4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物及其制备方法转让专利
申请号 : CN201410321285.9
文献号 : CN104151262B
文献日 : 2016-02-24
发明人 : 章国林 , 陈斌辉 , 倪航程 , 俞永平
申请人 : 浙江大学
摘要 :
本发明公开了一种4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物，其结构式为：；所述R1为4-甲苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基或丙氧基，R2为苯基、4-甲苯基、4-氟苯基、4-甲氧苯基、2-呋喃基、异丙基、4-硝基苯基或正丙基。本发明还同时提供了上述4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物的制备方法，包括以下步骤：将烯烃叠氮类化合物、硫氰酸钾在溶剂和金属催化剂存在的条件下于75～85℃反应，所得的反应液浓缩后，用水和乙酸乙酯萃取，所得的有机层经洗涤后，干燥，旋转蒸发仪浓缩；所得浓缩物进行硅胶柱层析，得4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物。
权利要求 :
1.4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物的制备方法，其特征是依次包括以下步骤：
1)、将烯烃叠氮类化合物、硫氰酸钾在溶剂和金属催化剂存在的条件下于75～85℃反应，反应时间为11～13小时；烯烃叠氮类化合物、硫氰酸钾、金属催化剂的摩尔比为2：4：
1；
所述金属催化剂为七水合硫酸亚铁、九水合硝酸铁或氯化铜；
所述烯烃叠氮类化合物的结构式为：
所述R1为苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基或丙氧基，R2为苯基、4-甲苯基、4-氟苯基、4-甲氧苯基、2-呋喃基、异丙基、4-硝基苯基或正丙基；
2)、步骤1)所得的反应液浓缩后，用水和乙酸乙酯萃取，所得的有机层经洗涤后，干燥，旋转蒸发仪浓缩；
3)、将步骤2)所得浓缩物进行硅胶柱层析，得4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物；其结构式为：
2.根据权利要求1所述的4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物的制备方法，其特征是：所述溶剂为极性溶剂或非极性溶剂；
所述极性溶剂为正丙醇、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或硝基甲烷；非极性溶剂为甲苯。
3.根据权利要求2所述的4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物的制备方法，其特征是：所述步骤3)的硅胶柱层析为：洗脱液由石油醚：乙酸乙酯＝2:1的体积比混合而得。
说明书 :
4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明属化合物的合成方法，主要涉及4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物及其制备方法。
背景技术
[0002] 噻唑类化合物是一类重要的杂环化合物，在医药、农业、材料、生命科学领域均有重要的应用。氨基噻唑类化合物通过氨基官能团可发生一系列反应，由此合成的化合物在农药、染料等方面有着广泛的应用，如用于合成除草剂、单偶氮分散染料等。2-氨基噻唑类化合物广泛地用于合成治疗肿瘤、高血压等疾病的药物。
[0003] 2-氨基噻唑化合物因为具有重要的应用价值，其合成方法一直受到广泛的关注，其中最为经典的是Hantzsch等提出的噻唑合成法(Hantzsch,A.；Weber,J.H.Chemische Berichte.1887,20,3118)，它以α-卤代酮或α-卤代醛和硫脲作用，得到2-氨基噻唑类化合物(式1)。
[0004]
[0005] 但是Hantzsch噻唑合成法是在酸性条件下反应，采用极性有机溶剂，反应时间较长，产率也不是很理想。后人在Hantzsch的基础上对合成方法进行了大量改 进，Biswanath 等 (Biswanath,D.；Reddy,V.S.Journal of Molecular Catalysis A:Chemical.2006,252,235.)用杂多酸盐AMP为催化剂进行反应；Yadav等(Yadav,J.S.；Subba；Reddy,B.V.Tetraheron Letters.2008,49,231)用Cu(OTf)2催化的α-重氮酮和硫脲的反应。
[0006] 除了Hantzsch噻唑合成法及其改进外，Aoyama等(Aoyama,T.；Murata,S.；Arai,I.Tetrahedron,2006,62,14)报道了利用α-卤代酮以及KSCN/SiO2-NH4OAc/Al2O3载体一锅法反应得到2-氨基噻唑(式2)，；Pradip等(Pradip,K.S.；Chandrasekhar,A.；
Sridhar,S.；Javed,I.Tetrahedron,2008,49,1)用异硫氰酸与带酯基的炔基胺进行分子内硫杂迈克尔加成反应，得到氨基噻唑类化合物(式3)。
Sridhar,S.；Javed,I.Tetrahedron,2008,49,1)用异硫氰酸与带酯基的炔基胺进行分子内硫杂迈克尔加成反应，得到氨基噻唑类化合物(式3)。
[0007]
[0008]
[0009] 尽管2-氨基噻唑的合成报道较多，但是已知的合成方法仍然存在着原料不易获得、产品收率低、对于不同官能团适用性差、操作繁琐等问题。此外，上述方法通常在噻唑4位引入烷基、芳香基、氢或者烷氧基，在噻唑环4位引入酰基或烃氧羰基的文献报道较少。
[0010] 已知的在噻唑环4位引入酰基或烃氧羰基的方法通常是将Hantzsch噻唑合成法的底物α-卤代酮改为3-卤代-1,2-丙二酮类化合物，从而在噻唑环4位引入酰基 (Raihan,Mustafa J.et al.Advanced Synthesis&Catalysis,2012,354,2251)， 或者将α-卤代酮改为3-卤代-2-氧代-丙酸酯类化合物在噻唑环4位引入烃氧羰基(Roppe,Jeffrey R；et al.WO2007117778)，但是合成所需的原料较难获得，且反应均需在高温回流条件下进行。
发明内容
[0011] 本发明要解决的技术问题是提供一种4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物及其制备方法。
[0012] 为了解决上述技术问题，本发明提供一种4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物，其结构式为：
[0013]1
[0014] 所述R为4-甲苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基或丙氧基，2
[0015] R为苯基、4-甲苯基、4-氟苯基、4-甲氧苯基、2-呋喃基、异丙基、4-硝基苯基或正丙基。
[0016] 作为本发明的4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物的改进：为以下任意一种：
[0017] 4-(4-氯苯甲酰基)-5-苯基-2-氨基噻唑、
[0018] 4-(4-氯苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)-2-氨基噻唑、
[0019] 4-(4-硝基苯甲酰基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-氨基噻唑、
[0020] 4-苯甲酰基-5-(2-呋喃基)-2-氨基噻唑。
[0021] 本发明还同时提供了上述4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物的制备方法，依次包括以下步骤：
[0022] 1)、将烯烃叠氮类化合物、硫氰酸钾在溶剂和金属催化剂存在的条件下于75～85℃(较佳为80℃)反应，反应时间为11～13小时(较佳为12小时)；烯烃叠氮类化合物、硫氰酸钾、金属催化剂的摩尔比为2：4：1；
[0023] 所述烯烃叠氮类化合物的结构式为：
[0024]
[0025] 所述R1为苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基或丙氧基，[0026] R2为苯基、4-甲苯基、4-氟苯基、4-甲氧苯基、2-呋喃基、异丙基、4-硝基苯基或正丙基；
[0027] 备注说明：一般而言，每0.5mmol的烯烃叠氮类化合物配用2.0～4.0ml的溶剂；
[0028] 2)、步骤1)所得的反应液浓缩后(即，除去溶剂)，先冷却至室温(15～30℃)，再用水和乙酸乙酯萃取，所得的有机层(位于上层)经洗涤(用饱和食盐水洗涤)后，干燥，旋转蒸发仪浓缩(直至基本无溜出液)；
[0029] 3)、将步骤2)所得浓缩物进行硅胶柱层析，得4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物。
[0030] 作为本发明的4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物的制备方法的改进：所述金属催化剂为七水合硫酸亚铁、九水合硝酸铁、氯化铜。
[0031] 作为本发明的4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物的制备方法的进一步改进：
[0032] 所述溶剂为极性溶剂或非极性溶剂；
[0033] 所述极性溶剂为正丙醇、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或硝基甲烷；非极性溶剂为甲苯。
[0034] 作为本发明的4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物的制备方法的进一步改进：步骤3)的硅胶柱层析为：洗脱液由石油醚：乙酸乙酯＝2:1的体积比混合而得。
[0035] 发明人通过FeSO4.7H2O等作为催化剂合成了结构新颖的4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物(如式4所示)，本合成方法条件温和，收率高，后处理方便，所用催化剂价格低廉污染少，所用原料易得，为高效合成4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物提供了一种简单易行的方法。此外，本合成方法在噻唑环4位引入酰基或烃氧酰基，为构建结构新颖的具有生物活性的化合物库提供了可能，同时发现合成的化合物具有体外抑制肿瘤细胞活性，对于发现具有抗肿瘤活性的先导化合物具有重要的意义，本发明的合成方法未见文献报道。
[0036]
[0037] 具体而言，本发明为4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物的合成提供一种新的方法，即将硫氰酸钾、烯烃叠氮化合物、金属催化剂(例如为FeSO4.7H2O)一锅法于75-85℃(较佳为80℃)进行环合反应，高产率(最高收率98％)得到目标化合物4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物。
[0038] 更进一步而言，本发明所提供的4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物的合成路线如式5所示。
[0039]
[0040] 其中R1为苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、丙氧基，R2为苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、2-呋喃基、异丙基、4-硝基苯基、正丙基。
[0041] 烯烃叠氮化合物(Ⅰ)、硫氰酸钾(Ⅱ)和七水合硫酸亚铁(Ⅲ)在溶剂存在下于75-85℃(较佳为80℃)反应，得到目标物(Ⅳ)，所用溶剂选用极性溶剂或非极性溶剂，所得产物通过硅胶柱层析得到纯化合物。
[0042] 本发明提供的4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物合成方法具有以下特点：
[0043] (1)本方法所用催化剂廉价易得，对环境污染较小；
[0044] (2)反应温度温和，不需要高温回流，安全方便；
[0045] (3)产率高，大部分产物产率在85％以上。
[0046] 烯烃叠氮类化合物是一类重要的合成子，在杂环化合物的合成中应用广泛，具有反应活性高，反应速度快的特点，并且烯烃叠氮类化合物参与的反应一般比较温和。因此，本发明以硫氰酸钾、七水合硫酸亚铁、烯烃叠氮类化合物为原料，在温和条件下合成4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物。此合成方法在75-85℃(较佳为80℃)下进行，合成方法新颖，未见文献报道；合成的化合物结构新颖，未见文献报道；合成的化合物具有体外抑制肿瘤细胞活性，为理想的抗肿瘤先导化合物。
[0047] 综上所述，本发明所得的4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物的用途是抗肿瘤先导化合物。
具体实施方式
[0048] 下面将通过实施例对本发明作进一步的说明。
[0049] 实施例1、4-(4-氯苯甲酰基)-5-苯基-2-氨基噻唑(m1)
[0050] 将1-对氯苯基-2-叠氮-3-苯基-2-丙烯-1-酮141.9mg(0.5mmol)、硫氰酸钾97.2mg(1mmol)，加至反应瓶中，后加入CH3CH2CH2OH(正丙醇)2.0ml，七水合硫酸亚铁69.5mg(0.25mmol)，加料完毕后，80℃搅拌反应12小时，TLC检测反应(石油醚：乙酸乙酯＝1:1的体积比)。
[0051] 备注说明：当TLC检测显示1-对氯苯基-2-叠氮-3-苯基-2-丙烯-1-酮消失时，说明反应已结束。
[0052] 反应结束后，浓缩除去正丙醇，冷却至室温，加入60ml水，反应液用3×20mL乙酸乙酯萃取三次，有机层(位于上层)合并后用3×30mL饱和食盐水洗涤三次，然后用无水硫酸钠(2.0g)干燥30分钟，旋转蒸发仪浓缩(直至基本上无溜出液时)，得浓缩物；
[0053] 浓缩物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1的体积比)，所述柱层析的具体工艺参数如下：
[0054] 选用硅胶柱(装有30g的200-300目的硅胶)作为层析柱；
[0055] 以石油醚：乙酸乙酯＝2:1作为洗脱液；流速为3mL/min；收集第30min～第40min的洗脱液；然后经旋转蒸发仪除去溶剂(即，洗脱液)后，得到产物4-(4-氯苯甲酰基)-5-苯基-2-氨基噻唑153.9mg，收率98％。
[0056] 该4-(4-氯苯甲酰基)-5-苯基-2-氨基噻唑的结构式为：
[0057]
[0058] Yellow solid；mp:218.6-219.5 ℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.87(d,J ＝13
8.48,2H),7.54(d,J ＝ 8.47,2H),7.39(s,2H),7.30-7.24(m,5H)；C NMR(125MHz,DMSO)δ189.11,166.13,143.04,137.93,135.90,131.55,130.98,130.11,128.58,128.54,128.4+
6,127.75；HRMS(ESI):m/z calcd for C16H11ClN2OS[M+H]:315.0359,found:315.0359。
8.48,2H),7.54(d,J ＝ 8.47,2H),7.39(s,2H),7.30-7.24(m,5H)；C NMR(125MHz,DMSO)δ189.11,166.13,143.04,137.93,135.90,131.55,130.98,130.11,128.58,128.54,128.4+
6,127.75；HRMS(ESI):m/z calcd for C16H11ClN2OS[M+H]:315.0359,found:315.0359。
[0059] 以下为不同条件的对照实验：
[0060] 对比例1-1、将80℃搅拌反应12小时改成20℃搅拌反应24小时，其余同实施例1。得到黄色固体状产物4-(4-氯苯甲酰基)-5-苯基-2-氨基噻唑0mg，收率0％。
[0061] 对比例1-2、将80℃搅拌反应12小时改成60℃搅拌反应18小时，其余同实施例1。得到黄色固体状产物4-(4-氯苯甲酰基)-5-苯基-2-氨基噻唑147.6mg，收率94％。
[0062] 对比例1-3、将80℃搅拌反应12小时改成100℃搅拌反应9小时，其余同实施例1。得到黄色固体状产物4-(4-氯苯甲酰基)-5-苯基-2-氨基噻唑150.7mg，收率96％。
[0063] 对比例1-4、将七水合硫酸亚铁由0.5当量改成0.1当量，其余同实施例1。得到黄色固体状产物4-(4-氯苯甲酰基)-5-苯基-2-氨基噻唑56.5mg，收率36％。
[0064] 对比例1-5、将七水合硫酸亚铁由0.5当量改成0.3当量，其余同实施例1。得到黄色固体状产物4-(4-氯苯甲酰基)-5-苯基-2-氨基噻唑131.9mg，收率84％。
[0065] 对比例1-6、将七水合硫酸亚铁由0.5当量改成1当量，其余同实施例1。得到黄色固体状产物4-(4-氯苯甲酰基)-5-苯基-2-氨基噻唑153.9mg，收率98％。
[0066] 对比例1-7、用甲苯代替正丙醇，其余同实施例1。得到黄色固体状产物4-(4-氯苯甲酰基)-5-苯基-2-氨基噻唑138.2mg，收率88％。
[0067] 对比例1-8、用1,4-二氧六环代替正丙醇，其余同实施例1。得到黄色固体状产物4-(4-氯苯甲酰基)-5-苯基-2-氨基噻唑149.2mg，收率95％。
[0068] 对比例1-9、用水代替正丙醇，其余同实施例1。得到黄色固体状产物4-(4-氯苯甲酰基)-5-苯基-2-氨基噻唑0mg，收率0％。
[0069] 对比例1-10、用硝基甲烷代替正丙醇，其余同实施例1。得到黄色固体状产物4-(4-氯苯甲酰基)-5-苯基-2-氨基噻唑146.0mg，收率93％。
[0070] 对比例1-11、用DMF(N,N-二甲基甲酰胺)代替正丙醇，其余同实施例1。得到黄色固体状产物4-(4-氯苯甲酰基)-5-苯基-2-氨基噻唑138.2mg，收率88％。
[0071] 对比例1-12、用九水合硝酸铁代替七水合硫酸亚铁，摩尔量不变，其余同实施例1。得到黄色固体状产物4-(4-氯苯甲酰基)-5-苯基-2-氨基噻唑44.0mg，收率28％。
[0072] 对比例1-13、用氰化亚铜代替七水合硫酸亚铁，摩尔量不变，其余同实施例1。得到黄色固体状产物4-(4-氯苯甲酰基)-5-苯基-2-氨基噻唑0mg，收率0％。
[0073] 对比例1-14、用氯化铜代替七水合硫酸亚铁，摩尔量不变，其余同实施例1。得到黄色固体状产物4-(4-氯苯甲酰基)-5-苯基-2-氨基噻唑65.9mg，收率42％。
[0074] 对比例1-15、取消催化剂的使用，其余同实施例1。得到黄色固体状产物4-(4-氯苯甲酰基)-5-苯基-2-氨基噻唑0mg，收率0％。
[0075] 对比例1-16、将硫氰酸钾由2当量改成1当量，其余同实施例1。得到黄色固体状产物4-(4-氯苯甲酰基)-5-苯基-2-氨基噻唑130.3mg，收率83％。
[0076] 对比例1-17、将硫氰酸钾由2当量改成3当量，其余同实施例1。得到黄色固体状产物4-(4-氯苯甲酰基)-5-苯基-2-氨基噻唑153.9mg，收率98％。
[0077] 实施例2、4-苯甲酰基-5-苯基-2-氨基噻唑(m2)
[0078] 以1-苯基-2-叠氮-3-苯基-2-丙烯-1-酮代替1-对氯苯基-2-叠氮-3-苯基-2-丙烯-1-酮，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到黄色固体状产物4-苯甲酰基-5-苯基-2-氨基噻唑128.8mg，收率92％。
[0079] 其结构式为：
[0080]
[0081] Yellow solid；mp:160.4-160.8 ℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.84(d,J ＝13
7.05,2H),7.59(t,J ＝ 6.88,1H),7.47(d,J ＝ 7.31,2H),7.35-7.24(m,7H)；C NMR(125MHz,DMSO)δ190.76,166.14,143.60,137.12,133.12,131.11,129.66,128.99,128+
.56,128.39,128.35,127.59；HRMS(ESI):m/zcalcd for C16H12N2OS[M+H]:281.0749,found:
281.0748。
7.05,2H),7.59(t,J ＝ 6.88,1H),7.47(d,J ＝ 7.31,2H),7.35-7.24(m,7H)；C NMR(125MHz,DMSO)δ190.76,166.14,143.60,137.12,133.12,131.11,129.66,128.99,128+
.56,128.39,128.35,127.59；HRMS(ESI):m/zcalcd for C16H12N2OS[M+H]:281.0749,found:
281.0748。
[0082] 实施例3、4-(4-甲基苯甲酰基)-5-苯基-2-氨基噻唑(m3)
[0083] 以1-对甲基苯基-2-叠氮-3-苯基-2-丙烯-1-酮代替1-对氯苯基-2-叠氮-3-苯基-2-丙烯-1-酮，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到黄色固体状产物4-(4-甲基苯甲酰基)-5-苯基-2-氨基噻唑138.2mg，收率94％。
[0084] 其结构式为：
[0085]
[0086] Yellow solid；mp:189.4-189.9℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.75(d,J＝8.07,2H)13
,7.33(s,2H),7.28-7.21(m,7H),2.35(s,3H)；C NMR(125MHz,DMSO)δ190.63,166.21,1
43.88,143.74,134.45,131.18,129.85,128.98,128.60,128.19,127.91,127.47,21.22；
+
HRMS(ESI):m/z calcd for C17H14N2OS[M+H]:295.0905,found:295.0907。
,7.33(s,2H),7.28-7.21(m,7H),2.35(s,3H)；C NMR(125MHz,DMSO)δ190.63,166.21,1
43.88,143.74,134.45,131.18,129.85,128.98,128.60,128.19,127.91,127.47,21.22；
+
HRMS(ESI):m/z calcd for C17H14N2OS[M+H]:295.0905,found:295.0907。
[0087] 实施例4、4-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-苯基-2-氨基噻唑(m4)
[0088] 以1-对甲氧基苯基-2-叠氮-3-苯基-2-丙烯-1-酮代替1-对氯苯基-2-叠氮-3-苯基-2-丙烯-1-酮，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到黄色固体状产物4-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-苯基-2-氨基噻唑139.5mg，收率90％。
[0089] 其结构式为：
[0090]
[0091] Yellow solid；mp:220.5-220.9 ℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.84(d,J ＝13
8.89,2H),7.35(s,2H),7.29-7.20(m,5H),7.00(d,J ＝ 8.92,2H),3.82(s,3H)；C NMR(125MHz,DMSO)δ189.66,166.25,163.32,144.08,132.15,131.25,129.64,128.61,128+
.05,127.36,127.10,113.76,55.56；HRMS(ESI):m/z calcd for C17H14N2O2S[M+H]:311.085
4,found:311.0855。
8.89,2H),7.35(s,2H),7.29-7.20(m,5H),7.00(d,J ＝ 8.92,2H),3.82(s,3H)；C NMR(125MHz,DMSO)δ189.66,166.25,163.32,144.08,132.15,131.25,129.64,128.61,128+
.05,127.36,127.10,113.76,55.56；HRMS(ESI):m/z calcd for C17H14N2O2S[M+H]:311.085
4,found:311.0855。
[0092] 实施例5、4-(4-硝基苯甲酰基)-5-(4-甲基苯基)-2-氨基噻唑(m5)[0093] 以1-对硝基苯基-2-叠氮-3-对甲基苯基-2-丙烯-1-酮代替1-对氯苯基-2-叠氮-3-苯基-2-丙烯-1-酮，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到黄色固体状产物4-(4-硝基苯甲酰基)-5-(4-甲基苯基)-2-氨基噻唑142.4mg，收率84％。
[0094] 其结构式为：
[0095]
[0096] Yellow solid；mp:190.4-190.9 ℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.28(d,J ＝8.87,2H),8.04(d,J ＝ 8.88,2H),7.38(s,2H),7.26(d,J ＝ 8.11,2H),7.13(d,J ＝
7.96,2H),2.27(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO)δ188.33,165.66,149.38,143.02,142.05,1
37.71,133.11,130.81,129.05,128.88,127.89,123.29,20.73；HRMS(ESI):m/z calcd for C17H13N3O3S[M+H]+:340.0756,found:340.0758。
7.96,2H),2.27(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO)δ188.33,165.66,149.38,143.02,142.05,1
37.71,133.11,130.81,129.05,128.88,127.89,123.29,20.73；HRMS(ESI):m/z calcd for C17H13N3O3S[M+H]+:340.0756,found:340.0758。
[0097] 实施例6、4-(4-氯苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)-2-氨基噻唑(m6)
[0098] 以1-对氯苯基-2-叠氮-3-对氟苯基-2-丙烯-1-酮代替1-对氯苯基-2-叠氮-3-苯基-2-丙烯-1-酮，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到淡黄色固体状产物4-(4-氯苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)-2-氨基噻唑152.7mg，收率92％。
[0099] 其结构式为：
[0100]
[0101] Pale yellow solid；mp:197.4-197.7 ℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.87(d,J13
＝ 8.31,2H),7.54(d,J ＝ 8.27,2H),7.40-7.35(m,4H),7.15(t,J ＝ 8.65,2H)；C NMR(125MHz,DMSO)δ188.71,165.99,162.61,160.65,143.12,137.87,135.99,131.62,130.93,130.87,129.54,128.40,127.47,127.44,115.53,115.36；HRMS(ESI):m/z calcd for C+
16H10ClFN2OS[M+H]:333.0265,found:333.0264。
＝ 8.31,2H),7.54(d,J ＝ 8.27,2H),7.40-7.35(m,4H),7.15(t,J ＝ 8.65,2H)；C NMR(125MHz,DMSO)δ188.71,165.99,162.61,160.65,143.12,137.87,135.99,131.62,130.93,130.87,129.54,128.40,127.47,127.44,115.53,115.36；HRMS(ESI):m/z calcd for C+
16H10ClFN2OS[M+H]:333.0265,found:333.0264。
[0102] 实施例7、4-(4-硝基苯甲酰基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-氨基噻唑(m7)[0103] 以1-对硝基苯基-2-叠氮-3-对甲氧基苯基-2-丙烯-1-酮代替1-对氯苯基-2-叠氮-3-苯基-2-丙烯-1-酮，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到橙色固体状产物4-(4-硝基苯甲酰基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-氨基噻唑152.7mg，收率86％。
[0104] 其结构式为：
[0105]
[0106] Orange solid；mp:217.8-218.3 ℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.27(d,J ＝8.59,2H),8.03(d,J＝8.60,2H),7.33-7.32(m,4H),6.89(d,J＝8.60,2H),3.74(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO)δ188.15,165.27,159.24,149.29,143.26,141.69,133.57,130.79,130.49,123.23,122.97,113.90,55.20；HRMS(ESI):m/z calcd for C17H13N3O4S[M+H]+:356.070
5,found:356.0708。
5,found:356.0708。
[0107] 实施例8、4-(4-硝基苯甲酰基)-5-苯基-2-氨基噻唑(m8)
[0108] 以1-对硝基苯基-2-叠氮-3-苯基-2-丙烯-1-酮代替1-对氯苯基-2-叠氮-3-苯基-2-丙烯-1-酮，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到红色固体状产物4-(4-硝基苯甲酰基)-5-苯基-2-氨基噻唑130.0mg，收率80％。
[0109] 其结构式为：
[0110]
[0111] Red solid；mp:215.3-215.8 ℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.28(d,J ＝13
8.63,2H),8.04(d,J＝8.60,2H),7.42(s,2H),7.37(d,J＝6.89,2H),7.33-7.27(m,3H)；C NMR(125MHz,DMSO)δ188.41,166.00,149.44,142.90,142.40,132.73,130.87,130.82,129+
.01,128.53,128.13,123.33；HRMS(ESI):m/z calcd for C16H11N3O3S[M+H]:326.0599,found:326.0598。
8.63,2H),8.04(d,J＝8.60,2H),7.42(s,2H),7.37(d,J＝6.89,2H),7.33-7.27(m,3H)；C NMR(125MHz,DMSO)δ188.41,166.00,149.44,142.90,142.40,132.73,130.87,130.82,129+
.01,128.53,128.13,123.33；HRMS(ESI):m/z calcd for C16H11N3O3S[M+H]:326.0599,found:326.0598。
[0112] 实施例9、4-苯甲酰基-5-(2-呋喃基)-2-氨基噻唑(m9)
[0113] 以1-苯基-2-叠氮-3-(2-呋喃基)-2-丙烯-1-酮代替1-对氯苯基-2-叠氮-3-苯基-2-丙烯-1-酮，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到棕色固体状产物4-苯甲酰基-5-(2-呋喃基)-2-氨基噻唑120.2mg，收率89％。
[0114] 其结构式为：
[0115]
[0116] Brown solid；mp:115.4-115.8 ℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.88(d,J ＝7.22,2H),7.67(d,J ＝ 0.99,1H),7.60(t,J ＝ 7.35,1H),7.50-7.47(m,4H),6.94(d,J ＝
3.18,1H),6.53(d,J ＝ 1.51,1H)；13CNMR(125MHz,DMSO)δ189.16,165.50,145.66,143.21,142.91,137.67,132.72,129.67,128.17,120.91,112.15,109.53；HRMS(ESI):m/z calcd for C14H10N2O2S[M+H]+:271.0541,found:271.0542。
3.18,1H),6.53(d,J ＝ 1.51,1H)；13CNMR(125MHz,DMSO)δ189.16,165.50,145.66,143.21,142.91,137.67,132.72,129.67,128.17,120.91,112.15,109.53；HRMS(ESI):m/z calcd for C14H10N2O2S[M+H]+:271.0541,found:271.0542。
[0117] 实施例10、4-苯甲酰基-5-异丙基-2-氨基噻唑(m10)
[0118] 以1-苯基-2-叠氮-3-异丙基-2-丙烯-1-酮代替1-对氯苯基-2-叠氮-3-苯基-2-丙烯-1-酮，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到淡黄色固体状产物4-苯甲酰基-5-异丙基-2-氨基噻唑114.4mg，收率93％。
[0119] 其结构式为：
[0120]
[0121] Pale yellow solid；mp:115.3-115.7 ℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.90(d,J ＝7.48,2H),7.57(t,J＝7.33,1H),7.47(t,J＝7.58,2H),7.01(s,2H),3.71-3.63(m,1H),1.
13
22(d,J＝6.75,6H)；CNMR(125MHz,DMSO)δ189.22,163.74,145.40,142.51,138.67,132.+
12,129.68,127.91,27.09,24.95；HRMS(ESI):m/z calcd for C13H14N2OS[M+H]:247.0905,found:247.0905。
13
22(d,J＝6.75,6H)；CNMR(125MHz,DMSO)δ189.22,163.74,145.40,142.51,138.67,132.+
12,129.68,127.91,27.09,24.95；HRMS(ESI):m/z calcd for C13H14N2OS[M+H]:247.0905,found:247.0905。
[0122] 实施例11、4-丙氧羰基-5-(4-甲基苯基)-2-氨基噻唑(m11)
[0123] 以2-叠氮-3-对甲基苯基-丙烯酸乙酯代替1-对氯苯基-2-叠氮-3-苯基-2-丙烯-1-酮，摩尔量不变，其余同实施例1。得到白色固体状产物4-丙氧羰基-5-(4-甲基苯基)-2-氨基噻唑131.1mg，收率95％。
[0124] 其结构式为：
[0125]
[0126] White solid；mp:123.9-124.3 ℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.27(d,J ＝7.89,2H),7.23(s,2H),7.17(d,J＝7.81,2H),3.99(t,J＝6.56,2H),2.31(s,3H),1.52-1.
13
45(m,2H),0.74(t,J＝7.37,3H)；C NMR(125MHz,DMSO)δ165.51,162.19,137.46,135.68,132.46,129.28,128.65,128.27,65.61,21.35,20.77,10.19；HRMS(ESI):m/z calcd for C+
14H16N2O2S[M+H]:277.1011,found:277.1015。
13
45(m,2H),0.74(t,J＝7.37,3H)；C NMR(125MHz,DMSO)δ165.51,162.19,137.46,135.68,132.46,129.28,128.65,128.27,65.61,21.35,20.77,10.19；HRMS(ESI):m/z calcd for C+
14H16N2O2S[M+H]:277.1011,found:277.1015。
[0127] 实施例12、4-丙氧羰基-5-(4-硝基苯基)-2-氨基噻唑(m12)
[0128] 以2-叠氮-3-对硝基苯基-丙烯酸乙酯代替1-对氯苯基-2-叠氮-3-苯基-2-丙烯-1-酮，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到黄色固体状产物4-丙氧羰基-5-(4-硝基苯基)-2-氨基噻唑145.9mg，收率83％。
[0129] 其结构式为：
[0130]
[0131] Yellow solid；mp:153.8-154.2 ℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.21(d,J ＝8.24,2H),7.67(d,J＝8.20,2H),7.55(s,2H),4.04(t,J＝5.97,2H),1.53-1.49(m,2H),0.
13
74(t,J＝7.02,3H)；C NMR(125MHz,DMSO)δ167.01,161.97,146.47,138.25,137.87,130+
.46,128.72,123.29,66.06,21.26,10.15；HRMS(ESI):m/z calcd for C13H13N3O4S[M+H]:30
8.0705,found:308.0707。
13
74(t,J＝7.02,3H)；C NMR(125MHz,DMSO)δ167.01,161.97,146.47,138.25,137.87,130+
.46,128.72,123.29,66.06,21.26,10.15；HRMS(ESI):m/z calcd for C13H13N3O4S[M+H]:30
8.0705,found:308.0707。
[0132] 实施例13、4-丙氧羰基-5-(4-甲氧基苯基)-2-氨基噻唑(m13)
[0133] 以2-叠氮-3-对甲氧基苯基-丙烯酸乙酯代替1-对氯苯基-2-叠氮-3-苯基-2-丙烯-1-酮，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到白色固体状产物4-丙氧羰基-5-(4-甲氧基苯基)-2-氨基噻唑138.7mg，收率95％。
[0134] 其结构式为：
[0135]
[0136] White solid；mp:169.5-169.9 ℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.32(d,J ＝8.55,2H),7.21(s,2H),6.92(d,J＝8.61,2H),3.99(t,J＝6.58,2H),3.77(s,3H),1.53-1.
13
46(m,2H),0.75(t,J＝7.37,3H)；C NMR(125MHz,DMSO)δ165.19,162.14,159.12,135.33,132.72,130.78,123.33,113.54,65.56,55.20,21.37,10.23；HRMS(ESI):m/z calcd for C+
14H16N2O3S[M+H]:293.0960,found:293.0963。
13
46(m,2H),0.75(t,J＝7.37,3H)；C NMR(125MHz,DMSO)δ165.19,162.14,159.12,135.33,132.72,130.78,123.33,113.54,65.56,55.20,21.37,10.23；HRMS(ESI):m/z calcd for C+
14H16N2O3S[M+H]:293.0960,found:293.0963。
[0137] 实施例14、4-丙氧羰基-5-(2-呋喃基)-2-氨基噻唑(m14)
[0138] 以2-叠氮-3-(2-呋喃基)-丙烯酸乙酯代替1-对氯苯基-2-叠氮-3-苯基-2-丙烯-1-酮，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到棕色固体状产物4-丙氧羰基-5-(2-呋喃基)-2-氨基噻唑113.4mg，收率90％。
[0139] 其结构式为：
[0140]1
[0141] Brown solid ；mp:100.7-101.1 ℃ ；H NMR(500MHz,DMSO)δ7.70(s,1H),7.43(s,2H),7.12(d,J＝3.30,1H),6.58(s,1H),4.13(t,J＝6.71,2H),1.6
13
7-1.60(m,2H),0.89(t,J＝7.37,3H)；CNMR(125MHz,DMSO)δ165.32,162.07,145.36,143.04,134.93,122.82,112.28,110.83,65.92,21.54,10.30；HRMS(ESI):m/z calcd for C11H1+
2N2O3S[M+H]:253.0647,found:253.0647。
13
7-1.60(m,2H),0.89(t,J＝7.37,3H)；CNMR(125MHz,DMSO)δ165.32,162.07,145.36,143.04,134.93,122.82,112.28,110.83,65.92,21.54,10.30；HRMS(ESI):m/z calcd for C11H1+
2N2O3S[M+H]:253.0647,found:253.0647。
[0142] 实施例15、4-丙氧羰基-5-正丙基-2-氨基噻唑(m15)
[0143] 以2-叠氮-3-正丙基-丙烯酸乙酯代替1-对氯苯基-2-叠氮-3-苯基-2-丙烯-1-酮，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到白色固体状产物4-丙氧羰基-5-正丙基-2-氨基噻唑102.6mg，收率90％。
[0144] 其结构式为：
[0145]1
[0146] White solid；mp:92.3-92.7℃；H NMR(500MHz,DMSO)δ7.00(s,2H),4.09(t,J＝6.61,2H),2.93(t,J＝ 7.51,2H),1.68-1.61(m,2H),1.58-1.50(m,2H),0.93-0.88(m,6H)；
13
C NMR(125MHz,DMSO)δ163.96,162.13,137.68,135.97,65.40,28.31,24.47,21.60,13.5+
1,10.41；HRMS(ESI):m/z calcd for C10H16N2O2S[M+H]:229.1011,found:229.1009。
13
C NMR(125MHz,DMSO)δ163.96,162.13,137.68,135.97,65.40,28.31,24.47,21.60,13.5+
1,10.41；HRMS(ESI):m/z calcd for C10H16N2O2S[M+H]:229.1011,found:229.1009。
[0147] 抗肿瘤活性实验
[0148] 实验、以A431(人表皮癌细胞)为测试细胞株，采用MTT法对上述化合物进行抗肿瘤活性评价。将受试化合物配成一定的浓度与人癌细胞株共孵后，测定其对癌细胞株的抑制率，结果见表1。
[0149] 检测方法具体如下：4
[0150] 1.收集对数期生长的A431细胞，调节细胞悬液浓度为1*10/孔；
[0151] 2.加入化合物，使该化合物的终浓度达到20umol/L；
[0152] 3.37℃,5％CO2孵育44小时；