一种拆分制备光学纯R-1-萘乙胺的方法

摘要

本发明涉及一种动态动力学拆分制备R?1?萘乙胺的方法。以1?萘乙胺为原料，Novozym 435为拆分催化剂，D?(?)?O?乙酰基扁桃酸为酰基供体，KT?02（镍型催剂）为消旋催化剂，在高压釜中通入氢气进行反应，1?萘乙胺转化完全得(R)?(1?(1?萘基)乙基)乙酰胺（ee值99%）；酰胺纯化后进行酸解得R?1?萘乙胺盐，盐再通过碱化、萃取、干燥、浓缩等操作得R?1?萘乙胺，整个步骤产品收率和ee值均可达90%以上。本发明具备消旋催化剂廉价易得、原料利用完全、产品收率好等特点。在R?1?萘乙胺的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。

权利要求

1.光学纯R-1-萘乙胺的拆分制备方法其特征在于：1)在高压反应釜中，以甲苯为溶剂，按摩尔比1:1.0-2.0的比例加入原料1-萘乙胺和酰基供体D-(-)-O-乙酰基扁桃酸，然后按原料1-萘乙胺质量分数1％-10％的比例加入脂肪酶novozym 435和镍型催化剂KT-02，高压釜密封进行氮气置换后，通入氢气至压力0.1-1.0MPa并升温至40-70℃反应18小时，即可将

1-萘乙胺完全转化为(R)-(N-(1-萘基)乙基)乙酰胺，且产物ee值达99％；反应结束后，将溶液进行浓缩、柱层析，得纯(R)-(N-(1-萘基)乙基)乙酰胺；2)将步骤1中制得的(R)-(N-(1-萘基)乙基)乙酰胺溶解在10倍体积比的以1:1的体积比配制的醇与酸混合溶液中，然后加热回流反应24小时，(R)-(N-(1-萘基)乙基)乙酰胺完全水解得R-1-萘乙胺盐酸盐；3)将步骤2所得R-1-萘乙胺盐酸盐进行碱化处理，然后通过有机溶剂萃取、干燥、浓缩即可得到光学纯的R-1-萘乙胺，最终整个步骤产品收率可达93％以上，且产品纯度为99％；根据所述，其反应方程式如下：

说明书

一种拆分制备光学纯R-1-萘乙胺的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种光学纯手性胺的拆分制备方法，尤其涉及光学纯R-1-萘乙胺的拆分及制备方法。

背景技术

[0002] 光学纯的手性胺是一种非常重要的药物中间体。目前获得光学纯的手性胺主要通过以下几种方法：酶拆分(Indian J.Chem.Sect.B 2005,44,1312-1316；J.Org.Chem.1997,62,3488-3495)；化学拆分：用手性α-羟基萘乙酸(US6342636；Tetrahedron:asymmetry,
1998,9,2219-2212)或保护的手性甘油醇衍生物拆分(Tetrahedron:asymmetry,1996,7,
1117-1122；Tetrahedron:asymmetry,2002,13,2277-2282)；通过相应的醛经不对称合成得到(WO2004/110976；J.Org.Chem.1992,57,1237-1241)。

[0003] 在现有的方法中，不对称合成法成本高且经常难得到光学纯度高的产物；化学拆分法及酶法动力学拆分存在原料的利用率低的缺点，最多只有50％；而现报道的酶法动态动力学拆分法中，所使用的消旋催化剂通常是一些钌、铑等贵金属的复合物，这些消旋催化剂成本极高，且拆分制备过程中使用这些消旋催化剂时，虽然实现高转化率但是产品难以获得高的光学纯度。

发明内容

[0004] 本发明要解决的技术问题是找到一种价格低廉的消旋催化剂，同时实现R-1-萘乙胺在拆分制备过种中的高收率以及高光学纯度。

[0005] 为了解决上述问题，本发明提供了一种光学纯R-1-萘乙胺的拆分制备方法：1)在高压釜中，以甲苯为溶剂，按摩尔比1:1.0～2.0的比例加入原料1-萘乙胺和酰基供体D-(-)-O-乙酰基扁桃酸，最后再按原料1-萘乙胺质量分数1％-10％的比例加入脂肪酶novozym 435和KT-02，高压釜密封进行氮气置换后，通入氢气至压力0.1-1.0MPa并升温至40-70℃反应18小时，即可将1-萘乙胺完全转化为(R)-(N-(1-萘基)乙基)乙酰胺，且产物ee值可达99％；反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得纯(R)-(N-(1-萘基)乙基)乙酰胺，2)将步骤1中制得的((R)-(N-(1-萘基)乙基)乙酰胺溶解在10倍体积比的醇与酸液(醇与酸按体积比1:1配制)的混合溶液中，然后加热回流反应24小时，(R)-(N-(1-萘基)乙基)乙酰胺完全水解得R-1-萘乙胺盐；3)将步骤2所得R-1-萘乙胺盐进行碱化处理，然后通过有机溶剂萃取、干燥、浓缩即可得到光学纯的R-1-萘乙胺，最终整个步骤产品收率可达90％以上，且产品纯度为99％。

[0006] 本发明在制备光学纯R-1-萘乙胺过程中使用的消旋催化剂为KT-02具有低廉易得的特点，且最终制备得到的光学纯R-1-萘乙胺收率好，光学纯度高。

具体实施方式

[0007] 1)拆分制备(R)-(N-(1-萘基)乙基)乙酰胺