用于制备取代的苯丙酮的方法

摘要

本发明涉及一种用于制备具有式(I)的化合物的方法其中这些取代基是如在权利要求1中所定义的，该方法包括将一种具有式(II)的化合物其中R1、R2和R3具有如在式(I)下所描述的含义，在一种惰性有机溶剂的存在下，添加到包含一种具有式(III)的有机亚硝酸酯R4-O-N＝O，其中R4是C1-C8烷基，一种具有式(IV)的化合物以及一种惰性有机溶剂的混合物中。

权利要求

1.一种用于制备具有式I的化合物的方法其中

R1、R2和R3是卤素；

该方法包括

将一种具有式II的化合物其中R1、R2和R3具有如在式I下所描述的含义，在一种惰性有机溶剂的存在下添加到包含一种具有式III的有机亚硝酸酯R4-O-N＝O  (III)，其中R4是C1-C8烷基，一种具有式IV的化合物以及一种惰性有机溶剂的混合物中。

2.根据权利要求1所述的用于制备具有式I的化合物的方法，其中R1、R2和R3是氯。

3.根据权利要求1所述的用于制备具有式I的化合物的方法，其中R4是C4-C7烷基。

说明书

用于制备取代的苯丙酮的方法

[0001] 本发明涉及一种用于制备丙烷-2-酮-取代的苯基的方法，具体涉及1-(2,4,6-三卤-苯基)-丙-2-酮的制备。

[0002] 丙烷-2-酮-取代的苯基是用于制备杀真菌的活性吡唑甲酰胺的有价值的中间体，如在WO 2010/063700中的实例描述的。

[0003] 从WO 2010/063700的第11页方案3可知通过以下来制备丙烷-2-酮-取代的苯基[0004] a)将一种具有式XIX的化合物还原成一种具有式XX的化合物，

[0005]

[0006] 其中R11是氢、卤素或者C1-C6烷基；

[0007] R12是氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基-C3-C6炔基、卤苯氧基、卤苯基-C3-C6炔基、C(C1-C4烷基)＝NO-C1-C4烷基、C1-C6卤代烷基，

[0008] C1-C6卤代烷氧基、C2-C6卤代链烯基、或者C2-C6卤代链烯氧基；并且[0009] R13是氢、卤素或C1-C6烷基；

[0010] b)将具有式XX的化合物反应成为一种具有式XXI的活化的苄基衍生物，[0011]

[0012] 其中Y表示一种离去基团，如卤素、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐，

[0013] c)使具有式XXI的化合物反应成为具有式XXII的腈衍生物

[0014]

[0015] 并且

[0016] d)使具有式XXII的化合物与一种具有式R5-MgBr(其中R5是例如甲基)的格氏试剂(Grignard reagent)反应，以生成具有式Xa的丙烷-2-酮-取代的苯基(其中R5是甲基)。

[0017]

[0018] 这一现有技术方法的一个缺点是由相当数量的反应步骤引起的高生产成本，这使得这一方法不经济并且尤其不适合于大规模生产。

[0019] WO 00/34229描述了一种用于制备具有式V的酮的方法

[0020]

[0021] 通过重氮化具有式VI的苯胺

[0022]

[0023] 并且使所生成的重氮盐与具有式X的乙酸异丙烯酯反应

[0024] 并且在氯化氢的存在下使所生成的具有式XI的酮

[0025]

[0026] 与一种有机亚硝酸酯反应。

[0027] 该方法的缺点是非常活泼的重氮盐在反应混合物中的积聚。总体上重氮盐对以下物理因素是敏感的，这些物理因素例如是可以导致快速的、不可控制的分解以及爆炸的热、光、冲击、静电以及脱水。

[0028] 另外的缺点是需要2种不同设备来进行这些反应。

[0029] 因此本发明的目的是提供一种用于生产

[0030] 丙烷-2-酮-取代的苯基的新颖方法，该方法避免了已知方法的缺点并且使之有可能以经济上有利的方式用更少的反应步骤高产且优质地制备丙烷-2-酮-取代的苯基。

[0031] 因此，根据本发明，提供了一种用于制备具有式I的化合物的方法

[0032]

[0033] 其中

[0034] R1是氢、卤素或者C1-C6烷基；

[0035] R2是氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基-C3-C6炔基、卤苯氧基、卤苯基-C3-C6炔基、C(C1-C4烷基)＝NO-C1-C4烷基、C1-C6卤代烷基，

[0036] C1-C6卤代烷氧基、C2-C6卤代链烯基或者C2-C6卤代链烯氧基；并且

[0037] R3是氢、卤素或C1-C6烷基；

[0038] 该方法包括

[0039] 将一种具有式II的化合物

[0040]

[0041] 其中R1、R2和R3具有如在式I下所描述的含义，在一种惰性有机溶剂的存在下，添加到包含一种具有式III的有机亚硝酸酯

[0042] R4-O-N＝O   (III)，

[0043] 其中R4是C1-C8烷基，一种具有式IV的化合物

[0044]

[0045] 以及一种惰性有机溶剂的混合物中。

[0046] 根据本发明的方法使用易于获得的且无毒性的起始材料，而无需对重氮盐进行分离或积聚并且因此尤其适用于具有式I的化合物的大规模制备。

[0047] 根据本发明的方法尤其适用于生产具有式I的化合物，其中R1、R2以及R3中的至少一个与氢不同。根据本发明的方法尤其适用于制备具有式I的化合物，其中R1、R2以及R3中的至少一个是卤素。

[0048] 另外具有式I的化合物可以有利地制备，其中R1、R2以及R3都是卤素，尤其是氯。在表1中描述了具有式I的化合物，这种具有式I的化合物可以有利地根据本发明的方法制备。

[0049] 表1：具有式I的优选化合物

[0050]

[0051]编号 R1 R2 R3
1.01 Cl Cl Cl
1.02 Cl H Cl
1.03 Cl Cl H
1.04 Cl Br Cl
1.05 Br Br Br
1.06 H Cl H
1.07 H Br H
1.08 H CF3 H

[0052] 优选地具有式V的化合物可以通过一锅法制备，该一锅法是将具有式II的苯胺添加至具有式IV的乙酸异戊二烯酯、具有式III的有机亚硝酸酯以及溶剂的混合物中。在具有式III的优选化合物中，R4是C4-C7烷基。一种优选的亚硝酸酯是亚硝酸叔丁酯。

[0053] 具有式IV的乙酸异戊二烯酯、具有式III的有机亚硝酸酯以及溶剂的混合物可以另外包含一种铜化合物，该铜化合物可以有利于提高产物的产量和/或品质。优选的铜化合物是CuO、CuCl2或CuSO4。相对于具有式II的苯胺，这些铜化合物的量优选地是1mol％-20mol％。对于该反应有利的温度是-10℃至50℃。对于这个方法步骤不要求对重氮盐进行分离或积聚。优选地，针对具有式II的苯胺以及具有式IV的乙酸异戊二烯酯与具有式III的有机亚硝酸酯的混合物，使用相同的溶剂。适合的惰性有机溶剂例如是酮类(例如丙酮、甲基乙基酮(MEK))或腈类(例如乙睛)。优选的溶剂是丙酮以及乙腈。

[0054] 具有式II和III的化合物或者是已知的或者可以根据本领域中熟知的方法制备。一些具有式II的化合物是可商购的，例如具有式II的化合物(其中R1、R2和R3是氯)。具有式IV的乙酸异戊二烯酯是可商购的。

[0055] 制备实例：

[0056] 实例P1：1-(2,4,6-三氯-苯基)-丙-2-酮(化合物CAS 1228284-86-3)的制备：

[0057]

[0058] 向在氮气下在环境温度中的配备有机械搅拌、冷却漏斗、滴液漏斗以及温度计的装有丙酮(240ml)的1.5l磺化烧瓶中添加乙酸异丙烯酯(66ml，0.60mol)、亚硝酸叔丁酯(40ml，0.30mol)以及五水合硫酸铜(2.5g，0.001mol)。将所生成的淡绿色-蓝色悬浮液在环境温度下搅拌15min。经2小时的时间逐滴添加溶解于丙酮(320ml)中的2,4,6-三氯苯胺(40g，0.20mol)的溶液。在添加过程中，观察到了鼓泡，温度上升至30℃并且该混合物变为绿色。在添加1小时后，得到一种琥珀色溶液。将混合物搅拌6小时。通过GC-MS确认反应的完成。将粗混合物在减压下进行浓缩以除去大部分丙酮并且将残余物溶解在乙酸乙酯(300ml)中并且用1M的盐酸(2x 300ml)、水(2x 300ml)、碳酸钾溶液(300ml)之后是水(300ml)进行洗涤。将合并的碱性水溶液用乙酸乙酯(150ml)反萃取。将合并的有机物用硫酸钠进行干燥，并且将这些有机物在减压下进行浓缩以给出粗的呈深褐色油状物的1-(2,4,6-三氯-苯基)-丙-2-酮(53g)。将粗产物再溶解在乙酸乙酯(200ml)中并且用1M氢氧化钠(300ml)、1M盐酸(100ml)以及水(200ml)进行洗涤。将有机层进行干燥并且蒸发以给出49g呈深褐色油状物(结晶化)的粗1-(2,4,6-三氯-苯基)-丙-2-酮。

[0059] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.26(s,3H,CH3),4.05(s,2H,CH2),7.34(s,2H,Ar-H)[0060] 实例P2：1-(4-溴-2,6-二氯-苯基)-丙-2-酮的制备：