合成GS5885用的中间体的先期化合物的合成方法

摘要

本发明公开了一种合成GS5885用的中间体的先期化合物的合成方法，包括步骤为：将苯并咪唑类甲醛与胺类化合物经脱水生成含亚胺基团的化合物；将含亚胺基团的化合物与环戊二烯在路易斯酸催化下，经氮杂DA反应生成合成GS5885用的中间体的先期化合物。通过上述方式，本发明的合成GS5885用的中间体的先期化合物的合成方法，该合成路线短，操作起来简单方便，起始原料在市场上均有销售，原料价钱便宜，适用于工业化生产，具有非常重要的意义。

权利要求

1.一种合成GS5885用的中间体的先期化合物的合成方法，其特征在于，包括步骤为：（1）将苯并咪唑类甲醛与胺类化合物经脱水生成含亚胺基团的化合物（；2）将所述含亚胺基团的化合物与环戊二烯在路易斯酸催化下，经氮杂DA反应生成合成GS5885用的中间体的先期化合物；反应方程式为：。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中反应所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、甲苯中的一种或多种。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中反应所用溶剂为甲醇或乙醇。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述脱水方法为添加脱水试剂或用油水分离装置，所述脱水试剂为无水硫酸镁、无水硫酸钠或分子筛。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、甲苯中的一种或多种。

6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所用溶剂为二氯甲烷。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述路易斯酸为氯化铝、氯化锌、四氯化钛、三氟化硼及其配合物、三甲基硅基三氟甲磺酸酯、樟脑磺酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸中的一种或多种。

说明书

合成GS5885用的中间体的先期化合物的合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物化学领域，特别是涉及一种合成GS5885用的中间体的先期化合物的合成方法。

背景技术

[0002] 目前，全世界丙型肝炎感染率为3%，据此估算，全世界约有2亿人感染了丙型肝炎病毒（HVC），且每年新增感染者约为350 万人。治疗该疾病当前主要采用聚乙二醇α-干扰素与利巴韦林联合用药。2010年，默克的聚乙二醇干扰素α-2b的销售额就达到了6.57亿美元。而罗氏公司的派罗欣（聚乙二醇干扰素α-2a）在2011年全球销售额更是攀到了15.82亿美元。不过聚乙二醇α-干扰素与利巴韦林联合用药的疗法耐受性差，在感染基因1型病毒的患者中，持续病毒应答率不足50%，同时会带来多种副作用，包括流感样症状、抑郁症、中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血等。因而，临床上迫切需要更有效并且能良好耐受的治疗药物。

[0003] 由于丙肝对人类健康的严重危害性和巨大的市场需求，使得丙肝药物的研发一直是治疗传染性疾病的药物发展中最为活跃的领域之一。目前，靶向新作用机理、第二代分子、合并治疗和新给药途径的疫苗和新抗病毒药的设计，以及一些新的候选药物正在越来越吸引投资者的注意。

[0004] NS5A（nonstructural protein 5A）是可能导致目前α-干扰素疗法成功率低的原因之一。因为NS5A 可以诱导白细胞介素-8（IL-8）的表达，从而使HCV 对α-干扰素的抗病毒作用产生抑制。同时，NS5A 蛋白上的干扰素敏感性决定位点（interferon sensitivity determiningregion，ISDR）可以通过与依赖RNA 的蛋白激酶（PKR）结合抑制细胞对α-干扰素的应答。现已证实有很多激酶参与了NS5A 的磷酸化过程，而且NS5A 的磷酸化水平在HCV 基因组的复制和翻译过程中也起着调节的作用。目前，以NS5A 为抗病毒靶点的研究已成为抗HCV 领域的热点。

[0005] Daclatasvir是百时美施贵宝公司旗下的NS5a抑制剂，目前已被证明对三分之二的I型丙肝患者具有较好的治愈率。现正接受与百时美施贵宝/强生/Medivir公司合作开发的蛋白酶抑制剂simeprevir组成的复方药物为对照的研究；吉利德科学公司的首席科学家Bischofberger表示吉利德将用两年的时间将其自身出品的NS5a抑制剂GS5885与在研药物GS7977进行协同治疗的临床实验。

[0006] 根据独立分析公司Datamonitor Healthcare发布的报告，在未来9年，丙型肝炎市场规模预计将增长230%，并在2022年达到155亿美元。因此，对于化合物GS5885进行先期的合成开发具有非常重要的意义。化合物GS5885的结构为：。

[0007] 中间体 是Ledipasvir（GS5885）的重要组成部分，而其先期中间体经氢化就可直接得到此中间体。

[0008] Ledipasvir（GS5885）先期中间体的结构为： ，分子式为C21H21N3，分子量为315.41。

[0009] 目前对Ledipasvir （GS5885）该中间体的合成仅有一条如下的合成路线报道：。

[0010] 该合成路线较长，关成苯并咪唑环时还需要借助价钱较贵的偶联试剂，从工业生产的角度来讲，探索更有工业化价值的合成路线具有重要意义。

发明内容

[0011] 本发明主要解决的技术问题是提供一种合成GS5885用的中间体的先期化合物的合成方法，该方法成本低，具有工业化价值。

[0012] 为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种合成GS5885用的中间体的先期化合物的合成方法，包括步骤为：（1）将苯并咪唑类甲醛与胺类化合物经脱水生成含亚胺基团的化合物；（2）将所述含亚胺基团的化合物与环戊二烯在路易斯酸催化下，经氮杂DA反应生成合成GS5885用的中间体的先期化合物；反应方程式为：

[0013] 。

[0014] 在本发明一个较佳实施例中，步骤（1）中反应所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、甲苯中的一种或多种。

[0015] 在本发明一个较佳实施例中，步骤（1）中反应所用溶剂为甲醇或乙醇。

[0016] 在本发明一个较佳实施例中，步骤（1）中所述脱水方法为添加脱水试剂或用油水分离装置，所述脱水试剂为无水硫酸镁、无水硫酸钠或分子筛。

[0017] 在本发明一个较佳实施例中，步骤（2）中所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、甲苯中的一种或多种。

[0018] 在本发明一个较佳实施例中，步骤（2）中所用溶剂为二氯甲烷。

[0019] 在本发明一个较佳实施例中，步骤（2）中所述路易斯酸为氯化铝、氯化锌、四氯化钛、三氟化硼及其配合物、三甲基硅基三氟甲磺酸酯、樟脑磺酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸中的一种或多种。

[0020] 本发明的有益效果是：本发明的合成GS5885用的中间体的先期化合物的合成方法，该合成路线短，操作起来简单方便，起始原料在市场上均有销售，原料价钱便宜，适用于工业化生产，具有非常重要的意义。

具体实施方式

[0021] 下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

[0022] 提供一种合成GS5885用的中间体的先期化合物的合成方法，包括步骤为：

[0023] （1）将2g无水硫酸镁加入到4.38g、30mmoL苯并咪唑甲醛和3.63g、3.82mL、30mmoL α-甲基苄胺的40mL甲醇溶液中，将其加热回流3小时后，TLC点板监测两个反应原料基本消失，过滤得到白色固体亚胺。

[0024] 反应方程式为： 。