12.93分钟(次要对映异构体)。对于主要对映异构体，在CHCl3中的旋光性的符号是(+)。

[0324] 通过1H NMR分析确定转化以及选择性(主要非对映异构体/所有非对映异构体以及副产物之和的比率)。

[0325]

[0326] IPA＝2-丙醇，DCM＝二氯甲烷，TOL＝甲苯

[0327] RuCl2[(R)-xylbinap][(R,R)-dpen],CAS＝[220114-38-5]

[0328] RuCl2[(R)-xylbinap][(R)-daipen],CAS＝[220114-32-9]

[0329] (R)-RUCYTM-XylBINAP(施特雷姆公司(STREM)目录号＝44-0217)

[0330] 氯{(R)-(+)-2,2'-双[二(3,5-二甲苯基)膦基]-1,1'-联萘基}[(2R)-(-)-1-(4-甲氧苯基)-1’-(4-甲氧苯基-kC)-3-甲基-1,2-丁二胺]钌(II)

[0331] RuCl2[(R)-xylbinap][(R,R)-dpen,CAS＝[220114-38-5]

[0332] RuCl2[(R)-xyl-P-Phos][(R)-iphan],CAS＝[832117-89-2]

[0333] RuCl2[(S,S)-DIOP](S)-Me-BIMAH(施特雷姆公司(STREM)目录号＝44-0955)[0334] 二氯[(4S,5S)-(+)-4,5-双(联苯基膦基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环][(S)-(-)-2-(α-甲基甲胺)-1H-苯并咪唑]钌(II)。

[0335] 实例P10：经由转移氢化对具有化学式II的化合物进行对映选择性还原：