一种吲唑化合物及其制备方法

摘要

本发明涉及一种吲唑化合物及其制备方法，该化合物为6-溴-3-氯甲基吲唑，制备方法如下：(1)化合物16-溴-吲哚在亚硝酸钠及盐酸作用下生成化合物2吲唑甲醛；(2)硼氢化钠还原化合物2吲唑甲醛为化合物3吲唑甲醇；(3)二氯亚砜使化合物3吲唑甲醇的羟基转化为氯得到最终产物化合物4；所得终产物在治疗发炎相关疾病等方面具有广泛应用前景。

权利要求

1.一种吲唑化合物的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：(1)化合物1在亚硝酸钠及盐酸作用下生成化合物2；

(2)硼氢化钠还原化合物2为化合物3；

(3)二氯亚砜使化合物3的羟基转化为氯得到最终产物化合物4，其中，

说明书

一种吲唑化合物及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及化合物合成领域，尤其是一种吲唑化合物及其制备方法。

背景技术

[0002] 根 据 Preparation of heterocyclic propargylic alcohol compounds as NF-κB inducing kinase inhibitors for treating inflammations。U.S.Pat.Appl.Publ.(2012),US 20120214762 A1 20120823等文献记载，吲唑化合物广泛存在于具有生物活性的药物分子中，在治疗发炎等疾病方面具有应用价值，以该化合物合成的衍生物，可能具有更加广泛的其它生物活性。可见，由于其良好的药理活性及潜在的药用价值，现阶段吲唑化合物的合成倍受关注。

发明内容

[0003] 本发明所要解决的技术问题在于提供一种吲唑化合物。

[0004] 本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述吲唑化合物的制备方法。

[0005] 为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

[0006] 一种吲唑化合物，6-溴-3-氯甲基吲唑，其结构式为(Ⅰ)所示，[0007]

[0008] 优选的，上述吲唑化合物，6-溴-3-氯甲基吲唑为棕色固体，其核磁共振氢谱数据为4.949(s,2H),7.259(s,1H),7.740-7.673(dd,2H)。

[0009] 上述吲唑化合物的制备方法，具体步骤如下：

[0010] (1)6-溴-吲哚(化合物1)在亚硝酸钠及盐酸作用下生成吲唑甲醛(化合物2)；

[0011] (2)硼氢化钠还原吲唑甲醛(化合物2)成吲唑甲醇(化合物3)；

[0012] (3)二氯亚砜使吲唑甲醇(化合物3)的羟基转化为氯得到最终产物化合物4，其中，

[0013]

[0014] 优选的，上述吲唑化合物的制备方法，所述化合物3作为中间产物，为新化合物。

[0015] 上述吲唑化合物的制备方法的具体反应方程式如下：

[0016]

[0017] 本发明的有益效果是：

[0018] 上述吲唑化合物的制备方法，是一种原料廉价、合成方法简单的6-溴-3-氯甲基吲唑的制备方法，其产物6-溴-3-氯甲基吲唑在治疗发炎相关疾病等方面具有广泛应用前景。

附图说明

[0019] 图1为6-溴-3-氯甲基吲唑的HNMR谱图。

具体实施方式

[0020] 为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合具体实施方式对本发明所述技术方案作进一步的详细说明。

[0021] 实施例1

[0022] 一种吲唑化合物6-溴-3-氯甲基吲唑的制备方法，具体步骤如下：

[0023] (1)向54ml丙酮和54ml H2O的混合溶液中,加入5g 6-溴-吲哚(化合物1)和17.5g亚硝酸钠溶液，氩气置换三次，体系降温至10℃；5min后，向体系中逐滴加入150ml
2N HCl溶液至pH为2.5左右；20min后，有红棕色气体放出，体系有粘稠物；1.5h后，TLC检测原料消失，停止反应，向体系中加入乙酸乙酯(EA)100mL，分批加入5N NaOH调pH约为8，两相分离，水相用EA(250mL*3)萃取，合并有机相，用水(250ml*2)洗涤，无水硫酸镁干燥有机相，浓缩得30g黑色固体，所得产品用石油醚：乙酸乙酯(PE:EA)＝10:1(30ml)重结晶，过滤，滤饼用PE:EA＝10:1(20ml)洗涤，干燥滤饼得化合物25.0g，为红棕色固体。TLC信息：原料Rf＝0.7，产品Rf＝0.6。展开剂：石油醚：乙酸乙酯(PE:EA)＝3：1。

[0024] (2)250ml三口瓶中装有41.1ml甲醇与4.1ml水以及2.05g化合物2，氩气置换三次，体系降温至0℃；5min后,T＝-20℃，分批加入硼氢化钠1.03g，并控温在0℃左右，滴加过程中有气体放出；5min后,T＝-18℃，加毕，体系自然回至室温搅拌；45min后，TLC检测0
原料消失，停止反应，降温至0℃左右，向体系中逐滴加入水(30ml)，浓缩溶剂，向残余物中加入EA(150ml)分液，水相用EA(50ml*2)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩得1.9g粗品，所得粗品用PE:EA＝5:1(30ml)重结晶，过滤，滤饼用PE:EA＝5:1(20ml)洗涤，干燥滤饼得化合物31.5g，为棕绿色固体。TLC信息：原料Rf＝0.95，产品Rf＝0.4。展开剂：
二氯甲烷：甲醇(DCM:MeOH)＝10：1，收率：72％。

[0025] (3)向1.53g化合物3的30ml DCM浑浊液中加入1.2g二氯亚砜((SOCl2)，氩气保护下室温搅拌；1h后，TLC显示仍有原料，向体系中补加SOCl2(4.5eq,3.6g)，继续室温搅拌；3h后，TLC显示仍有原料，将体系移至40℃油浴中加热搅拌；1h后，TLC显示仍有原料，将体系室温搅拌过周末；2.5天后，停止反应，浓缩溶剂，向其中加入四氢呋喃(THF)100ml，全部溶解，又加入12g二氯亚砜(SOCl2)，体系在40℃油浴中加热搅拌；3h后，停止反应，浓缩溶剂，向其中加入水100ml、EA100ml，分液，水相用EA(50ml*2)萃取、合并有机相，用水(100ml*1)洗涤，硫酸镁干燥，浓缩得化合物41.6g，为棕色固体。TLC信息：原料Rf＝0.4，产品Rf＝0.9。展开剂：DCM:MeOH＝10：1，收率：94％。经测定，如图1所示，其氢谱数据为：4.949(s,2H),7.259(s,1H),7.740-7.673(dd,2H)。

[0026] 实施例1所述制备过程如下：

[0027]

[0028] 应用试验例

[0029] 昆明种健康雄性小鼠30只，6周，质量18.5-22.5g，随机分成3组，每组10只，分为空白对照组(生理盐水灌胃给药)、阿司匹林组(200mg/kg灌胃给药)、试验组(实施例1所得终产物化合物415mg/kg灌胃给药)，连续7d，第七天灌胃后1h，将3组小鼠均在小鼠右耳前、后面均匀涂二甲苯0.02mL，制备耳廓炎症模型。1h后后颈脱臼处死小鼠，沿耳廓基线剪下两耳，用直径8mm打孔器分别在两耳的同一部位打下圆耳片，称重精确到0.0001g，立即用电子天平分别称质量，以左右两耳质量差作为肿胀度，并计算其肿胀度和抑制率。

[0030] 肿胀度＝右耳片重—左耳片重

[0031] 抑制率＝(对照组平均肿胀度－给药组平均肿胀度)/对照组平均肿胀度*100％[0032] 试验结果显示，致炎后各组小鼠右耳立刻出现高度红肿现象。阿司匹林组和试验组对二甲苯所致的小鼠耳肿胀均有抑制作用，结果见表1。

[0033] 表1

[0034]组别 左耳(mg) 右耳(mg) 肿胀度(mg) 抑制率(％)
空白对照组 12.5±1.1 24.1±2.7 11.7±3.3
阿司匹林组 13.9±1.5 18.6±2.6 4.7±2.1 59.83％
试验组 13.5±1.1 20.7±2.1 7.2±1.9 38.46％

[0035] 上述参照具体实施方式对该一种吲唑化合物及其制备方法进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。