一种罗氟司特的制备方法

摘要

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种罗氟司特的制备方法。该罗氟司特的制备方法，包含如下步骤：（1）活化试剂溶于溶剂中，将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸加入，在碱的催化下发生反应；（2）将3,5-二氯-4-氨基吡啶加入到步骤（1）得到的溶液中反应成罗氟司特。该方法所用的2,4-二甲氧基-6-氯-1,3,5-均三嗪等为生产中常用到的常规试剂，简单易得，且生产条件简单，代替了生产条件苛刻、对环境污染严重的氯化亚砜，并避免了高温减压蒸馏等不适宜工业化的条件，是一种新颖的适合工业化操作的合成方法，由于路线选择合理、反应活性高，使反应收率明显提高，达到86~95%。

权利要求

1.一种罗氟司特的制备方法，其特征在于，详细步骤如下：

（1）将2,4-二甲氧基-6-氯-1,3,5-均三嗪溶解在二氯甲烷中，加入化合物3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸搅拌并降温至0~10℃；

（2）将N-甲基吗啉溶解于二氯甲烷中，滴加到步骤（1）的溶液中进行反应，搅拌至3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸消失；

（3）将3,5-二氯-4-氨基吡啶溶解于二氯甲烷中，滴加到步骤（2）的反应溶液中搅拌至3,5-二氯-4-氨基吡啶消失；

（4）将步骤（3）的反应液过滤，滤液依次用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，干燥，抽滤，减压蒸馏得罗氟司特。

说明书

一种罗氟司特的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种罗氟司特的制备方法。

背景技术

[0002] 罗氟司特

[0003] 分子式：C17H14Cl2F2N2O3

[0004] 分子量：403.21

[0005] 结构式：

[0006] 欧盟已2010年7月批准Nycomed公司罗氟司特(roflumilast，Daxas)上市,用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治疗。本品为选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，是十多年来首次获得欧盟批准的新一类COPD治疗药物。作用机制： 罗氟司特选择性抑制PDE4，阻断炎症反应信号传递，进而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤。

[0007] 罗氟司特的合成目前主要是将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸和二氯亚砜在甲苯中反应生成酰氯，然后酰氯在无水四氢呋喃的溶剂中和3,5-二氯-4-氨基吡啶反应生成酰胺化合物，经后处理得到目标产物罗氟司特，如WO2005026095、WO29501338等。上述文献的路线中，由于反应时氯化亚砜的存在，制备酰氯时会产生大量的氯化氢气体，对设备有较强的腐蚀性且会污染环境，并且后处理的过程中需要进行高温减压蒸馏等操作才能获得较为纯净的产物，这样非常不利于工业化生产，降低了生产效率，且存在环境污染严重、生产周期长、产率低及成本高等缺点。

发明内容

[0008] 本发明针对上述技术存在的不足，本发明提供了一种制备罗氟司特的方法，该方法的特点在于通过将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸在碱催化下将羧基进行活化得到活性酯的形式，然后再与3,5-二氯-4-氨基吡啶进行氨化，得到罗氟司特。从而避免了采用氯化亚砜反应及高温蒸馏等不适宜进行工业化生产的条件，使其反应率明显提高，达到86-95%，同时，更加适合规模工业化生产。

[0009] 经查阅，目前还未见以2,4-二甲氧基-6-氯-1,3,5-均三嗪为催化剂，将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸进行活化得到活性酯的形式，再与3,5-二氯-4-氨基吡啶进行反应合成罗氟司特的报道。

[0010] 本发明是通过如下技术方案实现的：

[0011] 一种罗氟司特的制备方法，包含如下步骤：

[0012] （1）活化试剂溶于溶剂中，将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸加入，在碱的催化下发生反应；

[0013] （2）将3,5-二氯-4-氨基吡啶加入到步骤（1）得到的溶液中反应成罗氟司特。

[0014] 上述的罗氟司特的制备方法中，所述步骤（1）中的活化试剂为2,4-二甲氧基-6-氯-1,3,5-均三嗪或1-羟基苯并三氮唑或2,4,6-三硝基氯苯或1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺中的一种。优选为2,4-二甲氧基-6-氯-1,3,5-均三嗪。发明人经过长期摸索，最后确定了当使用2,4-二甲氧基-6-氯-1,3,5-均三嗪时，活化的效果最佳。

[0015] 上述的罗氟司特的制备方法中，所述步骤（1）中的溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、乙腈中的一种或几种。

[0016] 上述的罗氟司特的制备方法中，所述步骤（1）的碱为N-甲基吗啉、三乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶或N,N-二甲氨基吡啶中的一种或几种。

[0017] 上述的罗氟司特的制备方法中，所述步骤（1）的反应温度为-20~35℃。

[0018] 优选的，上述的罗氟司特的制备方法中，所述步骤（1）的反应温度为-10~20℃。

[0019] 在上述的温度下，活化剂，溶剂和反应物可以更好地接触并发生反应，防止副反应的发生，从而提高产率。

[0020] 上述的罗氟司特的制备方法，详细步骤如下：

[0021] （1）将2,4-二甲氧基-6-氯-1,3,5-均三嗪溶解在二氯甲烷中，加入化合物3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸搅拌并降温至0~10℃；

[0022] （2）将N-甲基吗啉溶解于二氯甲烷中，滴加到步骤（1）的溶液中进行反应，搅拌至3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸消失；

[0023] （3）将3,5-二氯-4-氨基吡啶溶解于二氯甲烷中，滴加到步骤（2）的反应溶液中搅拌至3,5-二氯-4-氨基吡啶消失；

[0024] （4）将步骤（3）的反应液过滤，滤液依次用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，干燥，抽滤，减压蒸馏得罗氟司特。

[0025] 为方便描述将化合物3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸简称化合物I；将3,5-二氯-4-氨基吡啶简称为化合物II。

[0026] 本发明的优点在于：

[0027] （1）采用这种制备工艺，用将羧基进行活化的方式，代替了现有技术中采用氯化亚砜作为反应物，避免了在反应过程中生成大量的氯化氢气体，既降低了对于设备的腐蚀，有降低了对于环境的污染，且收率较高，后期反应时，避免的需要高温减压蒸馏等操作才能获得产物的问题，降低了能耗和生产工艺的难度，有利于目标产物的制备。其整个制备工艺方程式如下：

[0028]

[0029] （2）将羧基进行活化的试剂为2,4-二甲氧基-6-氯-1,3,5-均三嗪或1-羟基苯并三氮唑或2,4,6-三硝基氯苯或1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺（EDC），采用这类活化剂能和羧酸形成一种活性较高的中间产物，比如形成活性酯，得到的中间产物可以再进行下一步反应，从而提高了反应的收率，而且这种活化剂不会产生其他的高污染物，对于整个生产工艺的环保起到了极其重要的作用。

[0030] （3）除了在制备化合物I的活性酯没有采用高污染的物料这一优势外，由于获得的活性酯具有与酰氯相比更好的活性，并且所获得的活性酯不需要任何处理，可以直接在反应后的混合体系中直接进行下一步反应，从而方便了与3,5-二氯-4-氨基吡啶的反应，而现有技术中通过氯化亚砜制备的酰氯需要纯化后才能和3,5-二氯-4-氨基吡啶反应，采用本发明的方法既提高了反应的收率，又缩短了反应时间。

[0031] 综上所述，本发明特点在于采用3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸制备活性酯，然后再与3,5-二氯-4-氨基吡啶进行氨化合成目标产物。该方法所用的2,4-二甲氧基-6-氯-1,3,5-均三嗪等为生产中常用到的常规试剂，简单易得，且生产条件简单，代替了生产条件苛刻、对环境污染严重的氯化亚砜，并避免了高温减压蒸馏等不适宜工业化的条件，是一种新颖的适合工业化操作的合成方法，由于路线选择合理、反应活性高，使反应收率明显提高，达到75~95%。

具体实施方式

[0032] 下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。

[0033] 将2,4-二甲氧基-6-氯-1,3,5-均三嗪（210.6g）溶解在2L的二氯甲烷中，将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸（258g）加入到上述二氯甲烷溶液中，搅拌并且降温
0~10℃，将三乙胺（121.2g）溶解于0.2L的二氯甲烷中，滴加至上述体系中，加毕继续搅拌
3h后TLC分析原料3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸基本消失。

[0034] 将3,5-二氯-4-氨基吡啶（164g）溶解于0.2L的二氯甲烷中，滴加至反应液中，加毕继续搅拌2h，TLC分析反应完全。抽滤，滤液依次用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，低于45℃减压蒸馏得终产物罗氟司特。收率91.3%，纯度99.0%。

[0035] 实施例2

[0036] 将1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺（250g）溶解在2L的二氯甲烷中，然后加入3,5-二氯-4-氨基吡啶（202g）然后降温至0~20℃。分批加入3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸（330g）搅拌并且降10~20℃，搅拌至原料消失。

[0037] 将三乙胺（121.2g）溶解于0.2L的二氯甲烷中，滴加至上述体系中，加毕继续搅拌3h后TLC分析原料3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸基本消失。抽滤，用少量的二氯甲烷洗涤滤饼，然后将滤液放置在0~5℃的条件下静止12小时，析出少量白色沉淀，过滤，将滤液蒸干得到终产物罗氟司特206g，收率85.6%，纯度98.9%。

[0038] 实施例3

[0039] 将2,4-二甲氧基-6-氯-1,3,5-均三嗪（5.25kg）溶解在3L二氯甲烷中，将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸（6.6kg）加入到上述二氯甲烷溶液中，搅拌并且降温0~10℃，将吡啶（2.4kg）滴加至上述体系中，加毕继续搅拌3h后TLC分析3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸基本消失。

[0040] 将3,5-二氯-4-氨基吡啶（4.07kg）溶解于2L的二氯甲烷中，滴加至反应液中，加毕继续搅拌2h，TLC分析中间体活性酯消失。抽滤，滤液一次用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，低于45℃减压得终产物罗氟司特6.432kg，收率92.5%，纯度99.3%。

[0041] 实施例4

[0042] 将1-羟基苯并三氮唑（160.6g）溶解在2L的二氯甲烷中，将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸（258g）加入到上述二氯甲烷溶液中，搅拌并且降温至-10~0℃，将N-甲基吗啉（121.2g）滴加至上述体系中，加毕继续搅拌3h后TLC分析原料3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸基本消失。

[0043] 将3,5-二氯-4-氨基吡啶（164g）滴加至反应液中，加毕继续搅拌2h，TLC分析反应完全。抽滤，滤液依次用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，低于45℃减压得终产物罗氟司特260.5。收率92.0%，纯度99.1%。

[0044] 实施例5

[0045] 将2,4,6-三硝基氯苯（294g）溶解在2L的四氢呋喃中，将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸（258g）加入到上述四氢呋喃溶液中，搅拌并且降温至-10~0℃，将N-甲基吗啉（121.2g）滴加至上述体系中，加毕，继续搅拌3h后TLC分析原料3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸基本消失。

[0046] 将3,5-二氯-4-氨基吡啶（164g）滴加至反应液中，加毕继续搅拌2h，TLC分析反应完全。抽滤，滤液依次用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤，低于45℃减压得终产物罗氟司特263g。收率93.0%，纯度98.7%。

[0047] 实施例6

[0048] 将2,4-二甲氧基-6-氯-1,3,5-均三嗪（210.6g）溶解在2L的乙酸乙酯中，将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸（258g）加入到上述溶液中，搅拌并且降温至-20~-10℃，将二甲氨基吡啶（244.4g）滴加至上述体系中，加毕，继续搅拌3h后TLC分析原料3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸基本消失。

[0049] 将3,5-二氯-4-氨基吡啶（164g）滴加至反应液中，加毕继续搅拌2h，TLC分析中