一种福莫司汀的制备方法

摘要

本发明提供了一种福莫司汀的制备方法，该方法包括：1-氨基乙基磷酸二乙酯与卡莫司汀在反应介质中发生胺解反应，得到式(II)所示化合物；反应介质包括水；将式(II)所示化合物进行亚硝化，得到福莫司汀。本发明所提供的方法可以制备收率大于25％、纯度高达99.73％的福莫司汀。此外，以卡莫司汀为原料，代替剧毒液体试剂2-氯乙基异氰酸酯原料，实现了福莫司汀的绿色合成，更适于工业化生产。

权利要求

1.一种福莫司汀的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：a)1-氨基乙基磷酸二乙酯与卡莫司汀在反应介质中发生胺解反应，得到式(II)所示化合物；所述反应介质为水或所述反应介质为水和有机溶剂的混合物；

b)将式(II)所示化合物进行亚硝化，得到福莫司汀；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应介质为水和有机溶剂的混合物。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂与水的体积比为(0.1～

10)：1。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中，所述1-氨基乙基磷酸二乙酯与所述卡莫司汀的摩尔比为(1～6)：1。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中，所述胺解反应的反应温度为20℃～65℃，反应时间为1h～10h。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)中，所述亚硝化的反应溶剂为甲酸或乙酸。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)中，所述亚硝化的温度为0℃～10℃，反应时间为0.5h。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)还包括：对所述福莫司汀进行重结晶。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶的溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、乙醚、异丙醇、乙酸乙酯和乙酸甲酯中的一种或多种。

说明书

一种福莫司汀的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物化学技术领域，更具体地说，是涉及一种福莫司汀的制备方法。

背景技术

[0002] 福莫司汀，化学名称为(R,S)-二乙基{1-[3-(2-氯乙基)-3-亚硝基脲]乙基}磷酸酯，英文名称为Fotemustine，商品名“武活龙”，分子式为C9H19ClN3O5P，具有式(I)结构。

[0003]

[0004] 福莫司汀是由法国施维雅公司研制开发的亚硝基脲类抗肿瘤药物，具有烷基化、氨甲酰化以及实验性广谱抗肿瘤活性，其分子结构含有一个丙氨酸的生物电子等配体(氨基-1-乙基磷酸)，因此药物分子容易穿透细胞及通过血脑屏障，用于治疗原发性恶性脑肿瘤和播散性恶性黑色素瘤(包括脑内部位)。人体静脉输注本品后，血浆消除动力学呈单指数或双指数消除，终末半衰期短，药物分子几乎完全被代谢，血浆蛋白结合率低(25％～30％)。因此，福莫司汀的合成方法成为了有机化学家研究的热点问题。

[0005] 目前，福莫司汀的合成均以剧毒的2-氯乙基异氰酸酯为起始原料，经胺解、亚硝化反应加以制备，其反应历程如下：

[0006]

[0007] 采用2-氯乙基异氰酸酯为起始原料，二氯甲烷为溶剂，经胺解、亚硝化反应制得福莫司汀粗品，再经重结晶制得福莫司汀精制品。但该制备方法的产率低，所得产品纯度低。

发明内容

[0008] 有鉴于此，本发明提供了一种福莫司汀的制备方法，本发明提供的方法提高了福莫司汀的纯度和收率。

[0009] 本发明提供了一种福莫司汀的制备方法，包括以下步骤：

[0010] a)1-氨基乙基磷酸二乙酯与卡莫司汀在反应介质中发生胺解反应，得到式(II)所示化合物；所述反应介质包括水；

[0011] b)将式(II)所示化合物进行亚硝化，得到福莫司汀；

[0012]

[0013] 优选地，所述反应介质还包括有机溶剂。

[0014] 优选地，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。

[0015] 优选地，所述有机溶剂与水的体积比为(0.1～10)：1。

[0016] 优选地，所述步骤a)中，所述1-氨基乙基磷酸二乙酯与所述卡莫司汀的摩尔比为(1～6)：1。

[0017] 优选地，所述步骤a)中，所述胺解反应的反应温度为20℃～65℃，反应时间为1h～10h。

[0018] 优选地，所述步骤b)中，所述亚硝化的反应溶剂为甲酸或乙酸。

[0019] 优选地，所述步骤b)中，所述亚硝化的温度为0℃～10℃，反应时间为0.5h。

[0020] 优选地，所述步骤b)还包括：对所述福莫司汀进行重结晶。

[0021] 优选地，所述重结晶的溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、乙醚、异丙醇、乙酸乙酯和乙酸甲酯中的一种或多种。

[0022] 本发明提供了一种福莫司汀的制备方法，该方法包括：1-氨基乙基磷酸二乙酯与卡莫司汀在反应介质中发生胺解反应，得到式(II)所示化合物；反应介质包括水；将式(II)所示化合物进行亚硝化，得到福莫司汀。与现有技术相比，本发明以卡莫司汀为原料，经过胺解反应、亚硝化反应后直接得到福莫司汀，不仅收率高，而且纯度高。实验结果表明，本发明所提供的方法可以制备收率大于25％、纯度高达99.73％的福莫司汀。此外，以卡莫司汀为原料，代替剧毒液体试剂2-氯乙基异氰酸酯原料，实现了福莫司汀的绿色合成，更适于工业化生产。

附图说明

[0023] 图1为本发明实施例1制备得到的产物的1H核磁共振(1H-NMR)谱图；

[0024] 图2为本发明实施例1制备得到的产物的HPLC图谱；

[0025] 图3为本发明实施例2制备得到的产物的HPLC图谱。

具体实施方式

[0026] 下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

[0027] 本发明提供了一种福莫司汀的制备方法，包括以下步骤：

[0028] a)1-氨基乙基磷酸二乙酯与卡莫司汀在反应介质中发生胺解反应，得到式(II)所示化合物；所述反应介质包括水；

[0029] b)将式(II)所示化合物进行亚硝化，转化为福莫司汀；

[0030]

[0031] 本发明以1-氨基乙基磷酸二乙酯和卡莫司汀为原料，其中，1-氨基乙基磷酸二乙酯结构式为：

[0032]

[0033] 卡莫司汀化学名称为：1,3-二(2-氯乙基)-1-亚硝酸脲，结构式为：

[0034]

[0035] 本发明所述1-氨基乙基磷酸二乙酯与卡莫司汀为本领域技术人员熟知的原料，本发明对此没有特别的限制。所述1-氨基乙基磷酸二乙酯与所述卡莫司汀的摩尔比优选为(1～6)：1，更优选为(2.5～4)：1，最优选为3：1。

[0036] 按照本申请，1-氨基乙基磷酸二乙酯与卡莫司汀在反应介质中发生胺解反应，得到式(II)所示化合物；所述反应介质包括水。所述反应介质优选还包括有机溶剂；所述有机溶剂优选为甲醇、乙醇、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；所述有机溶剂与水的体积比优选为(0.1～10)：1，更优选为1：1。所述胺解反应的反应温度优选为20℃～65℃，更优选为60℃；反应时间优选为1h～10h，更优选为2h。

[0037] 所述胺解反应的具体操作步骤优选为：将1-氨基乙基磷酸二乙酯置于反应瓶中，加入反应介质，再在室温下加入卡莫司汀反应，反应完毕后，冷却至室温，再进行后处理，得到反应产物。所述后处理为本领域技术人员熟知的技术手段，目的是得到纯度较高的反应产物，所述后处理的具体操作步骤优选为：先用稀盐酸洗，二氯甲烷萃取、干燥、减压蒸干，再用纯化水洗，用二氯甲烷提取、合并提取液、无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，得到反应产物。

[0038] 按照本发明，对胺解反应得到的反应产物进行亚硝化，即可得到福莫司汀。所述亚硝化试剂优选为亚硝酸钠，亚硝化的反应溶剂优选为甲酸或乙酸，更优选为乙酸；所述亚硝化的温度优选为0℃～10℃，更优选为0℃～5℃；反应时间优选为0.5h。

[0039] 所述亚硝化的具体操作步骤优选为：向所述胺解反应得到的反应产物中加入反应溶剂，升温至反应温度，分批加入亚硝酸钠，进行亚硝化反应，反应完毕后，在进行后处理，得到反应产物。所述后处理为本领域技术人员熟知的技术手段，目的是分离提纯反应产物，所述后处理的具体操作步骤优选为：减压蒸去反应溶剂，残留物溶于用二氯甲烷，再用纯化水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压蒸干，得到反应产物。本发明所述亚硝酸钠为本领域技术人员熟知的原料，本发明对此没有特别的限制。

[0040] 本发明优选地还包括对所述亚硝化得到的反应产物进行重结晶。所述重结晶为本领域技术人员熟知的技术手段，目的是进一步提纯反应产物。所述重结晶溶剂优选为乙醇、甲醇、丙酮、乙醚、异丙醇、乙酸乙酯和乙酸甲酯中的一种或几种，更优选为丙酮或乙醚。

[0041] 对本发明制备得到的反应产物进行核磁共振检测和HPLC分析，结果表明，所得产物为福莫司汀，其纯度为96.17％～99.73％，收率以卡莫司汀计为19.30％～26.27％。

[0042] 本发明提供了一种福莫司汀的制备方法，1-氨基乙基磷酸二乙酯与卡莫司汀在反应介质中发生胺解反应，得到式(II)所示化合物；所述反应介质包括水；将式(II)所示化合物进行亚硝化，转化为福莫司汀。该制备方法的产率高，所得产品纯度较高，并且避免使用剧毒液体试剂2-氯乙基异氰酸酯，制备方法简单，适于工业化生产。

[0043] 为了进一步说明本发明，下面通过以下实施例进行详细说明。

[0044] 实施例1

[0045] (1)将1-氨基乙基磷酸二乙酯5.10g(0.0279mol)置于50mL反应瓶中，加纯化水4.68mL，再在室温加入卡莫司汀2.0g(0.0093mol)，在60℃反应2h，然后冷却至室温，先用
10％稀盐酸洗，二氯甲烷萃取、干燥、减压蒸干，再用20mL纯化水洗，用二氯甲烷(3×20mL)提取、合并提取液、无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，得到反应产物。

[0046] (2)向上述步骤得到的反应产物中加入甲酸8.0mL，将反应温度维持在0℃～5℃，分批加入亚硝酸钠1.4g(3mol)，需1.5h加完，进行亚硝化0.5h，然后在小于35℃下减压蒸去甲酸，残留物溶于20mL二氯甲烷，用纯化水(20mL×3)洗、无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压蒸干，加入25mL乙醚进行重结晶，过滤、干燥，得到产物0.75g。

[0047] (3)对产物进行核磁共振检测，结果见图1，图1为本发明实施例1所得产物的1H核1
磁共振( H-NMR)谱图。对产物进行HPLC分析，结果见图2，图2为本发明实施例1制备得到的产物的HPLC图谱。由图1和图2可知，实施例1得到的产物为福莫司汀，其纯度为99.73％，收率以卡莫司汀计为26.27％。

[0048] 实施例2

[0049] (1)将1-氨基乙基磷酸二乙酯3.98g(0.0186mol)置于50mL反应瓶中，加纯化水4.68mL，再在室温加入卡莫司汀2.0g(0.0093mol)，在60℃反应2h，然后冷却至室温，先用
10％稀盐酸洗，二氯甲烷萃取、干燥、减压蒸干，再用20mL纯化水洗，用二氯甲烷(3×20mL)提取、合并提取液、无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，得到反应产物。

[0050] (2)向上述步骤得到的反应产物中加入甲酸8.0mL，将反应温度维持在0℃～5℃，分批加入亚硝酸钠1.4g(3mol)，需1.5h加完，进行亚硝化0.5h，然后在小于35℃下减压蒸去甲酸，残留物溶于20mL二氯甲烷，用纯化水(20mL×3)洗、无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压蒸干，加入25mL乙醚进行重结晶，过滤、干燥，得到产物0.55g。

[0051] (3)对产物进行核磁共振检测和HPLC分析，其中HPLC分析结果见图3，图3为本发明实施例2制备得到的产物的HPLC图谱，结果表明，本发明实施例2得到的产物为福莫司汀，其纯度为96.17％，收率以卡莫司汀计为19.30％。

[0052] 实施例3

[0053] (1)将1-氨基乙基磷酸二乙酯10.10g(0.0558mol)置于50mL反应瓶中，加纯化水4.68mL，再在室温加入卡莫司汀2.0g(0.0093mol)，在60℃反应2h，然后冷却至室温，先用
10％稀盐酸洗，二氯甲烷萃取、干燥、减压蒸干，再用20mL纯化水洗，用二氯甲烷(3×20mL)提取、合并提取液、无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，得到反应产物。

[0054] (2)向上述步骤得到的反应产物中加入甲酸8.0mL，将反应温度维持在0℃～5℃，分批加入亚硝酸钠1.4g(3mol)，需1.5h加完，进行亚硝化0.5h，然后在小于35℃下减压蒸去甲酸，残留物溶于20mL二氯甲烷，用纯化水(20mL×3)洗、无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压蒸干，加入25mL乙醚进行重结晶，过滤、干燥，得到产物0.62g。

[0055] (3)对产物进行核磁共振检测和HPLC分析，结果表明，本发明实施例3得到的产物为福莫司汀，其纯度为99.56％，收率以卡莫司汀计为21.75％。

[0056] 实施例4

[0057] (1)将1-氨基乙基磷酸二乙酯10.10g(0.0558mol)置于50mL反应瓶中，加纯化水3.00mL和四氢呋喃3.00mL，再在室温加入卡莫司汀2.0g(0.0093mol)，在60℃反应2h，然后冷却至室温，先用10％稀盐酸洗，二氯甲烷萃取、干燥、减压蒸干，再用20mL纯化水洗，用二氯甲烷(3×20mL)提取、合并提取液、无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸干，得到反应产物。

[0058] (2)向上述步骤得到的反应产物中加入甲酸8.0mL，将反应温度维持在0℃～5℃，分批加入亚硝酸钠1.4g(3mol)，需1.5h加完，进行亚硝化0.5h，然后在小于35℃下减压蒸去甲酸，残留物溶于20mL二氯甲烷，用纯化水(20mL×3)洗、无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压蒸干，加入25mL乙醚进行重结晶，过滤、干燥，得到产物0.58g。

[0059] (3)对产物进行核磁共振检测和HPLC分析，结果表明，本发明实施例3得到的产物为福莫司汀，其纯度为99.23％，收率以卡莫司汀计为20.34％。

[0060] 所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。